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1、无菌产品的风险管理,主要内容,无菌产品概述风险管理策略工艺过程无菌生产环境培养基灌装试验质量管理措施,概述,整体目标是为患者始终提供安全并有效的产品任何产品质量缺陷都会产生严重的后果对于通过一个脆弱的途径进入人体的产品如注射剂以及眼用制剂，产品的无菌性非常关键无菌产品定义为产品中不含任何活的微生物如果产品中存在微生物，微生物污染就可能会导致感染,无菌产品风险控制原则,附录1第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行产品的无菌
2、或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）,无菌产品的质量控制,QC检验有局限性特别是与取样统计学有关例如无菌检验不管是什么微生物，所有无菌检验结果符合要求实际只能够说明少量样品中未检测到污染这并不意味着整个批次都是无菌的,因此，对于任何一批无菌的物品而言，绝对无菌既无法保证也无法用试验来证实只能用产品的无菌保证水平（SAL）指物品中存在活微生物的概率最终灭菌产品采用最终灭菌工艺，对完成密封包装的产品进行灭菌无菌保证水平不超过百万分之一（10-6）非最终灭菌产品采用无菌生产工艺，即将组成产品的各组件分别灭菌后用无菌生产的方式组装成成品以培养基灌装零污染为目标，实际
3、污染概率低于1/5000（SAL 10-4）,QC检验尽管很重要，QC检验只是最终检查之一要保证产品的质量必须保证在受控的方式下持续制造产品需要良好的产品质量设计需要严格的生产过程控制需要验证、控制和记录所有流程确保没有出现任何差错,无菌产品的质量保证,最终灭菌产品工艺流程图,非最终灭菌产品工艺流程图,主要无菌风险与控制方法,-11-,灭菌工艺设计,灭菌工艺对无菌保证有决定性的影响灭菌工艺应提供足够的F0值，且不影响产品的物理化学特性应配备适当的灭菌设备，即设备的工艺适用性通过确认和验证,-12-,-lgSAL=F0/D-lgN0,F0值与不同灭菌温度下的灭菌率,灭菌率：为达到相同的灭菌效果，
4、任一温度下灭菌1分钟，相当于在121下的灭菌时间F0=灭菌时间灭菌率100灭菌时1分钟，相当于121 灭菌0.008分钟，即F0值为0.008分钟105灭菌40分钟时，F0约为 1分钟，能使D值为1分钟的芽孢数量下降1个对数单位,灭菌工艺的选择欧盟灭菌工艺决策树,-15-,灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系,原辅料管理,主要包括：活性及辅助成分、WFIN2、压缩空气、活性炭、PH值调节剂也应进行严格控制目标水平符合产品的内控质量标准可能出现的危害产品含量不符合要求（特别关注杂质含量超标）可见异物超标灭菌前的微生物负荷超标,包装材料管理,玻瓶（输液瓶or安瓿）、塑瓶、多层共挤膜、胶塞、铝盖目标水平
5、符合产品的内控质量标准可能出现的危害与产品相容其他危害与使用前是否处理相关包材处理前的污染程度超出清洗验证涵盖的指标范围可见异物超标灭菌前的微生物负荷超标,物料的供应商审计,通常采取风险评估的方式，制定供应商审计计划对于不同的物料（原辅料、包材）对于产品质量影响的风险不同，划分类别不同类别的物料采取不同的供应商审计方式（现场、文审）审计周期制定合理的审计内容（不同物料、不同供应商制定不同的审计重点）,工艺过程管理,称量工艺风险控制对于无菌产品，称量、浓配一般设置在D级背景环境生产（也有和稀配一起共同设置在C级环境中生产的），应仔细考虑称量室内物料的潜在交叉污染问题原辅料的称量多采用称重计量，液
6、体原辅料也可以通过流量测算。大规模生产中，可以将称量容器放置在称重传感器上或磅秤上进行,称量工艺过程,活性炭排风罩下称取后润炭密闭活性炭容器后送至配料室；,风险分析因原料活性粉末扩散影响配制区域单个产品，有残留物料从一批传到另一批污染的风险而多产品，更有不同产品的平行称量导致前一批不同产品的残留物料传到另一批物料中产生的交叉污染计量方法导致处方不准确,称量工艺风险控制,交叉污染的风险控制措施称量室内的空气对相临区域始终保持相对负压状态；在称量台的上方设置垂直单向气流保护，以减少粉尘对其它区域污染；,产尘区域利用回风时，应考虑对回风采取适当的处理措施，避免空调回风造成HVAC系统污染；,计量差异
7、的风险控制浓配罐、稀配罐有称重系统的，所有和罐连接的管道必需是软接在称量复核前，进行计量的校正,配料工艺风险控制,概述配制是指在灌装前将各种原辅料和溶剂混合均匀的过程，包括简单的液体混匀、固体原料的溶解等，也包括乳化等复杂的操作；对液体制剂而言，注射用水常作为溶剂来使用；为降低后工序的微生物和内毒素的污染水平，配制前，应对工艺管道和其他组成系统进行清洁和消毒,配料工艺流程,风险分析药液浓度及可见异物影响因素定量可能会产生较大的误差配制工艺的符合性过滤器的完整性影响配液阶段药液微生物数量的主要因素药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间设备的拆装、清洁、消毒/或灭菌纯蒸汽灭菌的温度（压力）、
8、时间过滤器在线灭菌时蒸汽压力对过滤器的影响（过大，引起过滤器材质的变性）储罐和管道清洁、灭菌后无菌状态的保持罐内溶液体积变化时，进入罐内的空气可能造成污染过滤系统过滤能力及配制与各原辅料的微生物生物负荷的相关性,配制工艺控制温度调控工艺用水温度、冷却水温度，药液温度等溶解过程调控药液的溶解状态、pH、惰性气体的浓度、搅拌力药液输送压力、流量药液过滤过滤差压、流量pH调控过滤流速调控应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间建立各产品规定贮存条件下时限控制标准避免由于灌装时间的的长短，使过滤前药液的微生物负荷存在不确定性，滤液的无菌性难以保证,配制系统控制要求在配制罐上的设置一个疏
9、水性的除菌呼吸器，防止罐内溶液体积变化时，进入罐内的空气可能造成污染贮罐的排污连接全部采取了空气隔断，排气、排污管道分开设置，避免由于排气时产生的压力，使排污管道回流出现虹吸倒流而产生交叉污染为防止损坏润湿的过滤器，蒸汽应当从正向在低压下被导入，并应在液体被蒸发后再逐渐升高温度液体定容的计量器具应易于清洁，并能够灭菌，以确保不对配制的溶液带来污染根据各原辅料的微生物最大生物负荷及过滤芯的使用周期设计系统过滤能力,配制和管道系统清洁灭菌设计要求建议采用CIP和SIP根据待清洗残留物或被清洗的污染物的性质及设备，确定使用的清洁剂确定清洁剂的浓度、体积、数量、时间、温度、流速、压力清洗后的高压蒸汽湿
10、热灭菌及系统保压在储罐、管道和过滤器的最低点有排冷凝水装置纯蒸汽能够在系统内保持一定压力在线灭菌(SIP)要求F012；（121.1，30分钟）湿热灭菌状态向配料系统内通入无菌压缩空气，将管道中蒸汽冷凝水排出，并将整个系统吹干。并使系统对外界处于正压状态，避免空气污染,CIP系统的组成溶液罐和注入到溶液罐的化学物品；再循环/CIP 溶液输送泵热交换器；CIP 溶液分散系统（单喷淋球或多喷淋球）CIP 溶液返回泵,CIP及SIP图,配料、灌装系统的CIP和SIP示意图,清洗喷头,配制系统SIP设计蒸汽在线灭菌（SIP）设计考虑的三个基本要素拥有有效的蒸汽分配系统，能控制蒸汽流速，保持预期的灭菌温
11、度持续排出冷凝水，让新鲜的饱和蒸汽来置换排出系统内不凝结的气体冷凝水的排放应有隔断空气的装置，防止虹吸,过滤工艺风险控制,过滤器的选择根据过滤对象、过滤介质亲水或疏水、过滤的不同选择过滤器的孔径、材质、过滤器的形式和面积过滤阶段分成澄清过滤、预过滤、除菌过滤三个阶段使得产品中或进入产品的微生物浓度按照规定标准降低，达到过滤后产品溶液的无菌性,过滤工艺对产品无菌性的风险影响因素过滤器的选择是否合理与产品的相容性，不得有析出物过滤的批量、温度范围、压差、流速、持续时间、过滤面积、过滤工艺的滤器组合形式产品过滤前的生物负荷过滤器消毒或灭菌及更换的周期过滤器完整性试验过滤器破损、泄漏、药液无菌过滤失败
12、后的偏差非在线灭菌过滤器，灭菌后的连接操作带来的污染应在层流保护下完成连接若为两级除菌过滤，靠近灌装点的过滤器应在层流环境下连接,除菌过滤前微生物负荷的测定每批均须进行生物负荷的测试测试的理由：保证除菌过滤的安全性，即过滤器足以应对挑战试验中的生物负荷水平（此生物负荷水平已通过验证）日常生产的生物负荷水平不得超过验证时采用的限度标准过滤失败的判定单一过滤器系统比较简单、容易如有二个独立的过滤器串连，应考虑到生物负荷的最差状况这可能与溶液在连接管路中停留的时间很长相关第一只过滤器失败，产品批须报废,洗灌封工艺,洗瓶机,干热隧道,隔离柜,冻干机,轧盖机,转移瓶塞,灌装机,容器,内包装容器清洗、灭菌
13、风险控制,洗、烘瓶室的工艺过程,风险分析洗瓶机清洗水的温度、压力和压缩空气的压力控制循环使用的清洗水更换周期清洗喷头通畅性,风险分析干热灭菌柜热风循环干热灭菌腔内层流隧道烘箱两端低级别洁净区域对于高级别洁净区的污染伴随隧道烘箱的开启和关闭，主要包括烘箱内层流风对于压差变化的影响温度变化对于气流流动变化的影响干热灭菌隧道冷却区存在在线不可灭菌的可能传送带不能在线清洗,内包装容器清洗灭菌风险控制策略,清洗水的温度、压力和压缩空气的压力进行监控，并设置有效的超限报警装置喷淋段水的压力和进水量清洗工艺用水若循环使用的，应对清洗水最大洗瓶量及更换周期通过验证进行确定，防止清洗水对内包装材料的影响清洗喷头
14、（水、气）生产前应进行检查（通畅性）压缩空气必须经过除菌过滤器过滤清洗系统结构应保证在生产结束后及时将脏水排除、无积水存留排水管必须装有防止反倒流、反倒吸的装置,干热灭菌柜HEPA过滤器应有合理可靠的密封方式，前后应有压差监测装置可耐受达350的工作温度而不产生任何微粒、各区域的前后应有良好压差监测控制装置，洗烘瓶室和无菌灌装室压差能够控制在12.5Pa 15.0Pa；隧道式干热灭菌机在设计上能够方便的进行清洁处理，对输送网带定期进行在线(超声波)清洗；要求干热灭菌隧道冷却区能够定期使用化学气体或电加热的在线灭菌,胶塞清洗灭菌工艺,概述GMP要求：无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应
15、最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。与药品接触的工艺的高风险区域，周围环境和人的操作对暴露在操作区域中的胶塞存在潜在污染；,胶塞清洗、灭菌、转移风险控制策略,采用可验证设计技术，增强胶塞洗涤灭菌工艺的可靠性；利用水力或机械搅拌脱落附着的颗粒并去除此类残留使用注射用水淋洗或清洁剂冲洗减少胶塞内毒素负荷控制和密闭胶塞暴露的关键区灭菌后胶塞的转移方式应能有效避免二次污染层流保护下转移至灌装区使用适用于蒸汽和环氧乙烷两种方式灭菌的呼吸材料进行适当双层包装转移至灌装区，再逐层脱去包装,工器具清洗灭菌工艺重点关注,根据工器具污染程度设计合理的清洗操作规程洗涤后的工器具，根据工艺和器具的特性在湿热或干
16、热灭菌柜内灭菌，根据验证设定装载的形式和灭菌程序进入B级无菌区域的器具在A级单向流空气保护下，打开设备出口门出箱，在经过验证的有效期时间内无菌器皿暂存室待用，送入各工工艺使用点若无层流保护，也可采取对待灭菌工器具使用灭菌呼吸材料进行双层包装，器具包装好后使用无菌袋封口机封口，然后灭菌，以保护灭菌后工器具不被二次污染,器具灭菌工艺风险控制策略,灭菌物料装载的确认 疏密程度多孔类：滤器、胶塞、软管、工作服.硬物：清洁设备、机器配件灭菌的条件确认灭菌前物品的生物负荷的数量是否符合灭菌能力，灭菌参数与被灭菌物品特性（产品的安全耐受值）；常规灭菌过程中，每种装载容器每种装载方式、装载物品种和数量须与验证
17、一样；灭菌程序验证温度分布热穿透微生物挑战研究腔体泄漏试验、空气过滤器完整性灭菌前与灭菌后的状态管理，防止混淆,灌装工艺,工艺描述在A级层流保护下的西林瓶通过传送带进入灌封机上；从器具暂存室已灭菌各种器具，在A级打开内包装，连接灌装机入口泵，启动灌装机；胶塞转移至分装机的旁加塞器旁，在A级层流下打开内包装或对接，通过物料口把胶塞倒入分装机的加塞器上；半加塞后的西林瓶，在层流保护下通过自动进料系统送入AGV小车，再由AGV小车转运至冻干机干燥箱的小门旁；,灌装线所处洁净区的布局,洗瓶机：D级区,灌装间：C/B级区,灌装机/层流：A级区,洗瓶机与灌装机之间的连接,背面,正面,通往灌装机的穿墙隧道,
18、洗瓶机和灌装机之间的隧道,层流下可以经过水浴消毒的不锈钢传送带,围墙上的不锈钢面板,清洗过的瓶子的自润滑面板,传送清洗后的瓶子进入灌装机的驱动轮,位于C级洁净区保护下层流内的灌装站,带有保护罩的穿墙隧道，用于清洗后瓶子的传送,层流区域的监测,采用在线粒子计数器时，采样口要靠近灌装头,测试项目还包括层流下多点的表面微生物及空气微生物,粒子在线监测固定或移动？,无固定规章，但从相应的GMP规章逻辑上考虑A-Zones-仅要求固定-要求连续的测量 B-Zones-推荐连续的测量C/D-Zones-可以或者应该采用移动的测量,移动空气粒子监测,根据一个固定的取样计划(SOP)，粒子计数器从一个计数点带
19、到另一个点。连续监测取样点仅需一位取样者,固定在线监测,粒子计数器被固定安装在一个位置并永久连接到取样探针。取样是连续的，不被打断。每个取样点需要独立的取样探针和计数器数据自动转移低人员要求,风险分析灌装机运行不稳定，中途维修导致污染灌装区域气流变化导致产品污染灌装泵及零部件拆装过程人员导致污染灌装过程中人员干预导致污染,灌装风险控制策略1,稳定、可靠是设备选型的关键选用稳定的设备或将高速设备降速使用来提高稳定性，避免或减少无菌操作过程维修对产品污染洗灌封设备匹配（运行速度的控制、满瓶报警、减少倒瓶、空瓶、碎瓶）,灌装风险控制策略2,层流和合理的气流流速是降低产品污染的有效保证气流流型，特别是
20、两个环境级别临界区域，由于流速不同会导致紊流产生，建议采用物理隔离减少人员在灌装区的干扰操作，将大大降低灌装区气流流向变化发生的几率（倒瓶、空瓶、加塞等操作）注意FFU自循环净化对生产环境影响FFU是无系统送风的，如家用空调一样，打内循环。FFU的空气取自本区，当它的取风口是敞开式的，置于送风的上侧面时：送风量越大，抽风量也大，抽风将接近地面的风，以乱流的方式干扰B or C区原来设定的方向,灌装风险控制策略3,尽可能采取CIP和SIP，尽可能减少灭菌后器具的连接操作，降低灌装泵及零部件拆装过程人员导致污染灌装泵、灌装头、灌装管线CIP设计在灌装前，对灌装机药液接触部分进行CIPCIP使用清洗
21、液，纯化水，WFI清洗液用量、清洗时间等数据通过验证获得SIP设计使用纯蒸汽对过滤器、缓冲罐、药液输送管线、灌装头进行湿热灭菌对灭菌的温度（压力）、时间进行验证和控制灭菌后在验证的时间内使用,开放式层流罩生物去污染能力弱，只有局部消毒，如胶塞料斗、进料器等无灭菌操作，只有在一定情况下房间内化学熏蒸（关注验证时的考察）,灌装风险控制策略4,使用隔离装置，限制关键控制区域人员的进出，使控制区域内的人流、物料移动频率最少化人员卫生的管理和动作的规范化传统的方式是采用开放式层流罩，不能避免人员对灌装环境影响，尤其在层流罩设置欠佳时更甚操作人员通过聚碳酸酯门、屏风或垂帘与无菌核心隔离，操作人员在A级环境
22、下打开设备进行工艺操作和干预，高度依赖于操作人员洁净服的洁净程度和操作的规范化,洁净区对于人员的要求,洁净区对于人员的要求管理人员应具有能力、资格和经验，并且人员数量充分组织机构完善、关键岗位人员配备合理生产、工程、维护、保洁等部门所有员工的培训。培训的内容应包括洁净厂房、卫生学知识、微生物学知识和洁净/无菌区域内行为的培训为人员制定健康规定，行为规范，服装规则控制洁净/无菌室内人员进出量，对出入行为进行规范和控制,人员在“无菌室”的行为准则活动的速度不能大于层流速度，如 0.45 m/s动作要控制、缓慢在洁净室正确着装身体没有裸露部位每次进入洁净室，要更换洁净服每 1-2 小时至少更换一次口
23、罩手臂或身体的其它任何部位，不能在敞口的瓶子上方移动,无菌更衣程序验证及日常监测表面微生物的监测应包括如人员的胸部、手臂以及指尖等的监测,灌装后未完全密封产品的转移,半成品转移的风险一些手动或机械的操作在无菌操作过程中产生的错误都有可能导致产品的污染冻干剂灌装后半成品因胶塞呈开口状态，由操作人员转移到冻干机干燥箱中途导致污染冻干完毕尚未轧盖密封的半成品，再由操作人员转移到轧盖机过程中导致污染,风险控制措施尽量减少人员操作干扰，绝对避免人员接触制品开口部位；将操作者和高风险区域隔离开来，最大程度地消除人的存在，而增加污染的可能性；将操作者和产品隔离开来，避免人对无菌产品造成污染，并能更好地保护操
24、作人员；减少无菌区的人的数量来提高制造效率改进冻干机进出料的方式传统工艺中，操作人员手工将装有西林瓶的托盘放进冻干机或将盘子加入到小车上，然后将托盘逐个加到冻干机的搁板上面冻干机的门打开的角度很大，将干燥箱暴露在外界环境中在瓶子搬运中，操作人员非常接近西林瓶，而人是无菌制品最大的污染源，无菌保护的可验证性较差。在冻干制剂生产过程中，这种灌装半成品的转移方法，已逐步被带RABS系统的自动或半自动转移方法所替代,轧盖工序的风险及控制,到轧盖之前，容器不是完全封闭的。在铝盖轧盖前，瓶的密封系统没有最终完成风险控制措施最终灭菌产品轧盖一般要求在D级区完成即使出现跳塞情况，污染几率并不大，且有最终灭菌来
25、去除产品微生物污染，灯检控制微粒污染但对于非最终灭菌产品来说A/C or D级环境保护采用灭菌铝盖的无菌生产，瓶子在级状态保护下离开无菌区，此后在级送风保护下直到轧盖完成潜在微粒对于环境的污染风险略高，轧盖间负压或非无菌区的洁净生产，但需塞盖缺陷探测剔除设备，布局复杂,产品灭菌,灭菌设备混合蒸汽灭菌柜下排式蒸汽灭菌柜脉动真空蒸汽灭菌柜喷淋式灭菌柜水浴式灭菌柜隧道式洗瓶灭菌柜工作原理,灭菌设备核心关注点,足够的均匀性防止二次污染的设计设备工作稳定可靠,混合蒸汽灭菌柜,混合汽体灭菌柜顶上用一风扇，使灭菌均匀无风扇时，灭菌容易不均匀,下排式蒸汽灭菌柜,排蒸汽在上冷空气在下蒸汽挤空气,脉动真空蒸汽灭菌
26、柜,脉动升温灭菌排汽干燥结束残存的空气越少，压力和温度的线性越好灭菌柜夹套进工业蒸汽进行预热同时水环真空泵开始3次真空脉动，达到设定的上下脉动极限夹套以及腔体进蒸汽，达到设定的温度以及压力，并保压至灭菌设定的时间到达时间后排气阀以及水环真空泵抽气进行排气，最后是呼吸器气动阀动作，柜体压力恢复常压，可以开门,旋转喷淋灭菌柜,纯化水或注射用水传热介质过热水灭菌加热时开工业蒸汽冷却时，可用冷冻水或自来水冷却产品转动，受热均匀软袋灭菌时，用过热水较多，但需加压缩空气,-75-,干热灭菌柜,常见程序：1802小时，细菌内毒素下降3对数单位,-76-,隧道式洗瓶灭菌柜工作原理图,瓶清洁,排水汽,预热,去热
27、原,冷却,干热灭菌,层流保护,洗瓶及灭菌、去热原为联动线,B区,灭菌设备与工艺验证,设计确认灭菌设备的设计首先必须满足灭菌工艺的要求例如：假设121下灭菌8分钟，若热分布温差1，则F0的波动范围达到6.3510分。对应残存概率灭菌工艺，热分布温差设计标准很重要必须有防止二次污染的设计多点控制反馈设计有利于设备运行稳定，可控,性能确认空载热分布和满载热分布目的：考察腔室装载区温度分布情况，找到冷点合格标准：以被灭菌物品的无菌保证为出发点冷点的标准应考虑灭菌工艺的风险。通常温差0.5，可认为无冷点。温度采集系统的误差应与其目的相适应,热穿透试验目的获取不同位置的产品在灭菌过程中实际达到的温度和F0
28、值，了解不同位置的产品之间温度和F0值的差异，确定实际冷点获取产品内的温度和F0值与灭菌设备控制和记录的相应数据间的差异情况,灭菌过程的F0示意,标准制定原则：保证产品实际获得的温度和F0值符合注册标准实际情况：温度分布有差异，每次灭菌间有差异引入标准偏差：产品内F0值平均值(13)SD符合注册标准耐热物品灭菌：F0值远远大于12分钟，冷点处F0大于12分钟,微生物挑战试验过度杀灭灭菌工艺：能确保杀灭所有污染微生物，使产品中微生物存活概率不超过一百万分之一残存概率灭菌工艺：证明在灭菌工艺能将符合灭菌前污染微生物数量和耐热性限度的产品中的微生物杀灭至存活概率不超过一百万分之一,-83-,热力灭菌
29、常用生物指示剂,灭菌设备的状态和维护,关键仪表的校验灭菌工艺再验证状态设备工作日志、故障、修理、确认设备变更管理设备预修计划和实施防止二次污染系统的日常检查方法与记录,灭菌现场管理,防止差错的措施防止混淆的措施灭菌过程中设备故障中止灭菌程序的管理措施,-85-,-86-,管理措施举例,管理措施启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。每季度对热交换器进行泄漏检测,-87-,管理措施举例,管理措施（防止混淆）整个灭菌工序所在区域
30、与外界上锁隔离采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。封签的解封由双人负责严格的物料平衡,灭菌后工序,包装完整性检查检漏试验扭力矩检查外观检查密封完整性验证,-88-,-89-,产品密封系统的风险评估,管理措施胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计抽样监测轧盖后的铝盖钮力矩，应符合标准在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封完好性验证密封系统的密封完好性经过验证：参考美国针剂协会（PDA）和美国USP有关专论的要求,-90-,无菌生产环境,良好设
31、计的厂房空调净化系统工艺布局动态监控环境和人员的微生物污染的计划和方法建议连续尘埃粒子监测根据操作风险布置监测点尽量保证空调系统的连续运行定期检查、维护、验证空调净化系统环境偏差时的应对措施SOP规定发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施清除现场的产品和待灌装药品容器适当的消毒措施和环境监控恢复生产的决策,环境消毒工艺,洁净区域空间消毒方法臭氧；甲醛熏蒸；过氧乙酸喷淋或熏蒸；过氧化氯（二氧化氯）喷淋或熏蒸；酚类与季铵盐混合人工擦拭；过氧化氢雾化或气化。各消毒方法的特点臭氧技术相对比较成熟，目前国内企业通常将其作为非无菌区域空间消毒的首选手段以及无菌区域空间消毒的日
32、常维持手段,需要高湿度才能发挥作用，对设备有腐蚀作用对孢子几乎没有杀灭作用，只能作为日常洁净区维持生物负荷的手段甲醛熏蒸传统的、国内企业通行的洁净区空间灭菌及除染方法，杀菌及杀孢子效果得到公认毒性大、残留大，容易吸附在物体及物料表面，较长时间的通风也比较难去除残留；腐蚀性，对于彩钢板、地面、设备及HVAC系统均有较强的腐蚀性过氧乙酸喷淋或熏蒸采用以过氧乙酸为主要成分的杀孢子剂喷淋进行洁净区的空间消毒,对于彩钢板、地面及设备有很强的腐蚀性，残留且有刺激性气味由于喷雾系统所喷射的为雾化的液滴，因此在空气中的扩散性不好，重现性差酚类等消毒剂人工擦拭操作简便，无需额外的设备，作为洁净区日常消毒、控制生
33、物负荷度的常规方法人工擦拭存在严重的不均一性，重现性很差，验证困难过氧化氢雾化或气化“干法”气化过氧化氢：通过VHP发生器将35%双氧水进行气化，利用气化后的过氧化氢气体进行空间灭菌，对空间和气化过氧化氢有较高的湿度要求,“湿法”气化过氧化氢通过闪蒸技术将双氧水进行气化，利用微冷凝技术在待灭菌表面形成亚微米级的过氧化氢薄层，实现灭菌，无需对空间进行除湿毒性较低；不易产生泄漏，残留少；对微生物有广谱的杀灭作用，有广谱的杀灭作用，对设备地面及墙面的腐蚀性较小作为新兴的技术，设备比较昂贵；可以提供良好的，可验证的VHP厂家比较少选择的余地小相对较小,A/B级无菌环境空间熏蒸灭菌的方法：在无菌区设置独
34、立的熏蒸消毒系统，使消毒剂在各房间内形式雾状水气渗透到洁净区的每一角落.通过验证确定消毒的剂量、空间的温湿度、熏蒸时间和雾化程度空间熏蒸灭菌的条件：灭菌条件：甲醛设定无菌区域温度为3540，湿度为65%75%；熏蒸4小时杀孢子剂设定无菌区域温度为2025，湿度为40%50%，熏蒸2小时,A/B级无菌区域的气体熏蒸灭菌参考方法,A/B级无菌区域的气体熏蒸灭菌参考方法测试方法：生物指示剂挑战性试验：确定生物指示剂的摆放位置，放在生产重点区域，及污染高风险区域，避免回风口。消毒前将生物指示剂放入洁净区的各个测试点，使菌条暴露在空气下，消毒结束后待洁净区无刺激性气味后进入洁净区收回菌条，无菌条件下依次
35、将菌条放入配套增菌液中，在37培养24h，48h，72h，记录结果。同时做阳性对照和阴性对照；灭菌效果要求的接受标准：经生物指示剂挑战性试验：含菌量为105106和103的菌条消毒后，应能够降低3个对数单位；,培养基灌装试验,为什么要做培养基灌装试验无菌药品的含义是“没有活体微生物”污染永远是一个潜在的风险检验的局限性检验取样量小、菌污染的不均一性虽然培养基灌装试验必须复制无菌生产条件，但是模拟试验与药品实际生产过程采取完全相同的方式是不可能的什么培养基？灌装多少数量？多长时间？,在无菌生产工艺中，最大的风险来源于洁净室中人员的操作，所以操作人员必须参加培养基灌装试验操作人员需要什么样的资质？
36、以及什么时候可以确认操作人员的合格性？在无菌灌装操作中，应进行环境监测是否需要额外的监测措施？通常情况下，应该包括产品实际操作过程中可能发生的“最差条件”必须考虑可能采取那些干预措施?应模拟生产的全过程配制、过滤、灌装、装载冻干机、抽真空、平衡压力、压塞、卸载、压盖,培养基灌装试验方案,需要考虑的关键因素试验的数量和频率 培养基(产品的替代品)灌装的数量容器(玻璃瓶)体积灌装体积生产速度(或 灌装速度)灌装过程的持续时间工作班次监测措施 干预措施 常规的和非常规的培养方法可接受标准,-101-,质量管理方面的措施,质量评价的流程：确保生产过程符合工艺规程和GMP的要求设计科学合理的批评价记录表
37、所有偏差必须均经过调查；如与无菌质量相关，必须成立包括微生物专家在内的专家组对偏差进行调查，撰写偏差调查报告，质量总监根据调查报告的意见决定产品是否放行质量评价人员必须具备足够的资质和经验,质量管理方面的措施,质量控制方面保证样品的代表性在每批产品灌封的开始、中间、结束取样，偏差后取样样品存放检验方法的科学性所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前的含菌量检测方法及污染菌的耐热试验方法均经过验证,-102-,在质量管理中应用风险管理,变更管理偏差管理供应商管理验证管理,-103-,-104-,总 结,无菌管理体系涵盖产品设计和生产的全过程最终灭菌产品和非最终灭菌产品有不同的无菌保证风险因素，应有针对性的管理措施应用风险管理的原则将措施落实到每个环节,
