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1、分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用,中山大学肿瘤医院淋巴瘤研究中心,治疗淋巴瘤的主要靶向药物,单克隆抗体治疗 抗CD20 单抗 抗CD22单抗 抗CD52单抗 抗CD30单抗 放射免疫治疗 I131抗CD20抗体 钇90 抗CD20抗体 其他新型靶向药物组蛋白乙酰化酶抑制剂 蛋白酶体抑制剂m-TOR抑制剂地尼白介素IL-2R维甲酸类抗血管生成治疗,分子靶向药物的关键问题,1,2,3,4,特异性，仅在肿瘤细胞中表达,表达稳定均一、不产生分泌型抗原,参与细胞凋亡/细胞生长信号的调节,结合后不会出现明显的脱落,靶抗原的选择,抗 CD20 单抗,Rituximab：首个用于临床 研究最广泛、最深入 作用机制
2、 ADCC CDC 促凋亡 与化疗药物协同作用,淋巴瘤治疗新抗体,靶向药物的不断涌现推动靶向治疗时代的到来,惰性淋巴瘤分子靶向新药治疗进展,滤泡性淋巴瘤治疗中存在的问题,FL自然病程810年，III/IV期多见晚期患者仍然无法治愈复发/缓解 交替对治疗的缓解持续时间随着疾病进展而缩短可发生转化,100-80-60-40-20-0-,-,024 6 8 1012,时间(年),缓解率%,1st treatment,3rd,2nd,4th,Gallagher C,et al.J Clin Oncol 1986;4:14701480.,患者(%),198719961976198619601975,年,
3、100806040200,051015202530,2000 2010,利妥昔单抗改善滤泡性淋巴瘤患者的生存,利妥昔单抗联合化疗治疗初治/复发难治性FL,三个治疗方案长期随访结果,1.Solal-Celigny,et al.Blood 2005;106:Abs.350,2.Hiddemann W,et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32,3.Hiddemann W,et al.Blood 2005;106:Abs.3725-32,1Ghielmini M,et al.Blood 2004;103:4416232Hochster HS,et al.Blood 2005;1
4、06:106a(Abstract 349)3van Oers MHJ,et al.Blood 2006,利妥昔单抗维持治疗FL显示生存优势,Ghielmini M,et al.Blood 2004;103:441623,SAKK 35/98 研究:利妥昔单抗诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗初治/复发FL方案,SAKK 35/98 研究的最新结果:利妥昔单抗诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗初治/复发FL,Ghielmini M,et al.ASCO 2009.Abstract 8512,3,4,5,6,7,8,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Probabi
5、lity,Yrs Since Start of Treatment,0,0,9,10,中位随访时间:9.4年,1,2,Prolonged,Standard,25%in prolonged arm still in remission at 8 yrs(P=.0007),中位无事件生存时间延长11月,P=0.0007,人源化CD20单抗Veltuzumab治疗难治/复发性NHL的I/II期临床研究,N=82（FL 55例，其他 27例)中位先前治疗疗程：2含美罗华治疗方案：1个方案 49例，2个以上方案 24例Veltuzumab耐受性良好，未见III-IV度毒性Veltuzumab对难治/复发
6、FL ORR 44%，CR 27%；对MZL ORR 83%，CR 33%；对DLBCL PR 43%Veltuzumab低剂量下也有一定疗效，值得进一步研究,J Clin Oncol 2009,27:3346-3353.,苯达莫司丁-美罗华(B-R)vs CHOP-R,苯达莫司汀-美罗华,CHOP-美罗华,滤泡性华氏巨球蛋白血症边缘区小淋巴细胞套细胞,R,StiL NHL 1-2003,苯达莫司汀 90 mg/m2 d1,2+美罗华 d1,每四周为一周期，最多进行6周期.CHOP-R,每三周为一周期，最多进行6周期.,(Rummel et al ASH 2009 Abs#405),各亚型的无
7、进展生存期(PFS),0,12,24,36,48,60,72,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,12,24,36,48,60,72,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,12,24,36,48,60,72,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,12,24,36,48,60,72,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,滤泡p=0,0281,套细胞p=0,0146,边缘区p=0.621
8、0,华氏巨球蛋白血症,B-R,B-R,B-R,B-R,CHOP-R,CHOP-R,CHOP-R,CHOP-R,p=0.0024,(Rummel et al ASH 2009 Abs#405),抗CD22单抗,60%80的B-NHL细胞表达CD22 滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤和边缘区B细胞性淋巴瘤高表达CD22 Anti-CD22与CD22结合后迅速内在化,Epratuzumab：人源性IgG1抗CD22单抗,抗CD22单抗,Epratuzumab I/II期临床试验 结果,抗CD52单抗,CD52表达于不同分化阶段的淋巴细胞，以及单核、巨噬和嗜酸性粒细胞 表达CD52水平：T-PLLB-CLL
9、正常B细胞Alemtuzumab(Campath-1H，阿仑单抗)为人源性IgG1型单抗,抗CD52单抗,抗瘤作用机制：ADCC及CDC作用FDA已批准Alemtuzumab作为氟达拉滨耐药的CLL的一线治疗，可单独使用Alemtuzumab单独用于CLL疗效优于瘤可宁等化疗药,德国CLL2H研究,德国慢性淋巴细胞性白血病研究组多中心前瞻性II期临床研究静脉用抗CD52单抗Alemtuzumab(Campath)对氟达拉滨耐药CLL患者ORR 33%，中位OS 16 m；但注射相关副作用明显Alemtuzumab皮下注射可降低注射相关副作用，且药动学显示皮下注射血药浓度与静脉注射相当氟达拉滨对
10、17p-和TP53突变CLL患者疗效不佳109例患者入组，103例接受Alemtuzumab治疗，第一阶段（46例）剂量爬升，第二阶段（57例）修订剂量,J Clin Oncol 2009,27:3994-4001,ORR 34%,CR 4%,PR 30%,SD 38%,PD 24%中位随访时间37.9个月，中位OS 19.1个月，PFS 7.7个月，TTTF 5.6 个月35例有效患者的中位缓解时间是13.7个月Alemtuzumab皮下注射与静脉注射等效且安全 与化疗不同的是，Alemtuzumab可克服VH突变状态、TP53突变、17p-和11q-对CLL患者预后的不良影响,J Clin
11、 Oncol 2009,27:3994-4001,放射免疫治疗用于淋巴瘤,I131-抗CD20抗体（Bexxar）用于治疗低度恶性淋巴瘤，ORR 97，CR 63（48/68），3年PFS 68，血液学毒性轻Y90-抗CD20抗体（Zevalin）对侵袭性NHL ORR 67，对低度恶性NHL ORR 82。亦试用低度恶性淋巴瘤的维持治疗以及在自体造血干细胞移植中代替TBI.与美罗华比较，主要不良反应为4度血小板减少（10）和中性粒细胞减少（28）。,放射免疫治疗用于淋巴瘤,蛋白酶体抑制剂,蛋白酶体在细胞周期调控中起重要作用，因而成为抗肿瘤治疗的靶点之一Bortezomib(Velcade)是
12、已上市的第一个蛋白酶体抑制剂临床前研究显示Velcade抑制多种B细胞性恶性肿瘤（如多发性骨髓瘤、弥漫大B细胞性NHL、套细胞性NHL、HD等）的蛋白酶体活性，促进细胞凋亡，增加肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性,VERTICAL研究：VBR治疗复发/难治性FL,背景：苯达莫司汀的剂量递增：50、70、90 mg/m2/d；MTD未达到推荐与VR联合的苯达莫司汀剂量为90 mg/m2主要终点：评价硼替佐米、苯达莫司汀和利妥昔单抗（VBR）治疗复发或难治性FL的CR率次要终点：ORR(CR+部分缓解 PR)、无进展生存时间(PFS)、以及缓解持续时间(DOR)评价VBR的安全性和耐受性,Fowler
13、et al.ASH 2009;Abs 933 data from oral presentation,研究者评价的VBR最佳疗效,与末次既往治疗相比较，VBR提高了缓解率以及缓解程度中位随诊时间为177天；11例(17%)患者仍在治疗中,Fowler et al.ASH 2009;Abs 933 data from oral presentation,不良事件,治疗期间死亡1例(2%)8(13%)例患者因为疾病进展而退出研究VBR对于包括既往多次治疗过的患者（46%3种既往治疗）以及高危患者的患者是有效的但需注意患者耐受性的问题,Fowler et al.ASH 2009;Abs 933 da
14、ta from oral presentation,硼替佐米联合CVP-R治疗初治FL患者,方案：III/IV FL患者接受最多8个疗程的硼替佐米、环磷酰胺、长春新碱（最大2mg）、泼尼松和利妥昔单抗在医生慎重的判断过最终疗效之后，容许进行利妥昔单抗维持治疗终点：CR/CRu3-4级神经毒性的发生率结果：入选了95例患者，中位年龄56.6岁CVP-R的耐受性好：无1例患者出现4级神经毒性，只有6例患者出现3级神经毒性5例患者出现3-4级贫血；3例患者出现3-4级血小板减少,Sehn et al.ASH 2009;Abs 407,中期分析：CVP-R的疗效,结论：CVP-R中加入硼替佐米是可行的
15、，耐受性好和毒性小目前正在计划进行硼替佐米联合CVP-R的III期研究,Sehn et al.ASH 2009;Abs 407,78/95例患者可以评价治疗疗效，58.6%患者接受了利妥昔单抗的维持治疗,弥漫大B细胞淋巴瘤分子靶向治疗进展,弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中存在问题,Fisher et al.N Engl J Med.1993;328:1002.,年,患者死亡 3年生存预测CHOP-21 226 88 54%m-BACOD 223 93 52ProMACE-CytaBOM 233 97 50%MACOP-B 218 93 50%,0,1,2,3,4,5,6,生存率,(%),利妥昔单抗联合
16、化疗改善DLBCL患者生存,Coiffier B,et al.JCO,2007,25(18S):8009,Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol,2006,7:379-91,利妥昔单抗联合化疗一线治疗DLBCL优于单用化疗,GELA LNH-98.5研究的7年随访结果,利妥昔单抗联合化疗一线治疗DLBCL优于单用化疗,抗CD30单抗,CD30在霍奇金淋巴瘤的RS细胞和间变大细胞淋巴瘤高度表达，是治疗上述淋巴瘤的理想靶点嵌合性CD30单抗SGN-30及人源化CD30单抗MDX-60治疗耐药性HD、ALCL 和其他CD30+淋巴瘤的I/II期临床试验正在进行中,VEGF
17、抗体贝伐单抗,Bevacizumab联合R-CHOP方案治疗初治DLBCL的期临床研究：N=13，CR 38，ORR 85，1年PFS 77血清VEGF升高主要见于年轻及伴大包块患者Bevacizumab和Rituximab的血药浓度不受联合治疗的影响，联合治疗的毒性反应可耐受前瞻性期RCT MAIN研究结果令人期待,Leuk Lymphoma,2006,47:998-1005,多项随机临床试验方案提示美罗华联合CHOP、CHOP-14、CHOEP或 ACVBP 均优于CHOP方案DA-EPOCH-R方案正在NIH进行随机临床试验R-CHOP 21 和 R-CHOP 14等效因50%NF-KB
18、调节子的突变，活化B细胞型的-DLBCL类型加上硼替佐米可能有效 K.Dunleavy,Blood 113:6069-76;2009,弥漫大B细胞淋巴瘤:什么才是最佳化疗方案?,CHOP不再是标准治疗方案,套细胞淋巴瘤（MCL Most Challenging Lymphoma）分子靶向治疗进展,套细胞淋巴瘤治疗现状,兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的缺点目前仍然无法治愈，中位生存时间3年，5年PFS 11%，5年OS 27%缺乏标准治疗方案,前沿研究提示强烈化疗有可能延长生存（ASCT、HyperCVAD）复发/难治性MCL仍需要新的药物来提高疗效、改善生存,DFS,P=0.31,os,P=0.93,
19、Lenz G,et al.J Clin Oncol,2005,23:1984-1992,R-CHOP未明显提高MCL的总生存,PINNACLE:研究设计,II期前瞻、开放、单组临床试验美国、英国、德国35个中心,CR or Cru最初评估后，延续治疗4个疗程,PR or SD延续治疗最长17个疗程,PD停止本方案治疗,评 估,Goy et al.JCO 2006;24:24:4867-4874,PINNACLE 结论,PINNACLE 证实了硼替佐米对复发/难治性MCL的有效性起效快缓解时间长（CR/CRu:13.5月）亚组分析：对难治MCL和既往2次化疗无效的患者也有活性毒性：可预测、可控制
20、，与MM近似,Goy et al.JCO 2006;24:24:4867-4874,2006年12月8日FDA批准：硼替佐米二线治疗MCL2009年1月9日SFDA批准：硼替佐米二线治疗MCL,N=16,中位年龄 67(48 to 75)岁 之前治疗中位数为 3(1-6),Bortezomib+Rituximab+Dexamethason(BORID)治疗复发难治套细胞淋巴瘤,患者,Drach et,al.,ASH 2007(Abstract 2578),ORR=69%(11例/16例);CR=38%(6 例,其中 5例PET阴性);PR 5 例缓解程度与无进展生存(PFS)相关：CR 患者有
21、更长的PFS,结果,结论,Drach et,al.,ASH 2007(Abstract 2578),BORID 方案对复发难治套细胞淋巴瘤有较好疗效 副作用可以预见处理 获得CR是使疾病得到持久控制的重要因素 需要进一步评价该方案,Bortezomib+Rituximab+Dexamethasone(BORID方案)治疗复发难治套细胞淋巴瘤,Bortezomib+Modified R-hyper CVAD 治疗初治MCLWisconsin Oncology Network,背景/理论依据,强化联合化疗方案 R-hyper CVAD/R-MA 缓解率较高,但是毒性显著，不推荐给老年患者；一半以上
22、新诊断患者不能承受高强度化疗Modified R-hyper CVAD 诱导后 Rituximab 维持：CR 64%，mPFS 37 mo,目的,在 Modified R-hyper CVAD 诱导方案中加入Bortezomib 会提高CR率吗？评价 VcRCVAD 方案的安全性和有效性,Kahl et,al.,ASH 2008(Abstract 265),结果,30 例患者可评价：90%ORR 及 77%CR;18-m 随访:18-m PFS 及 OS 分别是 73%和 97%3 级周围神经病变:第一组 5/7,第二组 3/7，第三组1/16,VcR-CVAD 方案总缓解率和完全缓解率高
23、与之前的R-CVAD 研究方案相比，加入Bortezomib 提高了 完全缓解率 是否提高的完全缓解率能延长 PFS 及 OS 需要更长期的 随访,结论,Kahl et,al.,ASH 2008(Abstract 265),Bortezomib+Modified R-hyper CVAD 治疗初治MCLWisconsin Oncology Network,Bortezomib+R-AD+Chlorambucil(RiPAD+C 方案)治疗初治老年MCL,老年的套细胞淋巴瘤患者不能从高强度化疗(如 R-hyper CVAD/R-MA)中获益;之前的研究方案 VAD+Chlorambucil Ri
24、tuximab 在一线套细胞淋巴瘤患者中有较好的疗效/毒性比(efficacy/toxicity ratio),在此方案中用 Bortezomib 代替 Vincristine 能提高疗效吗?,背景/理论依据,目的,Gressin et,al.,ASH 2008(Abstract 1575),结果,中位年龄 71(66-80岁);14例患者可评价仅4个疗程后，77%ORR(3例 CR PET阴性,7例 PR 包括3例PET阴性),RiPAD+C方案有疗效较好的疗效/毒性比RiPAD+C是老年套细胞淋巴瘤患者的一个有前景的可供选择的治疗方案,结论,Gressin et,al.,ASH 2008(
25、Abstract 1575),Bortezomib+R-AD+Chlorambucil(RiPAD+C 方案)治疗初治老年MCL,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂,Temsirolimus(TEMSR)治疗复治的MCL患者，175mg每周1次，连用3周后改75mg每周1次，结果ORR 22%，中位OS 10.9个月,中位PFS 4.8个月Everolimus(RAD001)治疗19例复发难治性霍奇金淋巴瘤患者，ORR 47%，中位PFS 7.2个月在另一项RAD001治疗37例复发难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤的研究中，20例DLBCL的ORR 35%;14治疗MCL的ORR 29%，全部
26、患者的中位PFS 3.1个月目前临床前研究和临床资料都显示，mTOR抑制剂有广阔的应用前景,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂,小分子抗血管生成抑制剂,Kaufmann等应用利妥昔单抗和沙利度胺联合治疗16例难治复发的MCL，ORR 81，CR 31,中位PFS 20.4月，3年0S 75，发生2例血栓形成和1例4度中性粒细胞减少一项Lenalidomide单药治疗复发难治惰性NHL的期临床研究：ORR 23，CR 7，中位PFS 4.4个月，毒性可耐受另一项Lenalidomide单药治疗复发难治侵袭性NHL临床研究：ORR 35，CR/Cru 12，中位PFS 4个月,毒性可耐受,T
27、细胞淋巴瘤分子靶向治疗进展,已在临床应用的T细胞淋巴瘤靶向药物,阿仑单抗（Alemtuzumab,抗CD52）组蛋白乙酰化酶抑制剂(SAHA etc)蛋白酶体抑制剂(硼替佐米 etc)m-TOR抑制剂（RAD-001 etc）地尼白介素IL-2R（Dinileukin diftitox）维甲酸类抗血管生成治疗(来那度胺 VEGF抗体 etc),未来的主要研究任务,深入研究与淋巴瘤分类相关的细胞生物学和分子遗传学改变进一步寻找新的分子靶点，开发新类型的靶向治疗药物寻找与淋巴瘤相关生物学标志物，研究疗效预测和预后因子，实行个体化治疗探索靶向治疗联合细胞毒药物和其他治疗方法的合理搭配和应用开展我国的多中心随机对照研究，为恶性淋巴瘤的循证医学研究作出新贡献,无限风光在险峰！,For more information on this important clinical topic,go online to:,中山大学肿瘤医院欢迎您的交流和指导！,
