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1、1、肿瘤基因组发生了哪些改变？2、肿瘤基因组的改变对肿瘤的发生发展有什么样的推动作用？,1、食管鳞癌基因组存在哪些改变？2、食管鳞癌基因组的改变对其发生发展具有什么样的促进作用？3、食管鳞癌基因组改变是否具有发展成为分子标志的潜力？,食管鳞癌存在大量的基因组改变,Shi et al.Clinical Cancer Research.2013,食管不典型增生中存在众多的基因组改变,Shi et al.Clinical Cancer Research.2013,11q13是早期病变与食管鳞癌共有的基因组改变,Shi et al.Clinical&Translational Oncology.201
2、3,Shi et al.Clinical Cancer Research.2013,ANO1可能是早期病变与食管鳞癌中11q13.3扩增的靶基因,与预后相关的基因组改变,Shi et al.Genes&Chromosomes Cancers.2011,与预后相关的基因组改变,Shi et al.Genes&Chromosomes Cancers.2011,直肠癌的基因组改变,Shi et al.GMC Medical Genomics.2012Liang and Shi et al.Oncology Reports.2013Zhou and Shi et al.Cancer biomarker
3、s.2013,细胞毒 分子靶向肿瘤药物,2011,2011,Gleevec,Iressa,Avastin,细胞信号转导 肿瘤新生血管生成 胞外基质 细胞周期,分子靶向抗肿瘤药物主要分类,细胞凋亡 DNA损伤修复系统 泛素化-蛋白酶体系统 表观遗传修饰系统 肿瘤代谢 肿瘤疫苗,蛋白酪氨酸激酶抑制剂丝/苏氨酸蛋白激酶抑制剂PI3K-AKT-mTOR信号通路MAPK信号通路,癌基因依赖型肿瘤罕见肿瘤治疗广谱型与特异型 耐药性,分子靶向抗肿瘤药物十年启示,联合用药策略细胞毒类药物毒副作用个性化治疗,癌基因依赖型肿瘤(Oncogene Addiction),分子靶向药物十年启示,一种肿瘤、一个基因、一个
4、药物乳腺癌HER2慢性粒细胞性白血病BCR-ABL恶性黑色素瘤B-RAF,癌基因依赖型肿瘤,癌基因依赖(Oncogene Addiction)：肿瘤的发生和发展依赖于某一特定癌基因的现象Weinstein于2002年提出,癌基因依赖型肿瘤：,Osteogenic sarcoma,Osteocytes,-Myc,-Myc,乳腺癌与HER2,受体酪氨酸激酶家族最重要的成员之一调控肿瘤细胞的增殖、存活、粘附、迁移及分化在20-30%的早期乳腺癌患者中高表达,靶向HER2的单克隆抗体Herceptin,靶向HER2的单克隆抗体首个用于临床的分子靶向药物 首次于1998年被FDA批准用于HER2阳性的转
5、移性乳腺癌的治疗单药或与细胞毒类药物Taxol联合用于转移性乳腺癌的一线治疗,慢性粒细胞性白血病(CML)与BCR-ABL,第9号染色体上的Abl原癌基因与第22号染色体上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持续性激活90%以上慢性粒细胞性白血病患者骨髓细胞中存在特征性的费城染色体,靶向BCR-ABL的小分子抑制剂Gleevec,口服用药专一性强毒副作用小对正常细胞影响很小,2001年5月FDA批准Gleevec上市，用于治疗慢性粒细胞白血病,丝-苏氨酸激酶,是RAS通路下游MEK 的主要激活因子60的恶性黑色素瘤中存在B-RAF突变90%B-RAF突变为持续活化的V600E突变,恶
6、性黑色素瘤与B-RAF,Nature Reviews Molecular Cell Biology,2004,缬氨酸,谷氨酸,Flaherty et al.N Eng J Med,2010,Plexxikon公司研发的靶向B-RAFV600E 突变体的抑制剂口服有效，目前处于临床III期研究对80%B-RAF V600E突变的恶性黑色素瘤患者有效,B-RAF抑制剂PLX4032治疗恶性黑色素瘤,PLX4032,Johannessen et al,Nature,2010Nazarian et al,Nature,2010Solit and Sawyers,Nature,2010,潜在问题耐药性产
7、生,40%患者使用8-12个月后产生显著耐药耐药机制一：通过COT 激活MEK耐药机制二：通过RTKs例如PDGFR 代偿MEK下游信号通路,罕见肿瘤治疗,分子靶向药物的十年启示,Hedgehog抑制剂（基底细胞瘤）PARP抑制剂（BRCA突变的乳腺癌）,(Orphan tumor),罕见肿瘤(Orphan tumor),罕见肿瘤(Orphan tumor)：发病极低(200,000)，少获得研究资助,From European Society for Medical Oncology,Hedgehog通路,正常情况静息和激活两种状态细胞分泌的Hedgehog抑制靶细胞表面受体Patched(
8、Ptch)，从而削弱后者对效应分子Smoothened(Smo)的抑制作用在早期发育过程中调节细胞的生长和分化，但在健康的成年人中呈静息状态,调控异常Hedgehog通路信号分子的突变可导致部分肿瘤的恶性生长，包括儿童最常见的脑部恶性肿瘤髓母细胞瘤以及许多成年人肿瘤，尤其是基底细胞癌,靶向Hedgehog通路抑制剂GDC-0449,阻断Hedgehog-ligand细胞表面受体 PTCH 和/或 SMO Cruis和Roche联合研发自2009年2月起开始临床II期研究，单药给药用于晚期基底细胞癌患者,GDC-0449治疗晚期基底细胞癌,Von Hoff et al,N Engl J Med,
9、2009,Phase I study33例原位或转移的晚期基底细胞癌患者GDC-0449单药口服给药 PR(16/33),CR(2/33),SD(11/33),PD(4/33),GDC-0449治疗晚期基底细胞癌最新进展,AACR,2011,Phase II report from 2011 AACR annual conference,36例基底细胞癌病人，24例每日150 mg GDC-0449口服给药，其他12例给予安慰剂GDC-0449给药组比对照组肿瘤体积显著减小GDC-0449预防新的肿瘤的发生多发性基底细胞癌的高危患者，有效的药物治疗来代替多次手术，可避免手术导致的毁容,BRCA
10、 mutation cancer risk,BRCA与乳腺癌,重要的 DNA 损伤修复蛋白BRCA 基因产物的缺乏与散发性或遗传性恶性肿瘤的发生有关,Courtesy:Myriad Genetics.Inc,临床研究PARP-1抑制剂,BSI-201*Triple negative breast cancer Phase IIIBrain cancer(malignant glioma);uterine Phase II(endometrial)cancer;ovarian cancerAZD2281*Metastatic breast cancer Phase III advanced ov
11、arian cancer;Ovarian cancerPhase IABT-888 Metastatic breast cancer,Phase II metastatic melanoma,brain cancerAG-14699Solid tumors,metastatic breast cancer Phase II advanced ovarian cancerINO-1001Malignant melanomaPhase IIMK-4827Ovarian cancer;advanced solid tumorsPhase ICEP-9722 advanced solid cancer
12、 Phase I,Agent Indication Phase of development,广谱型与特异性,分子靶向药物十年启示,广谱型抑制剂,特异型抑制剂,广谱型的酪氨酸激酶抑制剂靶向多个靶点/通路，比特异性的酪氨酸激酶抑制剂具有更好临床表现，但毒副作用大广谱型酪氨酸激酶抑制剂如Sunitinib、ZD6474、Sorafenib已经证实比特异性抑制剂具有更好的治疗效果，毒副作用可耐受,特异型酪氨酸激酶抑制剂靶点专一、毒副作用小、但疗效不理想。特异型抑制剂如SU5416 SU6668临床试验失败，主要是激活下游信号通路的交互代偿作用和旁路导致,多年新药研发的经验表明，广谱型酪氨酸激酶抑制剂
13、体现出更有希望的前景,Nature Reviews Drug Discovery,2009,上市和正在临床研究的代表性广谱型抑制剂,口服的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂抑制肿瘤生长和新生血管生成FDA于2006年批准Sunitinib上市，作为晚期/转移性肾细胞癌的一线治疗药物，以及对Gleevec不耐受或耐药的胃肠道间质肿瘤,Sunitinib,Nature Reviews Drug Discovery,2007,最早作为Raf 激酶抑制剂进行开发 2005年12月，FDA批准其上市治疗晚期肾细胞癌对肝癌和黑色素瘤也有较好效果,Sorafenib,Sorafenib治疗晚期肝癌,晚期肝癌患者使
14、用Sorafenib中位生存期和疾病进展时间及均比对照组延长3个月,Llovet et al.,N Engl J Med,2008,耐药性,分子靶向药物的十年来启示,EGFR抑制剂耐药,酪氨酸激酶抑制剂耐药性,基因突变导致药物不结合 导致其他激酶激活导致磷酸酶功能降低,获得性耐药,内在性耐药,冗余激酶的同步激活激酶下游分子突变癌基因沉默,抑制EGFR导致c-Met激活EGFR磷酸酶功能降低,激活的IGF1R、INSREGFR下游KRAS突变E-cadherin基因沉默,EGFR突变导致耐药,Nature Reviews Cancer,2011,EGFR二次突变,耐药性突变,增敏性突变,EGFR
15、酪氨酸790位点的突变(T790M)是EGFR抑制剂最重要的耐药机制之一EGFR抑制剂耐药的病人中约有50%具有该突变,c-Met扩增导致EGFR抑制剂耐药,McDermott et al.J Clin Oncol,2009,Engelman et al.,Science.2007,EGFR抑制剂耐药的肺癌细胞中c-Met扩增c-Met通过ERBB3激活AKT从而产生耐药,Nature Reviews Cancer,2011,克服EGFR耐药的治疗策略同时靶向多条通路,联合用药及其策略,分子靶向药物十年启示,联合用药,分子靶向与细胞毒类药物联合用药主导分子靶向药物联合用药其他（与激素、放射治疗
16、联用等）,基于药物作用特点的联合用药基于药物作用机制的联合用药基于药物毒性的联合用药基于耐药机制的联合用药基于给药方案的联合用药,联合用药策略：,联合用药方式：,分子靶向药物联合用药,Kummar et al.,Nature Reviews Drug Discovery,2010,抑制同一作用靶点,抑制通路上下游,抑制具有代偿功能的不同通路,分子靶向药物联合用药,Regales et al.,J Clin Invest.2009,新一代不可逆的EGFR抑制剂BIBW-2992与EGFR单克隆抗体cetuximab联用能显著抑制erlotinib耐药的EGFRT790M移植瘤,靶向同一作用靶点,
17、分子靶向药物联合用药,靶向通路上下游,Li et al.,Cancer Cell.2007,不可逆EGFR抑制剂HKI-272与Rapamycin联用，能显著抑制EGFR T790M-L858突变的肺癌移植瘤,分子靶向药物联合用药,靶向具有代偿功能的不同通路,Engelman et al.,Nature Medicine,2008,细胞毒药物重要性,分子靶向药物十年启示,主导地位联合用药,细胞毒类药物在肿瘤治疗中的主导地位,市场份额传统的治疗手段仍然是临床治疗第一选择，化疗药以产品数量计占有最大的癌症治疗市场化疗药市场在2004-2013年内会显示稳定的成长，年均增速8.8%,适应症对绝大多数
18、肿瘤有效,1470亿美元,2200亿美元,联合优势：降低有效药物剂量减少毒性 克服细胞毒类药物对细胞内某些信号通路激活对抗肿瘤作用造成的影响,分子靶向药物与细胞毒药物联合用药,Bevacizumab与细胞毒类药物联用,重组的人类单克隆抗体，拮抗血管内皮生长因子VEGF，抑制肿瘤新生血管生成2004年获得FDA批准上市与多种化疗药物联合用药治疗20余种恶性肿瘤2010年销售额超过60亿美元,Bevacizumab临床应用主要通过与细胞毒类药物联合用药,临床毒副作用,分子靶向药物十年启示,分子靶向药物一般不良反应,分子靶向药物严重毒副作用,Rapid tumor re-growth and reb
19、ound revascularization(“tumor flare”)after therapy is stopped（肿瘤反弹、血管重建）Increase in malignant aggressiveness(invasiveness/metastasis)（肿瘤转移）,55岁妇女，8年前肾癌右肾切除5年后用干扰素alpa，9个月后复发；IL-2用3个月无法耐受停药 改用Sunitinib，起始剂量50 mg/day，6周一疗程，其中4周用药治疗、2周间歇，期间发生骨转移一项63例病例回顾性调查出现骨转移占9.5%Sunitinib的4/2治疗方案可导致肿瘤flare-up已成为事实,
20、TKI治疗前 TKI停药期间,Sunitinib对RRC治疗给药间歇引起肿瘤转移,Wolter et al.,Acta Oncol.2009,VEGFR抑制剂抑制肿瘤生长同时，促进肿瘤转移,2009,采用临床相同治疗方案，在SCID小鼠印证Sunitinib 能够明显导致多器官肿瘤转移,Ebos et al.Cancer Cell,15:232-239,2009,AntiangiogenicTherapy,H1F-1,Angiogenesis inhibitors:motivators of metastasis?Steeg P.Nature Medicine,2003,A hypoxic t
21、wist in metastasis?Peinado H.Nature Cell Biology,2008,TumorResponseandElevatedTumorHypoxia,proangiogenic genes,invasion-related genes(e.g.c-met),metastasis-related genes(e.g.twist),增加/加重肿瘤缺氧状态、导致肿瘤转移复发,个体化治疗与生物标志物,分子靶向药物十年来启示,全球销售排行榜排名前30位的“重磅炸弹”级药物通常有效性也不过40-60%一种抗肿瘤药物仅对个别肿瘤组织类型的部分患者有一定疗效约1/6的使用者发生
22、不同程度的不良反应，药物不良反应已经成为人类第5大死亡原因遗传因素、环境因素、遗传-环境因素的相互作用，是造成药物反应（药物效应和毒性）个体和种族差异的主要原因,个体化治疗的必要性,甄别遗传和非遗传因素在药物反应中的细微差别，区分药物反应潜在的“有效人群”、“无效人群”和“毒性人群”，才能科学指导临床合理用药，提供安全、有效的联合用药方案，避免药物不良反应，实现量体裁衣的个体化药物治疗,治疗非小细胞肺癌明星药物Iressa,选择性抑制EGFR酪氨酸激酶：EGFR(ErbB-1)：IC50=0.033 MOther cellular kinases：IC50 3 M,2002年7月，Iressa
23、在日本被批准用于治疗不可手术的或者是复发的非小细胞性肺癌2003年5月，Iressa又被美国FDA批准用于治疗经过标准含铂类方案和紫杉萜化疗后仍继续恶化晚期非小细胞肺癌患者,Lynch等科学家发现，在IRESSA治疗效果比较好的肿瘤患者中，大约有89以上的患者其肿瘤中EGFR激酶区是突变的进一步发现在非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中发现了30种以上的EGFR激酶区(exons 18-24)的突变非小细胞肺癌患者的肿瘤样品中EGFR激酶区突变的发生率和与IRESSA有效性，如性别、种族等是一致的,Lynch et al 2004;Paez et al 2004,EGFR酪氨酸激酶突变对IRESSA的
24、反应,Iressa成功启示,Iressa的优势人群：EGFR突变型的非小细胞肺癌患者 亚洲人 不抽烟的人群 女性 首次证实了分子靶点药物特别是酪氨酸激酶抑制剂治 疗恶性实体肿瘤的有效性 分子靶向药物具有局限性，不同类型的肿瘤甚至同一 肿瘤的不同亚型都需要有不同的针对性药物,EML4-ALK融合蛋白,EML4-ALK融合蛋白:,棘皮动物微管相关蛋白4（EML4）与间变淋巴瘤激酶（ALK）的融合基因EML4-ALK染色体2短臂重排突变突变体活性能被ALK抑制剂抑制,Chr2,Nature Reviews Drug Discovery,2009,EML4-ALK为非小细胞肺癌亚型的分子标志物,J Clin Oncol,2009,无EGFR和KRAS基因突变 腺癌病人 非或极轻度吸烟者 年轻 无性别、无年龄差异,EGFR抑制剂单药,铂类细胞毒药物联合用药,NSCLC肺癌中ALK阳性率约为3%-7%每年有40,000例NSCLC肺癌病人ALK阳性,NSCLC亚型分子标志物,Right TargetRight MoleculeRight PatientRight BiomarkerRight Dose,分子靶向药物的研究策略,Five Rights(5R),
