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1、儿童睡眠呼吸障碍与慢性炎症,首都医科大学附属北京儿童医院 申昆玲,概要,什么是睡眠呼吸障碍(SDB)与诊断儿童睡眠障碍和哮喘的关系儿童睡眠呼吸障碍与慢性炎症,阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（Obstructive sleep apnea syndrome OSAS）,各种原因导致的上气道部分或者完全梗阻胸腹运动存在，而口鼻气流停止,儿童OSAHS的诊断标准与治疗方案中华耳鼻咽喉杂志2007年,呼吸事件长度：2个呼吸周期低通气：睡眠中口鼻气流减低30以上，伴血氧饱和度减低3以上OSAHS诊断标准：AHI5或OAI1 低氧血症：血氧饱和度92%儿童OSAHS病情程度判断依据,睡眠对呼吸的影响,入睡后，呼
2、吸与清醒时有所不同潮气量辅助呼吸肌群活动上气道扩张肌、膈肌、肋间肌肌电活动呼吸中枢对低氧和高碳酸血症的敏感性快眼动睡眠期，呼吸节律不规则，肌肉最为松弛,睡眠影响上气道的通畅,上气道是由软组织构成的管道上气道肌肉的扩张力量超过吸气时的气道内压方能使上气道保持通畅睡眠时上气道扩张肌的活动减弱气道解剖结构有狭窄或神经肌肉本身异常时，上气道扩张肌的力量不足以克服气道内压，即可造成上气道梗阻,可萎陷气道,我国儿童睡眠障碍的流行病学调查(n=28424),儿童SDB的流行病学,儿童打鼾：1020%SDB：4-11%学龄前儿童OSAS的发生率大于1%（1%6%）。很多儿童打鼾的症状易被忽视，确切的流行病学研
3、究很难获得,Lumeng JC，Chervin RD.Epidemiology of pediatric obstructivesleep apnea.Proc Am Thorac Soc，2008，5：242-252.,阻塞性睡眠呼吸暂停病理生理学,原发改变 继发改变 并发症 睡眠时上气道阻力 打鼾、憋气 肺血管收缩 肺动脉高压、右心衰呼吸暂停 全身血管收缩 高血压 心肌缺血、缺氧 心律失常、猝死PaO2 PaCO2 动脉硬化加速 心梗、脑卒中 pH 促红细胞生成素增加 红细胞胜多症 肾功能损害 夜尿增多、蛋白尿 下丘脑、垂体功能紊乱 生长困难、发育迟缓 觉醒 脑受损 白天嗜睡、智力损害、睡
4、眠片断 记忆力减退、头痛、气流恢复 深睡减少 个性改变、行为异常睡眠恢复 体活动增加 辗转反动、易诱发癫痫,儿童OSAHS对其健康有多方面影响,对心血管系统的影响对体格发育的影响对呼吸系统的影响对学习能力、神经认知的影响对听力的影响炎症因子的变化对生活质量的影响,儿童OSAHS对学习能力、神经认知的影响,Gozal和Pope研究发现，对小学一、二年级有睡眠呼吸障碍的儿童及时治疗可以防止其成长到中学时发生认知缺陷 应该在OSAHS出现早期并发症时予以重视，及时干预,vs control,P0.001;#vs OSAHS+ADHD,P0.05,Sleep architecture among OS
5、AHS,OSAHS+ADHD,and control,OSAHS+ADHD patients had increase in the percentage of stage 1 sleep and a decrease in the percentage of stage 2 sleep,SWS and REM sleep,The decrease of REM%was significant when compared between ADHD+OSAHS group and OSAHS group(P 0.05),Respiratory data compared between OSAH
6、S and OSAHS+ADHD,The times and duration of respiratory events and decrease of SaO2 were severer in OSAHS+ADHD group.The difference was significant(P 0.05).,Conclusion:Decrease of REM%and SaO2 might play a role in the pathogenesis of ADHD,儿童SDB病因,儿童SDB可见于腺样体、扁桃体肥大肥胖过敏性鼻炎等特应性体质中面部发育不良小下颌畸形喉软骨软化等,儿童SDB
7、临床表现,夜间睡眠中打鼾呼吸暂停呼吸费力张口呼吸睡眠不安特殊体位遗尿*,儿童SDB临床表现,白天多动烦躁注意力不集中学习能力下降嗜睡,反复觉醒 低氧血症 高碳酸血症睡眠结构紊乱,注意力不集中白天瞌睡、疲劳认知能力下降生长发育落后高血压肺动脉高压右心肥厚猝死,SDB的并发症,UARS、长期慢性鼾症都可能造成上述问题没有Benign snoring！,什么是睡眠呼吸障碍(SDB)儿童睡眠障碍和哮喘的关系儿童睡眠呼吸障碍与慢性炎症,难治性哮喘频繁发作的危险因素,A.ten Brinke et al.Eur Respir J 2005,SDB导致夜间哮喘发作的机理,打鼾引发胃食管反流诱发哮喘上呼吸道的
8、震动刺激上气道的咳嗽感应器，可以反射性地引起支气管收缩咽部吸气压力增加，促进鼻腔黏液向下呼吸道的转移，诱发咳嗽张口呼吸，大量带有过敏原的分泌物进入呼吸道，引发哮喘SDB引起的低氧可造成哮喘病人气道反应性进一步增高,治疗SDB，可能有效控制哮喘,纠正低氧，改善气道的反应性减少张口呼吸，避免带有过敏原的分泌物经口进入气道减少上呼吸道的震动，避免支气管感受器的刺激改善睡眠结构,治疗SDB改善夜间哮喘发作,持续气道正压通气（CPAP）治疗SDB合并哮喘的病人不但减少打鼾和呼吸暂停，同时减少哮喘发作改善哮喘合并SDB患者的肺功能,Guilleminault C,et al.Eur Respir J.19
9、88,Martin RJ,et al.Chest 1991,同时，哮喘患者容易出现SDB,伴随的过敏性鼻炎可引起上气道梗阻，从而导致SDB成人研究显示 74%的哮喘患者存在打鼾、张口呼吸和呼吸暂停等夜间上气道阻塞的症状,同时，哮喘患者容易出现SDB,儿童研究特应性体质（atopy）是习惯性打鼾的重要危险因素同时伴有三种特应性体质（哮喘、过敏性鼻炎、特应性皮炎）儿童患有习惯性打鼾的OR 是7.45(95%CI,3.48-15.97),Chng SY，Goh DY，et al.Snoring and atopic disease:a strong association Pediatr Pulmo
10、nol.2004,什么是睡眠呼吸障碍(SDB)儿童睡眠障碍和哮喘的关系儿童睡眠呼吸障碍与慢性炎症,Why 探讨SDB与炎症？-儿童SDB治疗中面临的问题,腺样体、扁桃体肥大是儿童SDB最常见的病因，腺样体、扁桃体切除术是一线治疗方法单纯腺样体、扁桃体肥大的患儿治疗效果好但是轻症睡眠呼吸障碍的治疗:手术？保守？方案目前尚未统一部分患儿手术一段时间后再次出现打鼾症状一项在美国、欧洲共6个研究中心进行的多中心回顾性研究(578 名儿童)，只有27.2%完全缓解(术后AHI1)Kheirandish-Gozal,et al,Am J Respir Crit Care Med Vol 182.pp 67
11、6683,2010部分患儿不愿、不能手术,炎症反应参与了SDB的发病机制-为治疗提供了新的思路,Shamsuzzaman等发现血清C-反应蛋白（CRP)在SDB患者中明显升高，且与疾病严重程度相关CRP是非特异性的炎症标志物Sekosan等对SDB患者的咽旁组织进行病理学检测，发现其黏液腺肥大，上皮下水肿及多种炎症细胞浸润打鼾引起的震动造成软组织损伤进而导致局部炎症反应,参与SDB炎症反应的炎症因子,肿瘤坏死因子-（TNF-）中重度OSAS患者TNF-的水平高于轻度OSAS患者、肥胖患者和健康人群TNF-表达增强是体内存在炎症反应的有力证据白细胞介素-6（IL-6）OSAS患者呼出气冷凝液中I
12、L-6水平升高活化炎症细胞，诱导粘附分子和趋化因子的表达，参与动脉粥样硬化的炎症过程粘附分子（ICAM-1）OSAS患者ICAM-1水平升高ICAM-1是心血管疾病的危险因子白三烯（LT）在OSAS患儿中的扁桃体组织中水平增高，受体表达增加是主要的炎症介质,2005年，Goldbart等在SDB患儿的上气道淋巴组织匀浆液中检测出了高浓度的LTs，揭示LTs介导的局部炎症反应参与了SDB的发病机制。-Goldbart AD,Goldman JL,Veling MC,et al.Leukotriene modifier therapy for mild sleep-disordered breat
13、hing in children J.Am J Respir Crit Care Med,2005,72:364370.2006年，Goldbart等在SDB患儿的呼出气冷凝液中检测出了高浓度的LTs，并且进一步发现LTs的含量与疾病严重程度呈正相关。-Goldbart AD,Krishna J,Li RC,et al.Inflammatory media of children with obstructive sleep apnea syndrome J.exhaled breath condensate Chest,2006,130(1):143148.,SDB与慢性炎症-为治疗提供了新
14、的思路,2009年，Kaditis.等发现中重度SDB患儿的清晨尿LTs水平较对照组明显增高，揭示SDB患儿存在全身炎症反应。-AG.Kaditis,MD，et al,Urine Concentrations of Cysteinyl Leukotrienes in Children With Obstructive Sleep-Disordered Breathing*CHEST 2009;135:14961501.2009年，Stanke-Labesque等通过队列研究发现，缺氧严重度是成人OSA患者尿LTE4水平的决定因素之一，OSAS引起的缺氧导致患者LTE4水平的升高。-Stanke
15、-Labesque,et al.Increased urinary leukotriene E4 excretion in obstructive sleep apnea:Effects of obesity and hypoxia J.ALLERGY CLIN IMMUNOL,2009,124:364370.,SDB与慢性炎症-为治疗提供了新的思路,抗炎药物治疗儿童SDB-鼻喷激素加孟鲁司特治疗腺样体、扁桃体切除术后仍有SDB的患儿,观察对象：腺扁切除术后，10-14周后复查，仍有SDB症状，PSG轻度异常（1AHI5)；分组：M/B治疗组、对照组；治疗12周后，再次复查PSG。,今后的研究方向,抗炎药物治疗SDB-有待大样本、长期、前瞻性研究抗炎治疗的疗程、剂量？真正的有效率（最终避免手术）？停止抗炎治疗后OSAS的复发率？识别什么样的病人可能对治疗有效（responder）,小结,儿童SDB的流行病学、病因、临床特点、诊断标准、治疗有其特殊性应及时诊断和治疗儿童睡眠呼吸疾病慢性炎症在睡眠呼吸疾病发病中的作用为治疗提供了新的思路初步研究表明抗炎治疗在轻症SDB和腺样体、扁桃体切除术后复发的SDB患儿中是有效的有待大样本、长期、前瞻性研究,明确抗炎治疗的适应症、疗程、剂量、有效率等,谢谢！,
