传出神经-胆碱受体药.ppt

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1、,第一节 胆碱受体激动药第二节 胆碱酯酶抑制剂第三节 胆碱酯酶复活剂,第六章 胆碱受体激动药和作用胆碱酯酶药,第一节 胆碱受体激动药,胆碱酯类：兴奋M、N受体，以M受体为主 Ach、卡巴胆碱、醋甲胆碱、贝胆碱生物碱类：兴奋M受体 毛果芸香碱、毒蕈碱,胆碱受体激动药Cholinoceptor agonist,一.乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）,兴奋M、N受体，以M受体为主【分子结构与特点】,【药理作用】,1.M样作用（M-like effects）,血管舒张 血压下降,负性频率作用 负性传导作用 负性肌力作用,心血管“负三变”,特点：小剂量，血压短暂下降，并伴有反射 性心率加快。

2、加大剂量，血压明显下降，心率减慢,机制：Ach 内皮细胞M3受体 内皮 释放NO 血管平滑肌松弛。,Ach对血压的影响,小剂量Ach即可激动M受体血压短暂下降反射性心率加快,中剂量Ach血压下降心动过缓房室传导减慢,阻断M受体同剂量Ach对血压无影响,阻断M受体大剂量Ach血压升高心动过速,胃肠道平滑肌兴奋 收缩幅度、张力、蠕动。表现：恶心、呕吐、嗳气、腹痛、排便。泌尿道平滑肌兴奋 平滑肌蠕动、膀胱逼尿肌收缩、括约肌松弛 促进膀胱排空。腺体分泌增加 消化腺、唾液腺（稀薄液体）、汗腺等 瞳孔括约肌收缩 瞳孔收缩，睫状肌收缩 调节痉挛（近视）。,2.N样作用（N-like effects）大剂量A

3、ch激动N1受体和N2受体 交感神经兴奋、副交感神经兴奋、骨骼肌兴奋。表现：平滑肌收缩、腺体分泌增多（粘稠）、心率加快、心肌收缩力增强、血管收缩、缩瞳、调节痉挛、骨骼肌肉收缩。,【用途】药理学、生理学研究工具药。,二.醋甲胆碱（methacholine）特点：作用时间较Ach长（水解速度慢）对心血管系统作用过强临床主要用于口腔黏膜干燥症。,三.卡巴胆碱,四.贝胆碱（bethanechol）,毛果芸香碱（pilocarpine,匹鲁卡品）,毛果芸香属植物的生物碱。,【药理作用】,选择性激动M受体，全身给药产生M样作用，对眼和腺体作用最明显。,对眼的作用 缩瞳，降低眼内压，调节痉挛,M 胆碱受体激

4、动药,调节痉挛：毛果芸香碱激动眼睫状肌M受体，使睫状肌收缩，悬韧带松弛，晶状体变突，屈光度增加，视远物模糊，视近物清楚。,2.汗腺、唾液腺分泌增加 皮下注射10-15mg匹鲁卡品，即可明显增加唾液分泌。,【临床应用】,治疗青光眼 特别是闭角型青光眼，使患者瞳孔缩小，前方角间隙扩大，促进房水回流，降低眼内压。2.治疗虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。,N 胆碱受体激动药,烟碱（nicotine,尼古丁）,作用：兴奋自主神经节和终板膜N受体。,烟碱毒性实验,胆碱酯酶,乙酰胆碱,胆碱+乙酸,抗胆碱酯酶药,胆碱酯酶复活药,乙酰胆碱酯酶（AChE），胆碱酯酶（ChE）,第二节 胆碱酯酶抑制

5、剂,易逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药,与AChE结合后解离的难易程度分为:,一.易逆性抗胆碱酯酶药,新斯的明（neostigmine)毒扁豆碱（physostigmine,eserrine）又名依色林，天然生物碱,新斯的明（neostigmine,prostigmine）又名普鲁斯的明,为人工合成品。,【药理作用】,竞争性与AChE结合，抑制AChE的活性 Ach堆积 产生拟胆碱作用，即M样作用和N样作用。特点：对骨骼肌兴奋作用最强。对胃肠道和膀胱平滑肌的兴奋作用较强，促进胃肠蠕动，增加胃酸分泌，缓解腹胀气和术后尿潴留。对眼、支气管平滑肌作用较弱。,新斯的明兴奋骨骼肌的作用环节,激动N2受

6、体,促进Ach释放,【体内过程】,脂溶性低，口服易破坏，吸收差。被血浆AChE水解，主要由肾脏排泄。t1/2为1-2小时。不易透过血脑屏障，无中枢作用。,【临床应用】,1.重症肌无力（常规治疗）,病理：自身免疫性，血清抗Ach受体的抗体，终扳Ach受体数量减少70%-90%，神经肌肉传递障碍。,治疗：严重患者可皮下或肌肉注射，注射0.5mg后可迅速缓解症状。通常采用口服量10-15mg/次，每日3-4次。,2.术后腹胀气和尿潴留,3.青光眼 甲硫酸新斯的明滴眼液，,4.阵发性室上性心动过速 皮下或肌肉注射0.5-1mg 心率减慢。,5.肌松药过量中毒 筒箭毒碱中毒时的解救。,【不良反应】,治疗

7、剂量的不良反应较少。如过量服用，可产生恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，,严重时导致持久去极化，神经肌肉传递功能障碍，使肌肉无力症状加重，同时出现M样和N样症状。（胆碱危象）,毒扁豆碱（physostigmine,eserine),又称依色林。已人工合成。,【药理作用】,眼睛 缩瞳、降低眼内压。与毛果芸香碱作用相同，但作用强而持久，可维持1-2天。兴奋胃肠道平滑肌作用较强，促进腺体分泌。作用缓慢、持久。,【体内过程】,脂溶性高，口服吸收好，起效快。易透过血脑屏障，进入中枢。主要由血浆AChE水解灭活。,【临床应用】,青光眼 对睫状肌收缩作用强，可导致视物模糊、头痛等。抗胆碱药中毒的解救 如 阿托品中毒

8、解救。,可透过血脑屏障，进入脑，起效快 全身毒性反应较严重。选择性低，毒性大，有M、N样作用及中毒症状 不作全身给药。,【不良反应及注意事项】,其它易逆性抗胆碱酯酶药,吡斯的明（pyridostigmine）作用时间较长，主要用于重症肌无力。依酚氯铵（edrophonium chloride）作用短暂，用于重症肌无力诊断。安贝氯铵（ambenonium chloride）加兰他明（galanthamine）地美溴铵（demecarium bromide）他克林（tacrine）,二.难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类,农药中毒：如敌百虫（DDPV）、乐果、马拉硫磷、敌敌畏、605等。化学武器：沙林

9、（Sarin）、梭曼（Soman)。,有机磷酸酯类与AChE牢固结合，使胆碱酯酶难以恢复，即难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强。,【中毒机制】,脂溶性，易挥发吸收：呼吸道，消化道，皮肤经生物转化，毒性增强。,【中毒机制】,使AChE丧失水解Ach的能力，若抢救不及时，酶在6小时左右即老化，新生胆碱酯酶需要15-30天。,传出神经受体分布,骨骼肌,心脏、血管平滑肌,N1,N2,交感神经,N1,M,N1,N1,效应器,副交感神经,运动神经,M,汗腺骨骼肌血管,肾上腺,腺体、血管内脏平滑肌心脏,神经节,神经节,【中毒表现】,急性中毒,1.M样作用,虹膜括约肌及睫状肌收缩 缩瞳、视力模糊腺体分泌增加 流涎、

10、流泪、流涕、口吐白沫、多汗呼吸道平滑肌收缩 胸闷、气短、呼吸困难胃肠平滑肌收缩 恶心、呕吐、腹痛、腹泻膀胱括约肌松弛 小便失禁心脏抑制心动过缓，血管扩张 血压下降,2.N样作用,N2受体兴奋 肌肉震颤、抽搐、甚至肌肉麻痹N1受体兴奋 心动过速，血管收缩，血压升高，散瞳,【解救措施】,迅速消除毒物，减少继续吸收 如清洗皮肤，洗胃，导泄等。解毒药物 尽快足量、反复使用阿托品 阻断M受体。碘解磷定、氯解磷定 恢复AChE活性。,第三节 胆碱酯酶复活药,(一)碘解磷定（pralidoxime iodide）简称派姆（PAM）,【药理作用】,磷酰化胆碱酯酶+PAM,PAM与磷酰化胆碱酯酶复合物,磷酰化解

11、磷定,复活的胆碱酯酶,【临床应用】,对不同有机磷农药中毒疗效差异大 对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷（605）疗效较好。对敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差。对乐果中毒无效。2.PAM水溶性差，在水溶液中不稳定。3.在碱性溶液中易水解生成氰化物（剧毒），禁止与碱性药液合用。,(二)氯解磷定（pralidoxime chloride,PAM-Cl）,药理作用强，复活AChE的作用为碘解磷定的1.5倍。水溶性好，在水溶液中较稳定，可肌肉注射或静脉推注。起效快，注射10min后即可起效，适合农村及中毒现场的初步急救。不良反应少。,家兔有机磷农药中毒及解救实验结果,复习思考题,乙酰胆碱的药理作用？M样作用？调节痉挛

12、？毛果芸香碱的药理作用及临床应用？新斯的明及毒扁豆碱的药理作用及临床应用？有机磷酸酯类中毒机理？氯解磷定的作用特点？,按选择性不同，分类：M受体阻断药 N 受体阻断药（N1、N2阻断药）。按用途分：平滑肌解痉药、神经节阻断药，骨骼肌松弛药和中枢抗胆碱药。,第七章 胆碱受体阻断药,第一节 M胆碱受体阻断药,阿托品及阿托品类生物碱,阿托品的合成代用品,一.阿托品及阿托品类生物碱,阿托品(atropine)山莨菪碱（654-2,anisodamine）东莨菪碱(scopolammine),【药理作用】,（一）阿托品（atropine）,可竞争性阻断M胆碱受体，大剂量可阻断N1受体。对不同器官作用的敏

13、感性不同，随剂量增加可产生不同效应。,阿托品作用与剂量的关系,抑制腺体分泌 小剂量抑制唾液腺、汗腺，大剂量抑制胃液分泌。2.眼 瞳孔括约肌和睫状肌松弛 扩瞳：眼内压升高：瞳孔扩大前房角间隙变窄房水回流减少。（青光眼禁用）调节麻痹：睫状肌松弛悬韧带拉紧晶状体扁平屈光度降低远视。,远视,3.平滑肌 松弛内脏平滑肌，解痉作用显著。平滑肌痉挛时作用强，降低蠕动，缓解胃肠绞痛。对尿道、膀胱、平滑肌松弛。对胆管、输尿管、子宫平滑肌作用弱。,4.心血管作用 拮抗迷走神经 加快心率 大剂量（1-2mg）。加快房室传导 缓解房室传导阻滞和缓慢型心律失常。扩张血管(作用机制与M受体无关)大剂量（1-3mg）解除小

14、血管痉挛，改善微循环。,5.中枢兴奋作用 大剂量兴奋延脑呼吸中枢、大脑，烦躁不安、多言、幻觉等。,【临床应用】,解除平滑肌痉挛 胃肠绞痛，膀胱炎症状，如尿急、尿痛，与阿片类镇痛药合用，缓解胆绞痛或肾绞痛。,2.抑制腺体分泌 用于全身麻醉前给药，减少呼吸道分泌，保证通气，减少吸入性肺炎。,3.眼科用药 虹膜睫状体炎 用滴眼液松弛瞳孔括约肌和睫状肌，使其减少活动，有利于消炎止痛。验光配镜时散瞳 调节麻痹作用使晶状体固定，可准确测定屈光度。,4.缓慢型心律失常 用于窦性心动过缓、窦房阻滞、房室阻滞。用阿托品，iv，迅速恢复心率。,5.抗休克 大剂量（1-3mg）用于感染性休克，解除微血管痉挛，但一定

15、在充分补液基础上使用阿托品。6.解救有机磷农药中毒：阿托品化（200mg/d）,【不良反应】,治疗量，常见口干、视力模糊、心悸等。过量中毒时，上述症状加重，出现高热、呼吸加快、烦躁不安、幻觉、惊厥等。,中毒解救 除洗胃等排出胃内药物的措施外，可注射拟胆碱药。,（二）山莨菪碱（anisodamine）654-2,特点：不易通过血脑屏障，中枢兴奋作用弱，毒性较低。扩瞳作用弱，抑制唾液分泌为阿托品的1/201/10。对血管痉挛解痉作用的选择性高，广泛用于治疗胃肠绞痛、感染性休克。,（三）东莨菪碱（scopolamine）,特点：有中枢抑制作用，大剂量催眠，导致浅麻醉状态，有欣快作用，可成瘾。对前庭神

16、经抑制作用，抗晕动病。对中枢有抗胆碱作用，抗帕金森病。,（震颤麻痹）,二.阿托品的合成代用品,通过改变其化学结构，合成代用品，选择性强，副作用少。,扩瞳药解痉药选择性M受体阻断药,对眼作用时间缩短，适用于一般眼科检查。调节麻痹作用出现较快，作用较阿托品弱。,（一）合成扩瞳药,后马托品(homatropine)托吡卡胺环喷托酯尤卡托品,（二）合成解痉药,丙胺太林（普鲁本辛）胃复康,阻断胃肠M受体，平滑肌松弛，胃酸分泌减少。安定作用。,用途：伴有焦虑症的溃疡病人。,（三）M 受体亚型选择性阻断药,哌仑西平、替仑西平 选择性阻断M1受体抑制胃酸及胃蛋白酶分泌，用于治疗消化性溃疡。,一 N1 受体阻断

17、药神经节阻断药,美卡拉明（mecamylamine，美加明）樟磺咪芬（trimetaphan camsilate）,曾经用于治疗高血压，但副作用较多，现已少用。,第二节 N 胆碱受体阻断药,二.N2 受体阻断药骨骼肌松弛药,N2受体阻断药，简称肌松药。结合运动终扳N2受体，阻断神经冲动的正常传递，根据作用机制不同分为：,除极化肌松药:琥珀胆碱 非除极化肌松药：筒箭毒碱,（一）除极化肌松药（depolarizing muscular reaxants）,琥珀胆碱（suxamethonium chloride）,又称司可林（scoline）,【药理作用】,作用快，持续时间短。以颈部和四肢最明显。持

18、续静脉滴注维持长时间肌松。,肌肉松弛,【作用机制】,N2受体，终扳膜除极化，不能被AchE水解，使膜持久除极化，失去对Ach的反应，导致肌肉松弛。,【临床应用】,1.用于气管内插管、气管镜、食管镜检查，短时松弛肌肉（喉肌松弛）。2.静脉滴注（20-40g/kg/min）用于长时间手术，维持肌肉松弛状态。3.个体差异大。,【不良反应】,过量应用 呼吸肌麻痹 窒息。2.肌肉颤动 肩胛部、胸腹部肌肉疼痛。3.骨骼肌持久除极化，细胞释放大量K+血钾升高。,（二）非除极化肌松药（nondepolarizing muscular relaxants）,竞争性N2-R阻断，不产生膜除极化，即竞争性肌松药（petitive muscular relaxants）,【作用机制】,筒箭毒碱（d-tubocurarine）,右旋活性分子,肌松特点：1.顺序性：头颈部四肢躯干肌肉（呼吸肌麻痹）2.可刺激组胺释放支气管哮喘，Bp 3.新斯的明能解除其肌松作用。,复 习 题 给动物注射阿托品后再注射大剂量Ach，血压有何变化？为什么？琥珀胆碱 与筒箭毒碱的主要区别？阿托品的药理作用是什么?阿托品的临床用途有哪些?山莨菪碱的作用特点有哪些?,