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1、围 生 期 抗 磷 脂 综 合 征 诊 疗 进 展,第一军医大学南方医院 余艳红,抗磷脂综合征(APS):是指由抗磷脂抗体(aPL)引起的以动、静脉血栓形成、自身免疫性血小板减少等为主要表现的一组临床综合征。产科方面主要表现为不良孕育史及血栓形成倾向,又称生殖免疫衰竭综合征。,分类：1.原发性：无任何病因；2.继发性：多继发于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等。,aPL：包括约二十种针对磷脂的自身免疫性抗体系列，以狼疮抗凝物（LA）和抗心磷脂抗体（aCL）为主。,不良孕产史：,复发性流产:最常见，若未治疗复发率达90%；早产、死胎、胎儿生长受限、先兆子痫、妊高征、妊娠舞蹈症和HELLP综合征；妊
2、娠期血栓形成和产后综合征；不孕和体外受精后胚胎转移失败等。,分类：原发性：病因暂不清楚，常见.继发性：多继发于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎结缔组织疾病和特发性感染如AIDS等.,发病机制,1.aPL导致的自身免疫反应致血管损伤和血栓形成：aPL损伤血管内皮细胞膜致前列环素合成及释放减少、血栓素A2（TXA2）升高；aPL损伤血小板致血小板消耗及凝血功能减退、补体水平降低；aPL与磷脂结合致蛋白C抗凝血功能的缺陷；aPL与蛋白共辅因子共同作用使其抗凝功能减低；aPL干扰2GPI与血小板内层胞膜磷脂的结合，抑制其抗凝功能；aPL诱发纤溶抑制和抗凝血酶活性缺乏失致高凝状态等。,内皮细胞,凝 血系 统
3、,血小板,PGI2,聚集、粘附,滋养细胞,转化、浸润、植入功能异常,流产、IUGR、死胎,局部炎症反应,辅助淋巴细胞（Th1）,增殖向分泌期转化不良，血管重铸障碍,子宫内膜细胞,aPL,细胞膜结构改变,细胞膜内层带阴电荷的磷脂,高凝状态,血栓 形 成,TXA2,2.aPL影响卵泡的受精、蜕膜形成，并抑制滋养细胞的转化、浸润和植入功能致胎盘发育不良。,aPL能直接抑制STAT5(信号传导因子及转录活化因子5)细胞通路而影响控制蜕膜形成的基因的表达。annexinV可明显减少滋养层细胞间的融合。卵泡液中的aPL的同型IgG可能是导致卵子受精和胚胎转移失败原因。aPL可通过对蜕膜内的类胰岛素生长因子
4、蛋白和类催乳素的表达的抑制而影响子宫内膜由增殖期转变为分泌期。妊娠早期滋养细胞植入母体子宫内膜的螺旋动脉功能受损，使母儿物质交换受限。,3.对胎儿及胎盘的影响：,aPL影响胎盘绒毛表面胎盘抗凝蛋白(PAP1)的表达,使胎盘局部抗凝能力下降，形成血栓和胎盘血管炎、坏死性蜕膜血管病梗死及绒毛间血栓形成致慢性胎盘功能不全及胎儿丢失。,发生率%,深静脉栓塞,晚期流产及死胎,IUGR,早 产,先兆子痫,血小板减少 血小板减少,中 风,脑缺血,其 它,不良孕产史,脑血管意外,其它：（包括心梗，ARDS，心瓣膜损伤，下肢 溃疡，溶血性贫血，视网膜病变）,诊断,临床标准：1次以上妊娠10周不明病因的胎儿死亡，
5、经B超声检查或肉眼观察形态正常；1次因严重先兆子痫或胎盘功能不足引起的34周的早产；3次以上连续的10周的不明原因自然流产，无父母染色体异常和其它已知的导致流产的原因。实验室标准：ACA(抗心磷脂抗体)阳性，IgG或/和IgM在间隔6周以上时间两次中强阳性。APTT延长；妊娠期因血液稀释及凝血因子增加可影响ACA滴度，出现阴性结果.,治疗,该病的早期诊断监护及治疗可明显改善妊娠结局。治疗的主要目标是提高妊娠成功率。提倡早期足量药物治疗、定期产前监护和及时的产科处理。,（一）药物治疗,抗凝治疗 免疫抑制疗法 大剂量静脉注射丙种球蛋白疗法（IVIG）白介素3,1.抗凝治疗,阿司匹林：肝素：阿司匹林
6、配伍肝素：华法令：,1）阿司匹林：,抗凝机制：抑制环氧化酶作用，减少TXA2形成，维持PGI2/TXA2的正常比值，抗血小板凝聚与粘附。无血栓史的aPL阳性孕妇应首选小剂量肠溶阿司匹林（LDA），每天口服5075mg直至分娩，妊娠成功率可明显升高（从孕前1月开始，目前未发现有副作用）。,2）肝素,具有多种生物活性的异族天然糖胺聚糖，存在于正常人体的各种组织中，肺内含量最高，有很强的抗凝作用，是预防手术后血栓形成、治疗急性静脉血栓和早期DIC的首选药物。肝素对APS有确切疗效，且不能通过胎盘，对胎儿无影响。有关使用肝素治疗导致孕妇骨质疏松的说法现已被淘汰。,2）肝素,作用机理1.抗凝作用：为天然
7、抗凝剂，影响凝血系统的多个环节，和高抗凝血酶（AT）.2.免疫降调节作用：对干扰素有降调节作用，抑制辅助淋巴细胞（Th1)功能.,2）肝素,从确诊宫内妊娠开始使用，随孕周增加药量需逐渐增加（主要是标准肝素）。,3）阿司匹林配伍肝素：,可明显提高疗效，较单纯使用阿斯匹林效果好，治疗APS孕妇的妊娠成功率可达85%以上，但并不能完全预防各种产科并发症（见表）。（阿司匹林配伍肝素治疗150例APS的妊娠结局表）若慢性胎盘功能不全，产前产时监测不得力，可致胎死宫内。,4）华法令,有过血栓史的患者应终生服用华法令以防止再次血栓形成，由于华法令可穿透胎盘致胎儿畸形（尤其在早孕期间），如病人一旦确诊妊娠应立
8、即停用。,2免疫抑制疗法：,该疗法主要适用于狼疮抗体阳性特别是系统性红斑狼疮所致的继性继发性抗磷脂综合征，每日泼尼松40mg和阿司匹林75mg。因其副作用大，对原发性APS疗效有争议，目前临床较为少用。上海仁济医院采用小剂量泼尼松5mg/日和小剂量LDA 6080mg/日治疗，以aPL转阴调节泼尼松用量，以血小板聚集试验调节阿司匹林剂量，妊娠成功率达92.9%。,3.大剂量静脉注射丙种球蛋白疗法（IVIG）,用于上述治疗无效的顽固性妊娠丢失患者，自妊娠开始，400/kg，每日一次静脉注射共5天，以后每月一次至妊娠31周.缺点：价格贵、血源性感染可能.,4.白介素3：,白介素3（IL3）是促进胚
9、胎和胎盘发育的重要因素，可防治流产，但目前属动物实验阶段。,（二）产前监护,母体方面 凝血系统功能测定：仅标准肝素需监测。aPL抗体滴度测定：意义不大，因母血稀释及凝血机制影响。胎儿方面：胎儿生物物理评分：可指导终止妊娠时间。彩色多普勒胎儿脐血流测定：对调整肝素应用剂量有帮助。胎盘功能的监测：血E3及HPL,（三）产科处理,不应让妊娠过期.应放宽剖宫产指征.对于有产科并发症胎盘功能不佳者应在胎儿能成活时择期剖宫产.,预防,孕前APL阳性无症状者应停止抽烟、禁用避孕药、及时处理高血压和高胆固醇等高危因素；APS病人应接受孕前教育。应在医生指导下计计划妊娠，并尽可能早给予抗凝治疗。产后APS妇女产后应预防与aPL有关的非产科并发症的发生。既往有血栓史和APS病人应终身用华法令抗凝，维持国际标准化比在2.53.0。,谢谢！,
