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1、第五章传出神经系统药理概论,第一节 概述,传出神经系统分类1）按解剖学分类 自主神经系统（植物神经）运动神经系统,交感神经,副交感神经,2）按递质分类 胆碱能神经（释放Ach）去甲肾上腺能神经（释放NA),胆碱能受体 去甲肾上腺能受体,3）按受体分类,M,N,M1M2M3M4M5,N1:神经节受体（NN)N2：骨骼肌受体（NM),a,a 1a 2,1 2,两种分类的相互关系,胆碱能神经包括:全部交感神经/副交感神经节前纤维副交感神经节后纤维部分交感神经节后纤维：汗腺分泌神经、骨骼肌血管舒张神经、支配肾上腺髓质的交感神经运动神经肾上腺素能神经:几乎全部交感神经节后纤维,ACh,交感神经,NM,肾
2、上腺髓质,副交感神经,运动神经,N1,ACh,a受体,Adr,M,NN,ACh,ACh,NE,交感神经,ACh,a,绝大部分,ACh,心肌平滑肌腺体,N1,N1,心肌平滑肌腺体,极少部分,M,汗腺骨骼肌血管舒张,骨骼肌,第二节 传出神经系统的递质和受体,一 传出神经系统的递质:（一）化学传递学说的发展 1921 德国科学家 Loewi 的离体双蛙心灌流实验1926证明迷走神经释放的抑制性物质是Acetylcholine（Ach）1946 Von Euler证明拟交感胺物质为Norepinephrine(NE)or Noradrenaline(NA)结论：神经冲动是依靠化学传递物的传递，即递质的
3、传递.,（二）传出神经突触的超微结构,突触：神经末梢与效应器细胞之间的衔接处 突触前膜：是神经末梢邻近间隙的膜 突触间隙(synaptic cleft)（15-1000nm）突触后膜：是次一级神经元或效应器 细胞上的膜，骨骼肌细胞的突触后膜也称终板膜（endplate membrane）,（三）递质的生物合成、储 存、释放和消除,ACh的合成、贮存、释放和消除1）合成：胆碱+AcCOA Ach2）储存:ACh合成后,进入囊泡（vesicle）与ATP和囊泡蛋白共同贮存于囊泡中。,ChAc,3)释放：量子释放：当神经冲动传到神经末梢时，神经末梢膜去极化，细胞膜钙通道开放，Ca2+内流，胞浆内Ca
4、2+，囊泡向突触前膜滚动,与突触前膜融合形成裂孔，囊泡中的递质及内容物外排（exocytosis）。每个囊泡释放的ACh的量为一个 量子,一次神经冲动以胞裂外排的形式可引起200300个量子释放;静息时有少量量子释放,但不能引起动作电流。4）消除 由乙酰胆碱酯酶(AchE)分解为乙酸和胆碱 一分子的AchE水解6105 个ACh分子/min。,2.去甲肾上腺素的的生物合成、释放、贮存、作用终止方式：,去甲肾上腺素,多巴,多巴胺,酪氨酸,1）合成 部位：神经末稍 前体酪氨酸在酪氨酸羟化酶(TH)催化下生成多巴，再经多巴脱羧酶催化生成多巴胺，上述步骤在胞浆中进行。多巴胺进入囊泡，再经多巴胺-羟化酶
5、催化，生成去甲肾上腺素)。,酪氨酸羟化酶(TH)活性低，反应速度慢 对底物要求专一 胞浆中的DA或NA可反馈抑制此酶,TH,合成的关键酶合成的限速酶,2）储存NA与ATP和嗜铬颗粒蛋白(PG)结合，贮存于囊泡。3）释放：1)胞裂外排,大量量子释放；2)静息时少量量子释放；3)某些药物可促进NA释放：麻黄碱,间羟胺,4)消除 NE通过再摄取1（uptake1)和再摄取2(uptake 2)再摄取1（75%95%）重复储存于囊泡；再摄取2 为代谢型，由 T和MAO代谢。,二 传出神经系统的受体,()传出神经系统受体的命名：胆碱受体：能与ACh结合的受体，称为ACh受体，主要有M受体和N受体两类，每
6、类又可分为许多亚类。M受体：副交感神经节后纤维支配的效应器细膜上的受体，对以毒蕈碱（Muscarine）为代表的拟胆碱药较为敏感，命名为毒蕈碱型受体（Muscarinic receptor），简称M受体。,N受体 位于神经节和神经肌接头及肾上腺 髓质该类胆碱受体，对烟碱（Nicotine）敏感，命名为烟碱受体（Nicotinic receptor）,肾上腺素受体：,能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受 体称为肾上腺素受体，分为,两型。受体又分为1 和2 在突触前膜的2兴奋时，抑制递质释放(负反馈)受体又分为 1和 2在突触前膜的 2兴奋时，促进递质释放(正反馈),（二）传出神经系统受体分型,1.
7、M胆碱受体亚型：根据配体对不同组织 的 M受体相对亲和力 不同而分为M1、M2、M3、M4、M5五型。2.N胆碱受体亚型:NM,NN 根据分布部位不同，神经肌肉接头N受体 神经节和中枢N受体 3.肾上腺受体分型,M受体亚型分布,组织分布,M1 M2 M3,胃壁细胞 心脏 外分泌腺 神经节 脑 平滑肌CNS 自主神经节 血管内皮平滑肌 平滑肌 脑 自主神经节,三 传出神经系统受体功能及其分子机制,根据信号转导机制,传出神经的受体分为两类即:G蛋白偶联受体和离子通道型受体。,M 胆碱受体的信号转导机制,ACh与M1或M3受体结合,G蛋白(Gq/11)激活,磷脂酶C(PLC)激活,磷脂酰肌醇酯分解,
8、三磷酸肌醇(IP3),内质网贮存的Ca2+释放,胞浆内Ca2+浓度升高,平滑肌收缩、腺体分泌增加,M2 胆碱受体的激动效应,ACh与心脏M2受体结合,G蛋白(Gi/Go)激活,钾通道激活,抑制腺苷酸环化酶(AC),抑制L-型钙通道,心肌动作电位时程缩短,心肌收缩减弱、房室结传导减慢,cAMP水平下降,心脏起搏电流减弱，自律性下降,1受体激动效应的信号转导过程,受体激动效应的信号转导过程,受体激动药与1，2 或3受体结合,激动兴奋性G蛋白(Gs),激活L-型钙通道,腺苷酸环化酶(AC)激活,肌肉收缩增强,cAMP水平升高,底物蛋白磷酸化，产生各种效应,cAMP依赖的蛋白激酶激活,2离子通道型受体
9、：,N碱受体：属配体门控离子通道型受体，由四种亚基：2、，在亚基有Ach的结合位点。当ACh与亚基结合后，离子通道开放，调节Na+、Ca2+、K+离子流动。Na+、Ca2+进入细胞，肌肉收缩。,细胞外信号(激动剂、激素、神经递质、Ca2+等（作为第一信使）,受体的激活与信号转导小结:,G蛋白活化或离子通道开放,效应器或离子通道）,第二信使（cAMP、cGMP、IP3、Ca2+、）,生 物 效 应,第三节 传出神经系统的生理功能,大多数器官受肾上腺素能神经和胆碱能神经双重神经支配。多数情况下，这两类神经兴奋时所产生的效应是拮抗的。然而正是它们对立统一的作用，维持了机体功能的协调一致。双重受体支配
10、的优势现象：当两类神经同时兴奋时，则占优势神经的效应通常会显示出来。一般而言，心血管以肾上腺素能神经占优势，而内脏、腺体、眼则以胆碱能神经占优势。,M受体,心脏抑制：心收缩力 心律 传导,平滑肌收缩：支、胃、肠、胆、膀胱、子宫 括约肌舒张 血管除外（特例：骨骼肌血管舒张）,腺体分泌：汗腺、唾液腺、支气管腺体,眼：瞳孔缩小、眼内压 睫状肌调节痉挛（看远不清),毒蘑菇不慎中毒的病人，有什么症状？平滑肌：？眼：？腺体：？心脏：？,毒蕈碱(muscarine),经典M胆碱受体激动药 毒蕈碱中毒症状：流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障 碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、心动过缓、血压下降和休克等。治疗：
11、每隔30 min，肌内注 射12 mg阿托品,N1受体,作用复杂、副作用多、无临床意义,N2受体,骨骼肌收缩,临床应用:N2受体阻滞剂,1受体,血管收缩,平滑肌松弛（弱）：活体实验易导致死亡,眼：瞳孔扩大,1受体,肾素分泌增加,心脏兴奋：心收缩力 心律 传导,2受体,支气管平滑肌舒张,心脏兴奋：心收缩力 心律 传导 1/2=4：1,骨骼肌血管舒张,腹腔脏器平滑肌舒张（弱）,代谢加快,多巴胺受体（DA)(1)中枢DA：兴奋时延脑催吐化学感受区兴奋引起呕吐；中脑边缘系统D2受体兴奋引起精神失常；黑质纹状体D2受体兴奋引起震颤麻痹；下丘脑垂体D2受体兴奋引起内分泌紊乱。(2)外周DA：肠系膜血管、肾
12、血管、冠状血管扩张。,抗休克临床价值,功能小结,去甲肾上腺能神经兴奋时（类似于、受体的作用），可见心脏兴奋、皮肤粘膜和内脏血管收缩、血压升高、支气管和胃肠道平滑肌抑制、瞳孔扩大等。这些功能呢故有利于机体适应环境的急骤变化。胆碱能神经兴奋时（类似于M、N受体兴奋时的作用），节前和节后纤维的功能有所不同，当节后纤维兴奋时，心脏抑制，皮肤和内脏血管扩张，血压下降，支气管和胃肠道平滑肌兴奋，有利于机体修整和储存能量。当节前纤维兴奋时，可引起神经结兴奋和肾上腺髓质分泌的增加。,第 四 节 传出神经系统药物的基本作用及分类,传出神经系统药物的基本作用：（一）直接作用于受体：药物直接与受体结合，产生拟似或拮抗递质的作用。(二)影响递质：1.影响递质释放 2.影响递质转运、贮存：3.影响递质转化：,二、传出神经系统药物分类,激动药(agonist)结合后与递质效应相似。阻断药(blocker)结合后不产生或较少产生拟似递质的作用，并妨碍递质与受体结合，产生相反的作用。拮抗药（antagonist）-对激动药而言。,
