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1、动脉粥样硬化与冠心病,河北医科大学附属以岭医院冯书文,在希望的田野上,人衰老的过程就是人体的器官退化的过程,器官退化的过程大多是供应该器官的动脉逐步硬化的过程,预防和延缓我们全身大小动脉的硬化就成为我们面临的重大基础与临床课题。-冯书文,Multiple Complex Coronary Plaques in Patients With Acute MI,MI,myocardial infarction.Goldstein JA,et al.N Eng J Med.2000;343:915-922.(with permission),Culprit lesion,Multiple plaque
2、sdetected,Multiple plaquesdetected,动脉粥样硬化与炎症,动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）：动脉管壁内胆固醇酯大量沉积，导致血管壁增厚和管腔狭窄炎性反应在AS斑块发生及不稳定方面起重要作用,易损斑块,脂质核心大纤维帽薄巨噬细胞丰富MMPs增加平滑肌细胞少管腔狭窄轻,脂源学说 氧化学说 细胞因子学说 基因学说 内皮细胞损伤学说,动脉粥样硬化的机制,动脉粥样硬化是一种复杂病理改变，不是一两种学说理论可以完全解释清楚的。,动脉粥样硬化的机制,动脉粥样硬化首先是一种慢性炎症疾病，多种危险因素导致的内皮功能紊乱是炎症的启动因子，而泡沫细胞形成的关键环节
3、是脂质氧化，尤其是LDL的氧化修饰，而OX-LDL诱导产生的各种细胞因子，炎性介质、生物酶、受体功能紊乱等是导致炎症进一步加重发生的直接原因。,动脉粥样硬化的机制,动脉粥样硬化的炎症学说,Russell Ross(1929-1999)University of Washington,USA,Atherosclerosis:An Inflammatory DiseaseN Engl J Med,1999;340:115-126.,单核细胞,T细胞,内膜基底,内膜,平滑肌细胞,内皮细胞,巨噬细胞,正常动脉壁的结构,LDL,LDL,内皮细胞,管腔,单核细胞,巨噬细胞,泡沫细胞,内膜,氧化修饰LDL,
4、细胞增殖、退化,Ross R.N Engl J Med 1999;340:115-126.,MCP-1,穿越,VCAM-1ICAM-1,粘附,SR-A,高脂血症,细胞因子,动脉粥样硬化形成过程,OX-LDL是动脉粥样硬化泡沫细胞形成的关键环节。,Judith A et al.Circulation.1995;91:2488-2496,核转录因子-B(NF-B)血小板衍生生长因子(PDGF)肿瘤坏死因子-(TNF-)表皮生长因子(EGF)成纤维细胞生长因子(FGF)胰岛素生长因子(IGF)血管紧张素II(AngII),内皮素-1(ET-1)白细胞介素-1(IL-1)血管细胞粘连分子-1(VCAM
5、-1)细胞间粘附分子-1(ICAM-1)巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)单核细胞趋化性蛋白(MCP-1)组织因子(TF),参与动脉粥样硬化炎症的细胞因子,Gu L et al.Mol Cell,1998;2:275-281.,LDL-R/MCP-1+/+,LDL-R/MCP-1/,阻断MCP-1可抑制LDL-R缺陷小鼠AS的形成,Rajavashisth T et al.J Clin Invest 1998;101:2702-2710.,+/+,/+,/,阻断M-CSF可抑制LDL-R缺陷小鼠AS的形成,一氧化氮合酶(iNOS,eNOS)基质金属蛋白酶(MMP)15-脂加氧酶(15-LO)胶
6、原酶(collagenase)基质降解酶(stromelysins)弹性蛋白酶(elastase),参与动脉粥样硬化炎症的生物酶,氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)氧化脂蛋白(a)ox-Lp(a)氧化极低密度脂蛋白(ox-VLDL)氧化高密度脂蛋白(ox-HDL),参与动脉粥样硬化炎症的氧化脂蛋白,清道夫受体-A1(SR-A1)CD36血小板糖蛋白b/a受体内皮类植物凝血素oxLDL受体-1(LOX-1)低密度脂蛋白受体(LDL-R)过氧化物酶激活增殖受体(PPAR)CCR2CXCR2,参与动脉粥样硬化形成的受体,动脉粥样硬化具有一般慢性炎症的组织学特征,肉芽肿病灶纤维化淋巴细胞浸润细胞通透性升
7、高白细胞粘附细胞坏死局部正反馈式自我促进,慢性炎症贯穿整个动脉粥样硬化过程,动脉粥样硬化早期:,EC受损,粘附分子表达增加,白细胞粘附,单核细胞趋化至内皮下,摄取OX-LDL,泡沫细胞,单核细胞粘附,淋巴细胞粘附,慢性炎症贯穿整个动脉粥样硬化过程,动脉粥样硬化中期:,白细胞粘附,单核细胞趋化,细胞因子表达增加,EC受损,恶性循环,病变部位,慢性炎症贯穿整个动脉粥样硬化过程,动脉粥样硬化晚期:,炎性浸润,细胞因子,炎性介质,生物酶,纤维帽,斑块破裂,血栓形成,临床事件,作用于,AS的抗炎治疗展望,炎性反应在AS发生及进展中发挥作用他汀类及阿司匹林等具有抗炎作用应重新评价目前使用的与AS相关的药物
8、开发新的具有抗炎作用的药物中药抗炎？,他汀类,3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂抗炎及免疫调节作用下调MHC II类分子、LFA-1等,使T细胞向Th2细胞转移，诱导抗炎细胞因子产生抑制巨噬细胞下调CRP及血清淀粉样蛋白A水平,抗血小板聚集剂,阿司匹林抑制血小板上环氧化酶-1（COX-1）介导，导致血栓素A2降低通过抑制COX-2发挥非血小板依赖性作用，COX-2在炎症部位被诱导，并在AS斑块中与COX-2合成酶一起表达双密达莫：抑制IL-8、MCP-1、MMP-9合成,减轻斑块局部炎症及斑块破裂氯吡格雷：能抑制炎性反应通路上的粘附分子表达,肾素血管紧张素系统抑制,A
9、CEI降低MCP-1表达及斑块内巨噬细胞浸润合用ACEI及ASP能降低AS斑块中NF-kB激活及CRP表达在严重颈动脉狭窄的患者，给予ARB（厄贝沙坦）能显著斑块内巨噬细胞、T细胞、HLA-DR、COX-2、MMP的水平，增加胶原蛋白的含量,君牛膝，活血化瘀通络,凉血消肿止痛。,臣玄参，清热养阴,解毒散结,辅助君药散结消肿,。,佐 石斛养阴生津而清热，合为佐药，与玄参相配，加强滋 养阴液之效.,使 金银花，既能清脏腑之热、又能治络中之风火，且其性轻清，达通表里及四肢经隧，,脉 络 宁 注 射 液,诸药协同，共奏养阴清热、活血祛瘀之功效,脉络宁,内皮功能障碍,第一个十年,第三个十年,第四个十年,
10、生长主要由脂质聚积形成,平滑肌和胶原,稳定,消退,预防,炎症反应,脉络宁抗炎化瘀-动脉粥样硬化,破裂血栓形成,中西药物脉络宁,凝血-脂质代谢障碍,Fatty streak In Aortic,In Coronary,In Cerebral,第二个十年,1970-941990-931999-21c,阵线前移！,重要器官的动脉粥样硬化,腹主动脉最多见、病变最严重主动脉后壁及其分支开口处后果：不易形成血栓不引起血管狭窄主动脉根部的病变引起瓣膜病动脉瘤,主动脉粥样硬化,脑动脉动脉 粥样硬化,基底动脉环大脑中动脉,管壁：不规则增厚（偏心）僵硬（成角、鹅毛管状）闭塞,后果,逐渐发生：脑萎缩,病变血管痉挛、
11、血栓形成：脑软化,小动脉瘤形成：破裂出血,大脑前动脉:30%颈内动脉:30%大脑中动脉:25%大脑后动脉:2%基底动脉:10%椎动脉:3%,脑缺血萎缩,肾动脉粥样硬化,肾动脉开口处、叶间动脉、弓型动脉多发,后果,缺血性萎缩梗死、凹陷性疤痕：动脉粥样硬化性固缩肾,四肢动脉粥样硬化,病因和发病机理,Etiology,Risk factors,Hyperlipemia,Hypertension,Smoking,Diabetes,Hereditary,Age,Sex,血浆LDL和VLDL水平增高 HDL水平降低,（一）高脂血症（hyperlipidemia）,脂蛋白发生氧化修饰（OX-LDL）,不能被
12、血管壁平滑肌LDL受体识别,被单核细胞吞噬清除（清道夫受体）,不受细胞内LDL摄入量的副反馈调节,形成单核细胞源性泡沫细胞,（二）高血压血流冲击（动脉分支开口处）,（三）吸烟,（四）继发性高脂血症相关疾病,糖尿病,高胰岛素血症,甲状腺功能减退,肾病综合症,（五）遗传因素,（六）其它因素,动脉粥样硬化斑块破裂 发生机制与临床干预,冠心病特殊疾病谱不稳定心绞痛、急性心梗和猝死 机制粥样斑块破裂（本身无临床表现）血管痉挛与血小板粘附、聚集继发性血栓形成导致冠脉阻塞,急性冠状动脉综合征,动脉粥样斑块破裂：血栓形成基质,炎症促进斑块破裂的机制,脂质核心扩大平滑肌细胞凋亡巨噬细胞崩解细胞外基质代谢失衡,动
13、脉粥样硬化认识转变（1）,定义：慢性、多发、炎性、壁性病变实质：血管壁、血流和血液有形成分，多发异常相互作用病理生理过程进行性病变?人为干预可使其发展减 缓、静止甚或消退（Preventable and Reversible）,动脉粥样硬化认识转变（2）,动脉粥样硬化血管钙化 钙质被动沉积或退行性病变？血管钙化细胞有关的主动过程心脏事件（急性冠脉综合征）并非粥样斑块不断进展必然现象 主要原因：斑块破裂与血栓形成,动脉粥样硬化认识转变（3）,多病因学说的核心：内皮功能紊乱，oxLDL 是主要的致病因子Ross理论：AS 发生与发展的每一环节均与炎症有关 粥样斑块慢性进展与斑块裂痕有关 粥样斑块快
14、速进展与血栓形成有关,斑块大小与急性冠脉综合征,预测急性冠脉综合征发生的主要指 标是斑块的组成与特征临床尸检，50-70%的急性冠脉综合 征患者冠脉狭窄程度50%循征医学，药物干预-急性冠脉综合 征死亡率，未改善冠脉狭窄程度,粥样斑块破裂急性冠脉综合征溶栓治疗缓解缺血与相应症状PTCA治疗改善狭窄，症状与部 分患者预后,冠心病研究走向那里？,冠心病研究走向那里？,PTCA与溶栓不能改变斑块的生 物学特性，斑块不稳定及斑块破裂 的可能性仍然存在病变：血管壁而非管腔重点:病因学研究与防治疗 减少斑块形成 稳定斑块,粥样斑块的组成,基本病损：粥样硬化斑块，即内 膜表面隆起的斑块斑块组成:坏死的脂质核
15、心+纤 维组织筑成的纤维帽,粥样斑块的组成,斑块“肩部”的特征,纤维帽最薄新生微血管最多炎性反应最重圆周应力最大,粥样斑块的基本认识（1）,斑块构成与特征差异大 斑块的“顺应性”差异决定斑块破裂的 发生机率不同斑块破裂不是冠脉的必然事件 并非所有的斑块具有破溃倾（Genotype-Phenotype）,粥样斑块的基本认识（2）,斑块厚度、脂质和纤维帽所占比例决 定着斑块的稳定性，又以纤维帽所占 比例最为重要斑块破溃的部位：正常组织与斑块的 交界处即斑块“肩部”（纤维帽最薄）,粥样斑块的分类,稳定性斑块：纤维帽所占比例70%，厚且坚硬，不易破溃，亦称硬斑块不稳定性斑块：含高(30%)比例脂 质的
16、斑块，易于破溃，亦称软斑块，且破裂后易致血栓形成,动脉粥样斑块的分类,不稳定斑块的结构与生物学特征,结构特征：偏心性，脂核优势型，薄纤 维帽，局部内皮及血流动力学紊乱，新生微血管增加，平滑肌减少，血栓形成分子学特征：炎性因子与细胞及标志物，活化淋巴与肥大细胞，促凝分子与组 织因子，凝血酶与金属蛋白酶等增加,斑块破裂的方向,斑块破裂方向 两种学说由管腔到斑块内从斑块内破入管腔,斑块破裂的后果,破裂范围大小不一，后果亦异大斑块：破裂血栓冠脉闭塞 急性心梗或猝死小斑块：破裂小附壁血栓不稳 定性心绞痛或非Q波心梗,斑块破裂腔内血栓,斑块内血栓,斑块破裂相关因素小结,不稳定斑块的三大特征：大脂质核心，明
17、显炎症反应，纤维 帽中平滑肌细胞与胶原纤维缺乏斑块破裂的决定因素：斑块“易损性”，而非斑块的大小或 斑块所致的管腔狭窄程度,斑块破裂（ACS）的临床干预,抗凝治疗肝素、低分子肝素 抗血小板治疗阿司匹林氯吡格雷IIb-IIIa受体抑制剂介入治疗PTCACABG,抗心肌缺血治疗硝酸脂他汀与RAS阻断剂-受体阻滞剂钙拮抗剂吸氧,生物学治疗 基因与干细胞治疗,冠心病介入诊治发展历史,1711年，Hales首次为动物（马）实施心内导管置入1958年，Mason首次在人体实施冠状动脉造影检查1977年，Gruentzig首次实施人体PTCA手术,Dr Gruentzig,Dr Mason,Hales,金属
18、支架治疗冠心病的机制,术前狭窄,术后结果,支架置入后的影像学结果,金属裸支架(BMS)的功与过,与单纯PTCA相比，降低再狭窄10%-30%，其作用机制主要是克服血管壁回缩单纯的物理治疗缺乏病因干预，仍有较 高的支架内再狭窄发生率（10%-30%）裸支架的研究为支架平台、生物相融性、血管生物学、相关介入器具的研发起着 巨大的推动作用,物理治疗与化学治疗的有效结合器具治疗与病因治疗的成功范例 心血管医学的未来方向 病因学研究与病因学治疗,药物洗脱支架(DES),DES:Big Problems,BMS DES,再狭窄,血 栓,心绞痛,死 亡,DES:Current Limitations,需要长
19、期、有效的抗血小板治疗仍有一定的支架内再狭窄（ISR）发生率早、晚期支架内血栓形成（内皮延迟修 复与支架贴壁不良）血管瘤的发生胰岛素依赖型糖尿病效果欠佳分叉病变仍有较高的ISR发生率,他汀类药物的非降脂作用,RAS与心血管疾病事件链,血管紧张素 II,血管增生内皮功能障碍血管收缩粥样硬化左室肥厚心肌纤维化细胞凋亡重塑醛固酮释放肾小球硬化,血管紧张素 II:CVD的致病因子,NO 合酶受损,Ang II:致CVD的可能机制,Jacoby DS,Rader DJ.Arch Intern Med.2003;163:1155-64.,IL-6MCP-1PDGF,LOX-1,PAI-1TF,TGF-,V
20、CAMICAM,脂质氧化,血栓形成,炎症,增殖纤维化,黏附,Ang II,内皮功能紊乱,危险因素高血压糖尿病,组织损伤(冠心病等),重构,终末期病变,死亡,Dzau V,Braunwald E.Am Heart J.1991;121:1244-1263.,血管紧张素 II,ACEI全面干预心血管事件链,血管功能障碍,血管病变,靶器官功能异常(心衰、肾衰),氧化应激/内皮功能障碍,靶器官损害,ACEI,激活,抑制,RAS,KKS,LV 功能不全,RAAS 激活,阻力,LV 重构,左室功能不全与RAAS激活,四类降低冠心病死亡率药物,同时使用上述4种药物，可使总的危险性减少70%,Fonarow
21、GC.Rev Cardiovasc Med.2003;4(suppl 3):537-46.,动脉粥样硬化是血管的壁性病变，后果是粥样斑块形成，导致管腔狭窄；斑块破裂是急性冠脉综合征发生的主要机制。多种因素可触发斑块急性破裂，研究斑块破裂动物模型，积极探索稳定斑块的检测与防治措施具有重要意义，21世纪的血管研究可望有所突破,冠 心 病CORONARY HEART DISEASE,诊断与治疗问题,冠 心 病 分 型,隐 匿 型,心 绞 痛,缺血性心肌病,心 肌 梗 塞,猝 死,心 绞 痛 分 型,稳定型心绞痛,不稳定型心绞痛,变异性心绞痛,不 稳 定 心 绞 痛,初发劳力型,恶化劳力型,卧 位 型
22、,静 息 型,梗 死 后,急性冠脉综合征,ST段抬高心肌梗塞,不稳定型心绞痛,非ST段抬高心肌梗塞,人类可以与动脉粥样硬化共存，但是往往死于并发的栓塞,Troponin elevated or not,CK-MB or Troponin,冠心病的诊断,心 电 图,运动心电图,心 脏 彩 超,冠脉64排CT,冠 脉 造 影,冠心病的治疗目标,缓解症状,改善预后,冠心病综合管理应符合“5+1”原则,指南提示,5=关注“ABCDE”五个方面的治疗1=关注患者长期用药的安全性,冠心病的处理和二级预防,A.Aspirin 抗血小板聚集(阿司匹林)Anti-anginals 抗心绞痛(硝酸脂类)B.Blo
23、od pressure control 控制血压 Beta-blockers 减慢心率,减少氧耗,抗心律失常C.Cholesterol lowering 降胆固醇治疗,C.Cigarette cessation 戒烟D.Dietary 饮食 Diabetes control 控制血糖E.Exercise 锻炼 Education 健康教育 Emotion 情绪,冠心病的处理和二级预防,冠心病的基础治疗药物治疗,抗凝抗血小板治疗调脂治疗-受体阻滞剂 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)抗缺血治疗,（Coronary Heart Disease）冠心病,不稳定型心绞痛非Q波型心肌梗死,不稳定的暂时溶
24、解日后高危病变,Q波型心肌梗死,斑块不稳定是导致急性冠脉综合征的关键,Adapted from Yeghiazarians et al.N Engl J Med.2000;342:101-114.,斑块破裂,薄帽,巨嗜细胞增多,大脂核,冠脉不完全性堵塞,冠脉完全堵塞,自发性溶解修复及管壁重构,导致不稳定斑块发生破裂的因素,内因,脂核增大,凝血增强,炎症,内皮异常,纤维帽降解,外因,径向应力/周向应力/剪切应力-应变,冠脉重构？,From Vulnerable plaque to Vulnerable patient,目前针对ACS的研究，已由过去单纯重视局部（易损斑块，易损血液和易损心肌）转为
25、重视整体（易损病人）,溶栓、介入治疗的目的从冠脉再通到理想心肌再灌注从冠状动脉到冠状动脉树,TIMI Flow vs.Actual PerfusionMyocardial Blush,TIMI Flow Grade assesses flow in the large epicardial coronary vessels,but myocardial perfusion takes place at the microvascular level,wherethe tiny coronary arterioles and capillaries feed the heart muscle.,
26、Myocardial blush assesses contrast filling in these distal microvessels as ameasure of myocardial perfusion.,影响心肌灌注的因素,微血管血栓栓塞(包括血小板栓塞）微血管痉挛 微血管再灌注损伤（水肿、炎症反应）微血管完整性破坏（Microvasculature Damage),管路以通为用,中西医结合的成果,血瘀证与活血化瘀的研究针刺镇痛原理与针刺麻醉的应用砷制剂治疗白血病青蒿素治疗疟疾小夹板外固定治疗骨折,中药对冠心病治疗作用改善症状：快速缓解心绞痛、减少发作多效作用：稳定斑块、抑制斑块内炎症，改善血管内皮功能，对易损血管强化保护、促进心肌微血管新生和侧支循环建立，协同抗血小板聚集、调脂、降血压作用,脑血栓形成及后遗症血栓闭塞性脉管炎动脉硬化闭塞症脑供血不足和短暂性脑缺血冠心病心绞痛糖尿病性足坏死、糖尿病周围神经病变、糖尿病性视网膜病变,中药脉络宁适应症,
