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1、第三章基因突变 Gene Mutation,第一节 基因突变的一般特性,基因突变的概念：DNA分子中的核苷酸的组成或顺序发生改变，导致遗传密码编码信息改变，造成基因的表达产物蛋白质的氨基酸变化，进一步引起表型的改变，这个过程称为基因突变 gene mutation。,1、多向性 同一基因座上的基因可独立发生多次不同的突变而形成复等位基因2、可逆性 突变的方向可逆,可以是正突变，也可以是回复突变3、有害性 突变会导致人类许多疾病的发生 4、稀有性 在自然状态下发生突变的频率很低 5、随机性6、可重复性,第二节 基因突变的诱发因素,物理因素：紫外线（UV）：TT间形成二聚体电离辐射（X-ray,-
2、ray等）:使DNA链断裂化学因素：改变碱基结构以碱基类似物掺入DNA分子，改变DNA结构。生物因素：某些真菌或细菌的毒素可诱发突变。一些病毒的DNA或逆转录DNA整合到宿主DNA中。,根据基因突变发生的原因，可将突变分为自发突变和诱发突变。,在自然条件下，未经人工处理而发生的突变为自发突变（spontaneous mutation）。经人工处理而发生的突变是诱发突变（induced mutaion）。能诱发基因突变的各种内外环境因素统称为诱变剂（mutagen）。,一、物理因素,1、紫外线嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体2、电离辐射 DNA链和染色体的断裂，片断发生重排，引起染色体结构畸
3、变。,紫外线诱发的胸腺嘧啶二聚体,二、化学因素,1、羟胺（hydroxylamine，HA）,羟胺引起DNA碱基对的改变,2、亚硝酸或含亚硝基化合物,图中A被其脱去氨基后可变成次黄嘌呤（H），H不能再与T配对，而变为与C配对，经DNA复制后，可形成T-AC-G的转换,3、碱基类似物,5-BU引起的DNA碱基对的改变 5-BU与腺嘌呤（A）和鸟嘌呤（G）均可配对。,4、芳香族化合物 吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合物可以嵌入DNA的核苷酸序列中，导致碱基插入或丢失的移码突变。,5、烷化剂,烷化剂引起的DNA碱基对的改变,三、生物因素,1、病毒2、真菌和细菌,第三节 基因突变的形式与分子机
4、制,依据突变率在各世代中是否稳定，对基因突变进行分类：静态突变（static mutation）点突变（point mutation）碱基替换（base substitution）转换（transition）颠换（transvertion）移码突变（frame-shift mutation）片段突变动态突变（dynamic mutation）,静态突变（static mutation）是在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突变。可分为点突变和片段突变。,一、静态突变,（一）点突变（point mutation）,点突变:DNA链中一个或一对碱基发生的改变。它有两种形式：碱基替换和
5、移码突变。,1、碱基替换（base substitution）:DNA链中碱基之间互相替换，从而使被替换部位的三联体密码意义发生改变。包括转换和颠换。,转换transition：一种嘌呤被另一种嘌呤所取代，或一种嘧啶被另一种嘧啶所取代的点突变方式。例如：T-A突变为C-G,颠换transversion：一种嘧啶被一种嘌呤所取代，或一种嘌呤被另一种嘧啶所取代的点突变方式。例如：T-A突变为G-C,转换和颠换的相互关系示意图,实例5溴尿嘧啶（BU）的结构与胸腺嘧啶结构类似，在DNA的复制过程中可取代T，并与G配对，经复制后使得A-T变为GC，属于转换。,如果碱基替换影响的是密码子，则会产生同义突变
6、、无义突变、错义突变和终止密码突变等遗传学效应；如果影响的是非密码子区域，则产生几种不同的遗传学效果：无明确的遗传学效应、改变调控序列从而影响基因表达的调控、改变外显子-内含子接头处的序列从而影响外显子的加工拼接。,（1）同义突变（same sense mutation）碱基被替换之后，产生了新的密码子，但新旧密码子同义，所编码的氨基酸种类保持不变，因此同义突变并不产生突变效应。,碱基替换可能引起的后果,（2）无义突变（non-sense mutation）碱基替换使编码氨基酸的密码变成终止密码UAA、UAG或UGA。,（3）终止密码突变（terminator codon mutation）D
7、NA分子中的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下去，直至下一个终止密码为止，形成超长的异常多肽链。,（4）错义突变（missense mutation）碱基替换使编码某种氨基酸的密码子变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。,影响非密码子区域的突变,（5）调控序列突变：使蛋白质合成的速度或效率发生改变，进而影响着这些蛋白质的功能，并引起疾病。,（6）内含子与外显子剪辑位点突变：GT-AG中的任一碱基发生置换而导致剪辑和加工异常，不能形成正确的mRNA分子。,2、移码突变（frame-shift mutation）,由于基因组DNA链
8、中插入或缺失1个或几个碱基对，从而使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码的组合发生改变，进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。,碱基替换突变和移码突变,（二）片段突变,片段突变是DNA链中某些小片段的碱基序列发生缺失、重复或重排。,定义：在人类基因组中存在的一些微卫星DNA或称为短串联重复序列（short tandem repeat，STR），尤其是三核苷酸的重复，在靠近基因或者位于基因序列之中时，其重复次数在一代一代的传递过程中会出现明显得增加，结果将可能导致某些遗传病的发生。由于这种拷贝数是动态变化的，故称为动态突变。串联重复的三核苷酸序列随着世代的传递而拷贝数逐代累加的突变方式称为动态
9、突变（dynamic mutation）。,二、动态突变,举例：常见的微卫星DNA：（TA）n、（CGG）n、（AC）n、（GT）n等。（课本P31表3-2）,病例：Fragile X syndrome（脆性X综合征）,【1】临床表现,智力及语言障碍中度至重度智力低下。头大，方额，长脸，下颌大而突起，大耳朵大睾丸（80男性）多数性腺发育不良女性杂合子1/3 可有轻度智力障碍,图注：中度至重度智力低下。头大，方额，长脸，下颌大而突起，大耳朵，大睾丸。,【2】细胞遗传学异常,X染色体q27.3处有细丝状“脆性位点”（fragile site)。这种X染色体称为脆性X染色体（fragile X,Fr
10、a X)在Xq27.3区域有脆性X综合征基因FRM-1。该基因全长38kb，有17个外显子，表达一种RNA结合蛋白。调控转录和翻译。,【3】发病率及预后,男性患病率：1/1250女性患病率：1/2000智力低下群体中占26男性智力低下群体中占1020女性携带者频率为1/7000,脆性X染色体综合症是由于在X染色体q27.3（脆性位点）处含有fra X综合征的致病基因FMR-1。在该基因5端的非编码区有一段不稳定的(CGG)n三核苷酸短串联重复序列。患者（CGG）n拷贝数目增加到60-200个，而正常人仅为660个。形成痕迹很重的染色体，突变的部分很容易被打断，所以被称为是脆性染色体。该序列的扩
11、增（动态突变）及相邻的CpG岛的甲基化引起FMR-1基因的关闭。,【4】发病机制：,第四节 DNA损伤的修复,一、紫外线引起的DNA损伤的修复,（一）光复活修复（photoreactivation repair）细胞内存在着一种光复活酶。在可见光的照射下，光复活酶被激活，从而能识别嘧啶二聚体并与之结合，形成酶-DNA复合物，然后利用可见光提供的能量，解开二聚体，此后光复活酶从复合物中释放出来，完成修复过程，这一过程称为光复活修复。,光复活修复的过程,（二）切除修复（excision repair）也称为暗修复（dark repair）。光在这种修复过程中不起任何作用。切除修复发生在复制之前，需
12、要其它酶的参与。,T-T二聚体的修复过程示意图,紫外线UV照射可引起相邻的胸腺嘧啶T形成二聚体T-T,（三）重组修复（recombination repair）发生在复制之后,重组修复的过程,二、电离辐射引起的DNA损伤的修复,（一）超快修复：修复速度极快，在适宜条件下，大约2分钟内即可完成修复。（二）快修复：一般在X线照射后数分钟内，即可使超快修复所剩下的断裂单链的90被修复。（三）慢修复：是由重组修复系统对快修复所不能修复的单链断裂加以修复的过程。一般修复时间较长。,三、修复缺陷引起的疾病,修复系统本身是由一系列基因所编码的酶所组成的，修复系统的缺陷将使遗传物质的损伤不能得到尽快修复，突变将以各种形式存在并遗传下来，最终导致疾病的发生。,
