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1、1,分子生物学进展,郑 芳Fang ZHENG,MD.Ph.D.Prof.Clinical Immunology,2,Outline,General Introduction History of Molecular Biology Contents of Molecular Biology Prospects of Molecular Biology,3,General Introduction History of Molecular Biology Contents of Molecular Biology Prospects of Molecular Biology,4,1.Gener
2、al Introduction,If you get the gene,you will get the protein.If you want a protein,get its gene!,5,DNA双螺旋模型，使人们对基因理解由抽象化、概念化转为有准确的物质内容。这是分子生物学的核心。,1.General Introduction,6,20世纪90年代，“The International Union of Biochemistry”更名为“The International Union of Biochemistry and Molecular Biology”；“中国生物化学学会”更
3、名为“中国生物化学与分子生物学学会”；各省的也跟着更名。分子生物学分化于生物化学。,1.General Introduction,7,分子生物学是在分子水平上研究生物的结构、组织和功能的科学。主要涉及的内容有:蛋白的结构、酶、抗体、生物膜、核酸等等。,1.General Introduction,8,分子生物学从分子水平深入探索生命与自然的奥秘，全面改造和改良生存环境与生存质量。有了强大的分子生物学基础研究，才可能在生物工程这个21世纪的龙头产业中占有一席之地，才可能与世界列强平等对话。,1.General Introduction,9,General Introduction History
4、 of Molecular Biology Contents of Molecular Biology Prospects of Molecular Biology,10,Mendel的遗传学规律最先使人们对性状遗传产生了理性认识Morgan的基因学说将“性状”与“基因”相偶联，成为现代遗传学的奠基石Watson和Crick的脱氧核糖核酸的双螺旋模型Sumner在1936年证实酶是蛋白质Sanger1953年首次阐明胰岛素一级结构,2.History of Molecular Biology,11,1910年，Kossel获得生理医学奖，他首先分离出腺嘌岭、胸腺嘧啶和组氨酸。1959年，Uch
5、oa多核苷酸磷酸化酶的发现，成功地合成了核糖核酸，研究并重建了将基因内的遗传信息通过RNA中间体翻译成蛋白质的过程。,2.History of Molecular Biology,12,1962年，Watson和Crick因为在1953年提出DNA的反向平行双螺旋模型而获诺贝尔生理医学奖。,2.History of Molecular Biology,J.D.Watson and F.H.C.Crick(1953),Discovery of DNA Structure,J.D.Watson and F.H.C.Crick(1953)A structure for deoxyribose nuc
6、leic acid.Nature 171:737“We wish to suggest a structure for the salt of deoxyribose nucleic acid(D.N.A.).This structure has novel features which are of considerable biological interest.”,Discovery of DNA Structure,One of the most important biological discovery in the 20th century,Discovery of DNA St
7、ructure,Rosalind E.Franklin19201958,The structure of DNA was determined using X-ray diffraction techniques.Much of the original X-ray diffraction data was generated by Rosalind E.Franklin.,J.Watson&F.Crick:DNA structure Max Perutz&John Kendrew:Protein sequence FrederickSanger:Insulin sequence Freder
8、ickSanger:DNA sequencing Cesar Milstein&Georges Kohler:Monoclonal Ab,Discovery of DNA Structure,Laboratory of MolecularBiology，(LMB)(Cavendish Laboratory),1955-12 scientists received Noble Prize,17,1965年，Jacob和Monod提出并证实了操纵子理论获生理医学奖。1968年，Nirenberg破译DNA遗传密码，获生理医学奖。Holley阐明了酵母丙氨酸tRNA的核苷酸序列，证实所有tRNA具有
9、结构上的相似性。1975年，Dulbecco Temin和Baltimore发现在RNA肿瘤病毒中存在以RNA为模板，逆转录生成DNA的逆转录酶共享诺贝尔生理医学奖。,2.History of Molecular Biology,18,1980年，Sanger和Gilbert设计出一种测定DNA分子内核甘酸序列的方法获化学奖。1989年，Altman和Cech发现某些RNA具有酶的功能(称为核酶)而共享化学奖。1993年，Mullis发明PCR仪与第一个设计基因定点突变的Smith共享化学奖。,2.History of Molecular Biology,The PCR Revolution,
10、Kary Mullis 1985 41y Invention of PCR 1993 49y Received the Noble Prize,2.History of Molecular Biology,2.History of Molecular Diagnostics,The PCR Revolution PCR has greatly facilitated and revolutionized molecular diagnostics.Its most powerful feature-large amount of copies of the target sequence ge
11、nerated by its exponential amplification,which allows the identification of a known mutation within a single day.,2.History of Molecular Diagnostics,The PCR Revolution PCR markedly decreased need for radioactivity,allowed molecular diagnostics to enter the clinical laboratory.PCR either is used for
12、the generation of DNA fragments to be analyzed,or is part of the detection methods,22,General Introduction History of Molecular Biology Contents of Molecular Biology Prospects of Molecular Biology,23,分子生物学的基本原理:构成生物体各类有机大分子的单体在不同生物中都是相同的；生物体内一切有机大分子的建成都遵循共同的规则；某一特定生物体所拥有的核酸及蛋白质分子决定了它的属性。,3.Contents
13、of Molecular Biology,24,分子生物学研究以下方面：DNA重组技术基因表达调控生物大分子的结构功能基因组、功能基因组与生物信息学蛋白组学,3.Contents of Molecular Biology,25,DNA重组技术是20世纪70年代初兴起的分子生物学技术，目的是将DNA片段按照人们的设计定向连接起来，在特定的受体细胞中复制并得到表达，产生影响受体细胞的新的遗传性状。,3.Contents of Molecular Biology,Recombinant DNA Technology,26,DNA重组技术的应用前景广阔。它可被用于大量生产某些多肽；定向改造某些生物的基
14、因组结构，使它们所具备的特殊经济价值或功能得以成百上千倍地提高；是研究分子生物学的重要手段。,3.Contents of Molecular Biology,Recombinant DNA Technology,27,蛋白质控制细胞的代谢活动，而决定蛋白质结构和合成时序的信息却由核酸编码，基因表达实质上是遗传信息的转录翻译。原核生物转录翻译在同一时间空间发生，基因表达调控主要发生在转录水平。真核生物有细胞核，转录和翻译过程在时间和空间被隔开，基因表达的调控可以发生在各种不同的水平。,3.Contents of Molecular Biology,Regulation of gene expre
15、ssion,28,生物大分子拥有特定的空间结构；在它发挥生物学功能的过程中结构构象发生变化。结构分子生物学是研究生物大分子特定空间结构及结构运动变化与其生物学功能关系的科学。,3.Contents of Molecular Biology,Structural molecular biology,29,结构分子生物学研究内容包括：结构的测定结构运动变化规律的探索结构与功能相互关系常见研究的手段是x射线衍射晶体学二维或多维核磁共振研究液相结构,3.Contents of Molecular Biology,Structural molecular biology,30,基因组学 Genomics
16、功能基因组学 Functional Genomics 生物信息学 Bioinformatics,3.Contents of Molecular Biology,Genomics,Functional Genomics bioinformatics,31,基因组计划测定基因组序列。功能基因组：为阐明基因的功能、预测基因所编码蛋白的功能与活性、利用这些基因的产物，旨在快速、高效、大规模鉴定基因的产物和功能。生物信息学：依靠计算机快速高效运算并进行统计分类和结构功能预测。,3.Contents of Molecular Biology,Genomics,Functional Genomics bio
17、informatics,32,基因组学 Genomics 研究生物基因组的组成,组内各基因的精确结构、相互关系及表达调控的科学。该学科提供基因组信息以及相关数据系统利用，试图解决生物，医学，和工业领域的重大问题 主要方法包括：生物信息学，遗传分析基因表达测量和基因功能鉴定基因组学出现于1980年代，1990年代随着几个物种基因组计划的启动，基因组学取得长足发展。,3.Contents of Molecular Biology,Genomics,Functional Genomics bioinformatics,33,U.S.Government project coordinated by
18、the Dept.of Energy and NIH Goals of the Human Genome Project(19902006)To identify all of the genes in human DNA;To determine the sequences of the 3 billion bases that make up human DNA;To create databases;To develop tools for data analysis;and To address the ethical,legal,and social issues that aris
19、e from genome research,Human Genome Project,34,年月日，国际人类基因组测序组宣布：人类基因组序列图-“完成图”提前绘制成功。人类基因组计划成果可以揭示人类生命活动的奥秘。基因遗传性疾病、严重危害人类健康的易感性疾病的致病机理有望得到彻底阐明。,3.Contents of Molecular Biology,Genomics,Functional Genomics bioinformatics,35,3.Contents of Molecular Biology,Proteomics,人类基因组计划(HGP)全部基因测定的完成,标志着分子生物学已跨入
20、后基因时代。由于基因组学不能阐明蛋白质表达的水平与时间、翻译后修饰、蛋白质与蛋白质相互作用等众多问题,人们于是提出了蛋白质组学概念,并以此来探讨细胞的结构与功能以及生命活动的本质和规律。,36,3.Contents of Molecular Biology,Proteomics,1995 年Wasinger VC 等人提出了蛋白质组学(proteomics)的科学概念,其主要任务是研究蛋白质的结构与功能。蛋白质是生命活动的最终体现者。蛋白质组学（Proteomics）是从整体的角度出发来研究细胞内蛋白质的组成及其活动规律的一门科学。,37,3.Contents of Molecular Bio
21、logy,蛋白质组学不同于传统蛋白质学科之处:研究的目的是阐明生物体全部蛋白质的表达模式与功能模式研究的内容十分广泛,涵盖了某个机体或某个细胞全部的蛋白质的结构和功能,包括鉴定蛋白质的表达、存在方式(化学修饰)、结构与功能的相互依赖关系,从某个生物体或某个细胞全部蛋白质(现已知单个细胞可容纳2 万种蛋白质)整体活动角度揭示与阐明生命活动的基本规律,38,3.Contents of Molecular Biology,Proteomics,蛋白质组学可分为三种类型:蛋白表达蛋白质组学(protein expression proteomics)结构蛋白质组学(structural proteom
22、ics)功能蛋白质组学(functional proteomics),39,3.Contents of Molecular Biology,Proteomics,蛋白表达蛋白质组学protein expression proteomics 是定量研究蛋白质表达的技术,如鉴定某种疾病的特异性标志蛋白,应用它已从乙型肝炎病毒(HBV)感染者血清,原发性口舌鳞状上皮癌细胞组织中鉴定出生物标志蛋白。,40,3.Contents of Molecular Biology,Proteomics,结构蛋白质组学 structural proteomics其主要任务是阐明蛋白质复合体或一个细胞器内的蛋白质的结
23、构,例如阐明存在于线粒体、叶绿体、细胞核内的全部结构蛋白以及转录组中蛋白质蛋白质的相互作用。,41,3.Contents of Molecular Biology,Proteomics,功能蛋白质组学 functional proteomics其主要任务是从分子水平分析亚细胞结构中蛋白质在功能上的组织构成及蛋白质表达谱,如研究线粒体外膜、内膜、胞液、基质间隙的各种蛋白质定位,并进行其功能分析。,42,3.Contents of Molecular Biology,Proteomics,与研究核酸分子生物学相比,完成以上三类蛋白质组学的研究任务,需要更为复杂的高端技术,并需要通过生物学、分子生物
24、学、生物物理学、生物医学与生物信息学多学科联合攻关才可望实现这个宏伟的目标。,43,General Introduction History of Molecular Biology Contents of Molecular Biology Prospects of Molecular Biology,44,从20世纪50年代Watson和Crick提出DNA双螺旋模型至今，生物学领域发生了巨变。核苷酸序列测定技术的进步，使人类基因组30亿个碱基对全部被测定。X射线衍射及其他高分子研究技术建立生物大分子三维构象库的梦想成真DNA重组技术的应用，使得基因克隆分析日益成为“常规武器”到2000年
25、，全球范围内己有200多种植物被转化成功。,4.Prospects of Molecular Biology,45,生物学在各个学科之间广泛渗透，相互促进，不断深入和发展。科学家从宏观和微观、分子水平、细胞水平、个体和群体深入探索各种生物学现象，逐步揭开生命的奥秘；并为数学、物理、化学、信息科学、材料与工程科学提出了新概念、新问题和新思路，促使这些学科得到提高。,4.Prospects of Molecular Biology,46,生命活动的本质是高度一致的，如核酸与蛋白质一级结构的对应关系，在整个生命世界都是一致的。,4.Prospects of Molecular Biology,47,
26、当代生物学研究的三大主题分子生物学细胞生物学神经生物学分子生物学的全面渗透推动了细胞生物学和神经生物学的发展。,4.Prospects of Molecular Biology,48,遗传学是分子生物学发展以来受影响最大的学科。越来越多的遗传学原理正在被分子水平的实验所证实，分子遗传学已成为人类了解、阐明和改造自然界的重要武器。,4.Prospects of Molecular Biology,49,分类和进化研究由于分子生物学的渗透而获得了新生。反映不同生命活动中更为本质的核酸、蛋白质序列间的比较，已被大量用于分类和进化的研究。科学家已经可能从已灭绝的化石里提取微量的DNA分子进行研究，以此
27、确证这些生物在进化树上的地位。,4.Prospects of Molecular Biology,50,分子生物学对发育生物学产生了巨大的影响。个体生长发育所需的全部信息都是储存在DNA序列中的，受精卵中的遗传信息按照一定的顺序表达，高度有序的生物世界才会存在。,4.Prospects of Molecular Biology,51,分子生物学揭示了生命本质的一致性，本世纪的生物学将是统一生物学(general biology)，生物学所有学科将在分子水平上统一。物理、化学家进入生物学领域，有力地推动了生命科学，也极大地影响了这两个学科的发展。分子生物学进展最迅速、最具活力和生气、是新世纪的带头学科。,4.Prospects of Molecular Biology,
