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1、动脉粥样硬化性脑卒中的诊治进展,概述,脑卒中危害严重的全球性问题高发生率 高死亡率 高复发率高致残率 社会负担重 缺血性中风占70-75%缺乏有效的治疗措施,卒中：中国情况,每年150万 200万 新发病例新发卒中比率（经年龄调整）:116 to 219/每年.每10万人占最常见的死因第二位 卒中死亡率（经年龄调整）:58 to 142/每年.每10万人卒中致死率比冠心病高三倍,Liu M,et al.Stroke in China:epidemiology,prevention,and management strategies.Lancet Neurology May 2007;6:456
2、-64,脑动脉粥样硬化,TIA,脑梗死,血流动力学性,栓 塞 性,血流动力学性,栓 塞 性,混 合 性,混 合 性,缺血性脑血管病的发病机制,小血管病变（HP）：腔隙性梗死,心源性脑栓塞,AF，人工瓣膜AMI合并左心血栓心内膜炎卵圆孔未闭其他*部分与AS相关,脑梗死的TOAST分型,缺血性卒中,大血管病变(25%40%),心源性栓塞(2030),小动脉疾病（30%）,不常见的原因(5%)?,隐源性(20%)？,血栓形成+血小板+,血栓形成？血小板?,血栓形成？血小板?,血栓形成+血小板,血栓形成？血小板?,血脂+血脂+血脂+血脂+/？血脂+/？,不足：强调狭窄程度50%，忽略了狭窄50%的不稳
3、定斑块造成的脑梗死,不足：部分传统腔隙梗死属于LAA，而不是SAD,新TOAST分型,缺血性卒中,动脉粥样硬化血栓（AT）形成,心源性栓塞,小动脉疾病,不常见的原因,隐源性,血栓形成+血小板+,血栓形成？血小板?,血栓形成？血小板?,血栓形成+血小板,血栓形成？血小板?,血脂+血脂+血脂+血脂+/？血脂+/？,Eur.Neurology.2007;57:96-102.,用AT代替LAA，将狭窄50%作为AT的一种亚型,new,天,无再发卒中的生存率,卒中危险的病因学,Lovett,JK et al.Neurology 2004;62:569-74,中国卒中再发率高,中国城市急诊卒中登记研究（n
4、=1091）与加拿大卒中登记的比较,房颤,高血压,心肌梗死,糖尿病,高脂血症,卒中史/TIA史,吸烟,地区,中国,加拿大,构成比（）,高 危 因 素,0.0,10.0,20.0,30.0,40.0,50.0,60.0,70.0,8.8,13.0,58.5,56.0,13.0,16.3,22.0,17.9,29.0,41.5,20.0,16.9,21.0,中国卒中事件急诊登记数据库（CARDs China）结果,REACH 研究:超过68,000名患者，来自全球44个国家的5,473个中心,JAMA 2006;295(2):180-189,必须包括签署知情同意书年龄45 岁的患者,确诊患有脑血管
5、疾病缺血性脑卒中或短暂脑缺血发作确诊患有冠脉疾病心绞痛、MI、血管成形术支架搭桥术确诊曾患或现在有间歇性跛行，并伴ABI 0.9,男性 65 岁或女性 70 岁当前吸烟15 支烟天1型或2型糖尿病高胆固醇血症糖尿病肾病高血压静息时任何一下肢 踝臂指数(ABI)0.9无症状性颈动脉狭窄 70%至少存在一个颈动脉斑块,1个,3,REACH研究涵盖了有确诊动脉粥样硬化血栓形成疾病（AT）和只有高危风险的人群,纳入标准,全球和中国入选患者随访1年内：心血管死亡、非致死性MI和卒中持续升高,5.94%心血管死亡/心梗/卒中,时间(月),4.03%非致死性卒中,心血管死亡,非致死性心梗,n=708,累积事
6、件发生率%,全球数据1,中国数据2,中国1年随访时心脑血管事件累积发生率高于全球 中国患者卒中的发生率相对较高(4.03)，可能与基线时有脑血管事件史患者所占比例较高有关,Steg PG et al.JAMA 2007;297(11):11971206高润霖，吕传真代表中REACH研究中国参加者。JAMA中文版；2007年8月第26卷第4期,*因TIA,不稳定型心绞痛、包括外周动脉疾病恶化在内的其他动脉缺血事件住院,1年主要血管事件（MACE）发生率高达12.9,5.4,1.7,0.8,0.8,0.6,仅有多重危险因素(N=11,444),14.5,12.9,心血管死亡/心梗/卒中/AT事件住
7、院*,3.9,3.5,心血管死亡/心梗/卒中,1.8,1.6,卒中(非致死性）,1.2,1.2,心梗(非致死性),1.7,确诊AT患者(N=51,685),1.5,合计(N=63,129),心血管死亡,0.760.924.616.1214.22,0.780.944.556.0814.35,007.691.697.69,REACH研究1年随访结果：,Bhatt DL,et al.JAMA 2006;295:180-189.,14.5脑血管病（1/7）患者1年内再发主要血管事件!,随访2年时累积事件发生率约为随访1年时的2倍，患者发生事件的风险持续增加,1.49,3.85,12.20,2.64,6
8、.23,17.08,0,5,10,15,20,25,心血管死亡,心血管死亡/卒中/MI,心血管死亡/卒中/MI+,住院率,发生率,1 年,2 年,动脉粥样硬化是缺血性卒中非常重要且最常见的病因,Adapted from:Drouet L.Cerebrovasc Dis 2002;13(suppl 1):16.,短暂性脑缺血发作(TIA),心绞痛:稳定 不稳定,缺血性脑卒中,心肌梗死,外周动脉疾病:间歇性跛行 静息痛 坏疽 坏死,富含平滑肌细胞的厚纤维帽,动脉粥样硬化斑块稳定斑块,缺血事件主要机制：低血流动力学改变,动脉粥样硬化斑块易损斑块,特点：薄纤维帽大量巨噬细胞浸润平滑肌细胞变少大脂质核不
9、一定明显狭窄缺血事件的主要机制局部血栓形成，管腔闭塞栓子导致远段栓塞事件,A.薄纤维帽,B.大脂质核心,脑动脉粥样硬化诊断流程及治疗策略,缺血性卒中（特别是：TIA、轻中度、迅速恢复）,DSA灌注,颈动脉超声、TCD、MRA、CTA,无颈或颅内动脉粥样硬化斑块/狭窄但有动脉到动脉栓塞的证据,主动脉弓斑块,有颈或颅内动脉粥样硬化斑块/狭窄,易损斑块动脉动脉栓塞,拟行介入或CEA,药物治疗,MES评价药物疗效,尽快进行血管影像评估,第一步，寻找动脉粥样硬化斑块,CTA、MRA、DSATCD（狭窄超过50%，无形态学）,颈动脉超声、CTA、MRA、DSATCD（狭窄超过50%，无形态学）,经食道超声
10、主动脉弓MRI,第一步：寻找动脉粥样硬化斑块,第二步：寻找易损斑块,第二步：寻找易损斑块,A.薄纤维帽,B.大脂质核心,A：有较大的脂质核心及薄的纤维帽，内含大量巨噬细胞；B：纤维帽破裂，有不引起血管完全闭塞的血栓和早期机化；C：斑块有糜烂倾向，在富含平滑肌细胞的斑块内含有蛋白多糖；D：斑块糜烂，有不引起血管完全闭塞的血栓；E：血管滋养层破裂，斑块内出血；F：斑块内结节向官腔内突起；G：慢性狭窄伴斑块严重钙化，陈旧性血栓形成和偏心性狭窄；,正常,破裂倾向的斑块,破裂/正在修复的易损斑块,有糜烂倾向的易损斑块,糜烂的易损斑块,有内出血的易损斑块,有钙化的易损斑块,严重狭窄的易损斑块,Circul
11、ation.2003;108:1664-1672,易损斑块的类型,CTA,DSA,溃疡,出血钙化,DSA和CTA,识别易损斑块（纤维帽完整性、溃疡、回声等）,颈动脉超声,第二步：寻找易损斑块,KS Wong,Gao S,et al.Annals of Neurology 2002;52:74-81,弥散加权核磁共振（DWI）和微栓子监测（MES）研究大脑中动脉（MCA）狭窄梗塞发病机制,研究目的：使用DWI和MES探索大脑中动脉狭窄梗塞的发病机制方法：入选30例急性脑梗塞，大脑中动脉狭窄为责任动脉颈动脉狭窄50%患者及房颤病人从研究中排除发病三天之内进行TCD检查和微栓子监测TCD检查后三天之
12、内MRA和DWI检查,多发,单发,梗塞分类1：根据栓塞灶数目,Border zone infarctionBI-交界区梗塞,Cortical infarctionCI-皮层梗塞,Penetrating infarctionPAI-深穿支动脉梗塞,梗塞分类2：根据栓塞灶部位,皮层梗塞（CI）仅见于多发梗塞中,结果1：没有孤立存在的皮层梗死77.9%的皮层梗死有微栓子信号,皮层微小梗死灶是动脉-动脉栓塞的标志,孤立的 穿支动脉梗塞（PAI）,基底节“腔梗样”梗死可以是大动脉粥样硬化所致,结果2：10例穿支动脉梗塞患者，没有1例有MES,多发梗塞中的PAI,多发梗死是动脉-动脉栓塞的标志,结果3：3
13、例病人PAI+CI，全部都有MES,交界区梗塞（BI）,Single BI,BI与MES的关系交界区梗塞患者50有MES，说明有动脉-动脉栓塞与狭窄严重性的关系BI 在重度狭窄(85.7%)，BI 中度狭窄(28.6%)，说明与低灌注有关,交界区梗塞与MES及狭窄程度的关系,交界区梗死,动脉-动脉栓塞,严重狭窄低灌注,（分水岭区梗死）,皮层梗死,交界区梗死,多发梗死，尤其是弥散的小梗死,动脉-动脉栓塞梗死的特点：皮层、多发,第二步：寻找易损斑块,AHA和CDC在评价了目前所有炎症指标与动脉粥样硬化性疾病的研究后提出：hs-CRP是最可靠和有价值的预测指标，在一级和二级预防队列研究(cohort
14、 study)中均显示可预测心血管事件的发生，CRP已成为动脉粥样硬化严重程度的独立预测指标。2008年ESO更新指南指出：对所有因急性卒中急诊入院的患者，均应检测CRP或血沉。,Circulation.2003;107:499;Cerebrovasc Dis 2008;25:457507,hsCRP,可能为易损斑块,1.0mg/L低,正常,3.0mg/L高,第二步：寻找易损斑块,微栓子信号在哪些病人中被检测到?,心脏房颤人工心辦膜病卵圆孔未闭动脉粥样硬化颈动脉粥样硬化颅內大动脉粥样硬化主动脉弓粥样硬化颈动脉内膜剥脱术介入检查和治疗血管造影动脉内支架,监测时间为30-60分钟，监测同侧MCA有
15、症状颈动脉狭窄MES的发生频率15-45%无症状颈动脉狭窄MES的发生频率5-20%,是个别还是普遍现象？ICA狭窄MES研究,结论：ICA狭窄患者，MES是常见现象,Sitzer,M.,et al.,Stroke.1995;26(7):1231-1233;Molloy et al.Stroke.1999;30(7):1440-1443;Tegos TJ et al.J Vasc Surg.2001;33:131-138,MES与病理的关系：MES的存在说明斑块易损,MES（）,病理溃疡和血栓形成,彩超低回声和溃疡,DSA溃疡,其他判断易损斑块的方法,很好的相关性,结论：MES存在是动脉粥样硬
16、化斑块易损的可靠标志,Molley等，MES(+)，DSA上的斑块溃疡相对危险性增加4.94倍,Sitzer等，40例颈内动脉严重狭窄病人，MES的发生与斑块的溃疡、腔内血栓形成有关,Tegos等发现在颈动脉低回声斑块的病人更容易出现MES,病理上的不稳定斑块彩超只能发现25-50,AT事件的斑块性质决定了患者处于再发事件的高风险中,稳定斑块,易损斑块,血管腔,血管内皮,富脂内核,厚纤维帽,薄纤维帽,炎症细胞,抗血小板,血栓形成与血小板活化密切相关,抗血小板治疗是卒中二级预防的基本措施,抗血小板治疗是二级预防的标准方法,各国卒中二级预防指南推荐,全球450余项抗血小板临床研究表明,风险因素,A
17、T事件,糖尿病高脂血症高血压房颤高凝状态 性别年龄 肥胖家族性心血管病史不良生活方式 高半胱氨酸血症,多次AT事件史（2次）多血管床病变 合并风险因素,AT事件（首次发作）：心梗卒中史不稳定心绞痛短暂性脑缺血发作稳定心绞痛外周动脉疾病,人群分层(按照卒中发生风险),相对低危患者,中等风险患者,高危患者,二级预防抗血栓治疗,Guidelines Ischaemic Stroke 2008,推荐 所有患者应接受抗血栓治疗(Class I,Level A)不需要抗凝治疗患者应得到抗血小板治疗(Class I,LevelA)。如有可能，应给予阿司匹林和潘生丁联合治疗，或单用氯吡格雷。也可以给予单用阿司
18、匹林，或三氟醋柳酸单用。(Class I,Level A),脑卒中预防中抗血小板药物的分层治疗,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,160(4.1),160-199(4.1-5.2),200-239(5.2-6.2),240-279(6.2-7.2),280(7.2),血清胆固醇mg/dL(mmol/L),缺血性卒中死亡相对危险,Iso H,et al.N Engl J Med.1989;320:904-910.,流行病学研究显示：胆固醇水平与缺血性卒中相关,Amarenco P et al.Stroke.2004;35:2902-2909.,危险性比率,LDL-C降低幅度(%
19、),LDL-C每降低10%，卒中的危险性降低15.6%,他汀试验荟萃：降低LDL-C水平，卒中风险降低,稳定斑块巨噬细胞平滑肌细胞免疫反应脂质核Ox-LDL,改善内皮功能降低血流变减少血小板聚集减少血栓形成提高纤维蛋白原状态,LDL-C降低35-80%获益,降低血压减少心梗和左室附壁血栓的发生,STATIN,多效性,他汀抗动脉粥样硬化，防治卒中,ESO指南2008有关卒中一级预防的推荐,The European Stroke Organisation(ESO)Executive Committee and the ESO Writing Committee.Cerebrovasc Dis 20
20、08;25:457507,针对缺血性卒中/TIA的一级预防人群，胆固醇水平应该常规检测，如果LDL-C150mg/dl（3.9mmol/L）应该进行生活方式改善（，C）及启动他汀治疗（，A）,共识：卒中一级预防共识,针对缺血性卒中/TIA的一级预防人群，胆固醇水平应该常规检测，如果LDL-C150mg/dl（3.9mmol/L）应该进行生活方式改善（，C）及启动他汀治疗（，A）；胆固醇水平正常伴有颅内和/或颅外大动脉粥样硬化证据的患者，推荐他汀类药物治疗以减少缺血性卒中/TIA的风险。（，A）,他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10),卒中一级
21、预防启动他汀的LDL-C水平及治疗方案,他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10),他汀作为降脂药物应用,他汀作为抗动脉粥样硬化药物应用,2006年医学界的十大要事之一：,首次证实他汀在卒中二级预防中的作用,The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.,SPARCL：立普妥80mg/日显著降低卒中患者心脑血管事件风险,随机、双盲、安慰剂对照研究，随访4.9年6个月内发生过卒中/TIA的患者，n=4731，立普妥80mg vs 安慰剂主要终点：首次发生致死性或非致死性卒中的时间,16
22、%,P=0.03,23%,P0.001,35%,P=0.003,The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.,他汀预防缺血性卒中/TIA的中国专家组建议Chinese consensus statement on statins in stroke/TIA prevention,中华内科杂志.2007;46(1):81-82.,专家建议的核心思想：他汀治疗“早、严、长”,严格分层治疗,尽早使用他汀,长期使用他汀,中华内科杂志.2007;46(1):81-82.,脑卒中/TIA二级预防中他汀药物的分层用药,其它缺血性卒中或TIA,
23、缺血性卒中或TIA，伴以下任一危险因素：糖尿病冠心病代谢综合征持续吸烟,缺血性卒中或TIA，属于以下任一种情况：有动脉-动脉栓塞证据有脑动脉粥样硬化易损斑块证据,临床描述,强化降脂,2.1mmol/L（80mg/dl）,极高危(II),强化降脂,立即启动,标准降脂,2.6mmol/L（100mg/dl）,高危,LDL-C目标值,他汀治疗方案,启动他汀的LDL-C,危险分层,极高危(I),极高危(II),高危,2.6mmol/L（100mg/dL）或降低幅度30-40%,40%,他汀类药物预防缺血性卒中/短暂性脑缺血发作的专家建议.中华内科杂志.2007;46(1):81-82.,糖尿病亚组、L
24、DL亚组、颈动脉狭窄亚组分析为极高危患者强化他汀治疗提供了证据,立普妥能更大幅度降低合并糖尿病的卒中患者的事件风险,30%,冠心病事件包括：心源性死亡、心肌梗死、心脏骤停复苏、不稳定性心绞痛血运重建或需急诊入院的胸痛主要冠脉事件包括：心源性死亡、心肌梗死或心脏骤停复苏,入选患者（n=794/4731）：近期有卒中/TIA病史 伴 2型糖尿病,预先设定分析(pre-specified analysis),美国糖尿病学会第67届年会,16%,卒 中,51%,35%,冠心病事件和主要冠脉事件,全部卒中/TIA患者,合并糖尿病的卒中/TIA患者,LDL-C降至70mg/dl vs 100mg/dl 卒
25、中再发风险显著降低28%(P=0.0018),Stroke 2007;38:3198-3204,不同LDL-C水平的卒中风险比率,阿托伐他汀能更大幅度降低合并颈动脉狭窄的卒中患者的事件风险,冠心病事件和主要冠脉事件,全部卒中/TIA患者,合并颈动脉狭窄的卒中/TIA患者,33%,16%,卒 中,42%,35%,P=0.03,P=0.02,P=0.003,P0.0001,冠心病事件和主要冠脉事件,入选患者（n=1007/4731）：近期有卒中或TIA病史伴颈动脉狭窄患者,Silesen H,Amarenco P,Hennerici MG,et al.Submitted.,基于SPARCL研究证据
26、2008年AHA/ASA对卒中二级预防指南进行了更新,Adams RJ,et al.Stroke.2008;39.,新,新指南进一步强调了强化降脂概念，扩大了卒中二级预防的强化降脂人群,2006卒中二级预防指南,2008新指南,卒中合并冠心病或症状性动脉粥样硬化病的患者，他汀降LDL-C的目标值为100mg/dl，对合并多种危险因素的极高危患者LDL-C 70mg/dl。,基于SPARCL研究的证据，对于动脉粥样硬化性卒中或TIA的患者，即使无冠心病病史，也推荐强化降脂治疗，以降低卒中和心血管事件风险。,Adams RJ,et al.Stroke.2008;39.,新,新近更新指南强调了他汀在
27、卒中防治中的作用,AHA/ASA 2008更新指南,基于SPARCL研究的证据，对于动脉粥样硬化性卒中或TIA的患者，即使无冠心病病史，也推荐强化降脂治疗，以降低卒中和心血管事件风险。,ESO 2008更新指南,一级预防：应常规检测血胆固醇水平。如果胆固醇水平升高(如LDL-C150 mg/dl；3.9mM），建议进行生活方式干预(Class,Level C)和他汀治疗(Class,Level A)二级预防：即使没有冠心病病史的卒中患者，也推荐进行他汀治疗,二级预防尤其充分体现了他汀抗动脉粥样硬化、预防卒中的作用，而不必考虑血脂水平,Adams RJ,et al.Stroke.2008;39.
28、Cerebrovasc Dis 2008;25:457507,Goldstein et al.Neurology.2007;Dec12 epub,阿托伐他汀一致性降低各缺血性卒中亚型的再发卒中风险,16,30,29,25,23,出血性亚组,HR:0.70(0.49,1.02),HR:0.81(0.57,1.17),HR:0.85(0.64,1.12),HR:0.87(0.61,1.24),HR:3.24(1.01,10.4),各卒中亚型再发卒中风险的变化,结论,阿托伐他汀80mg/日能够预防卒中再发及其他心血管事件的发生，与基线时缺血性卒中的亚型无关小血管卒中亚组与大血管卒中亚组有着相似的再发
29、卒中和冠心病发生风险，因此，与大血管卒中一样，小血管卒中也需强化预防策略，包括强化他汀治疗,Goldstein et al.Neurology.2007;Dec12 epub,支持他汀治疗不必考虑卒中亚型的不同,ESO 2008 指南,非心源性栓塞性卒中均推荐他汀治疗,The European Stroke Organisation(ESO)Executive Committee and the ESO Writing Committee.Cerebrovasc Dis 2008;25:457507.,中国专家共识：卒中二级预防危险分层及LDL-C目标值,他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识组.中华内科杂志;2008:47(10),40%,极高危(I),极高危(II),高危,2.6mmol/L（100mg/dl）或降低幅度30-40%,新,新,动脉粥样硬化脑血管病分层干预,动脉粥样硬化斑块,有卒中高危因素的病人都做颈动脉超声和TCD（卒中一级预防）,阿司匹林,他汀降脂,动脉粥样硬化易损斑块-易损病人,脑梗死/TIA极高危I,氯比格雷+阿司匹林,立即启动强化他汀降脂,卒中二级预防极高危II,氯比格雷,强化他汀降脂（LDL-C80mg/dl）,动脉粥样硬化非易损斑块,谢谢！,
