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1、奥美沙坦独特机制 独特ARB,2,目录,1,2,3,3,肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）构成及功能,Fyhrquist F,et al.J Intern Med 2008;264:224236.,近年，随着对RAS系统认识的不断进展，发现RAS不仅存在经典ACE/AngII/AT1这一损伤轴，还发现ACE2/Ang1-7/MAS这一保护轴,4,RAAS激活在高血压的发生发展中起重要作用,循环中RAS的主要生理作用是维持体液平衡和调节血压除血循环中RAS外，在局部组织中也存在RAS局部组织RAS在多种器官中存在，发挥多种功能,Neutel JM.Journal of Human Hype
2、rtension.2004;18:599-606.,循环RAAS,组织RAAS,血管紧张素II,通过刺激醛固酮分泌对钠水进行重吸收收缩血管正性肌力作用致心律失常作用,肾小球内压增加蛋白尿肾小球硬化血管重塑动脉粥样硬化心脏肥厚,短期作用,长期作用,5,目录,1,2,3,6,血管紧张素原,血管紧张素 I,血管紧张素 II(AngII),血管紧张素转化酶ACE,AT1,AT2,小动脉平滑肌直接收缩去甲肾上腺素醛固酮水钠潴留血容量,血管扩张抑制细胞生长细胞分化损伤反应凋亡,胰蛋白酶，组织蛋白酶 G,糜蛋白酶,肾素,肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS),ARB有所同:作用途径相同阻断AngII结合AT1
3、受体,内科学第7版，主编：陆再英，钟南山，人民卫生出版社，2008年01月出版;P 253,7,ARB有所不同：分子结构不同独特双链结构,Shin-ichiro Miura,et al.Current Hypertension Reviews,2005,1,115-121.Shin-ichiro Miura,et al.J Biological Chemistry 2006;281(28):19288-19295.Wienen W,et al.Br J Pharmacol.1993;110(1)245-52,8,奥美沙坦独特ARB：与AT1的4个位点紧密结合,THE JOURNAL OF BI
4、OLOGICAL CHEMISTRY VOL.281,NO.28,pp.1928819295,July 14,2006,9,奥美沙坦与AT1受体的结合力更强,KD：解离常数；EXP3174：氯沙坦的代谢产物Miura S,et al.J Renin Angiotensin Aldosterone Syst.2011;12(1):1-7.,结合力：奥美沙坦替米沙坦缬沙坦氯沙坦,不同ARB与AT1受体的结合力比较,10,奥美沙坦对AT1受体的抑制力更强,IC50：半抑制浓度Koike H,et al.J Hypertens Suppl.2001 Jun;19(1):S3-14.,抑制力：奥美沙坦
5、坎地沙坦 氯沙坦,不同ARB对AT1受体活性抑制力的比较,11,不同ARB与CHO-AT1受体细胞的解离动力学,奥美沙坦与AT1受体结合的时间更长,图中氯沙坦的t1/2（解离半衰期）设定为1分钟。Van Liefde I,et al.Mol Cell Endocrinol.2009;302(2):237-43.,结合时间：奥美沙坦替米沙坦缬沙坦厄贝沙坦氯沙坦,不可克服性（%）,12,奥美沙坦独特ARB：AT1受体不易被AngII置换解离、不易被机械牵张解离,结合松散，易被置换解离,结合紧密，不被置换解离,THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL.281,N
6、O.28,pp.1928819295,July 14,2006,双链结构,结合紧密，不被机械解离,结合松散，易被机械解离,13,0激活,奥美沙坦独特ARB：AT1受体0激活,THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY VOL.281,NO.28,pp.1928819295,July 14,2006Zou Y et al,Nat Cell Biol 2004,14,头对头研究,*P0.05,*P0.001,*P0.0001 vs.奥美沙坦,荟萃分析,奥美沙坦降压作用超越其他6个ARB,Redon J,et al.J Renin Angiotensin Aldoster
7、one Syst.2009 Sep;10(3):147-56.Fabia,et al.J Hypertension 2007;25:13271336,15,奥美沙坦密码 2046：独特结构，独特的ARB,解读奥美沙坦密码,2,0,4,6,16,J Intern Med 2008;264:224236.Agata J,et al.Hypertens Res.2006,29(11):865-74.Santos RA,et al.Exp Physiol.2008,93(5)519-27.,奥美沙坦独特ARB：不但作用于RAAS损伤轴，还可激活ACE2/Ang-(1-7)/Mas保护轴,ACE2是一种
8、羧化酶，广泛分布于肾血管内皮、心、大动脉内壁、下丘脑，催化Ang I 和Ang II 分别生成Ang-(1-9)和Ang-(1-7)Ang-（1-7）通过与G蛋白偶联的Mas受体发挥扩张血管以及抑制血管平滑肌细胞增殖作用,17,ARB有所不同各ARB对ACE2/Ang1-7/MAS轴的影响不同,在WT小鼠心脏组织，奥美沙坦对ACE2/Ang1-7/MAS轴的长期影响较其他ARB更高体外培养的心肌细胞中，仅奥美沙坦和坎地沙坦可影响ACE-AngII-AT1轴及ACE2/Ang1-7/MAS轴，且奥美沙坦影响更高,Wang X,et al.J Mol Cell Cardiol.2016 Aug;9
9、7:180-90.,一项研究，旨在比较临床中广泛应用的几个ARBs，包括奥美沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦，在压力超负荷后心脏重塑中，对ACE-AngII-AT1轴和ACE2-Ang(1-7)-Mas轴的影响。,*P0.05 vs.载体;#P0.05 vs.MS+载体;&P0.05 vs.MS+坎地沙坦,*P0.05 vs.假手术组;#P0.05 vs.生理盐水;&P0.05 vs.替米沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦,假手术组,生理盐水,奥美沙坦,替米沙坦,缬沙坦,厄贝沙坦,MS+奥美沙坦,MS+替米沙坦,MS+缬沙坦,MS+厄贝沙坦,载体,MS+载体,MS+坎地沙坦,MS+氯沙坦
10、,ACE2/GAPDH(相对浓度),ACE2/GAPDH(相对浓度),18,高血压患者尿ACE2表达,一项Tanno-Sobetsu队列研究：纳入无药物治疗的对照组（n=101）和降压药治疗的高血压患者（n=100），降压药物包括氨氯地平、硝苯地平、依那普利、氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦，检测尿ACE2水平,Furuhashi M,et al,Am J Hypertens.2015 Jan;28(1):15-21.,对照组 氨氯地平 硝苯地平 依那普利 氯沙坦 坎地沙坦 缬沙坦 替米沙坦 奥美沙坦,高血压患者（n=100）服用不同降压药1年，尿ACE2水平,19,Area Un
11、der Curve Nakashima et al suggests involvement of CYP 2C9,Xenobiotica,June 2005;35(6):589-602Current US Package Inserts,临床常用ARB的药代动力学,20,目录,1,2,3,21,SPRINT研究：强化降压（目标SBP120mmHg）主要终点风险显著降低25%，全因死亡风险显著降低27%,一项多中心、随机对照、开放性研究，纳入来自100家美国及波多黎哥临床中心的9361例患者，旨在观察与标准治疗(SBP降至140mmHg)相比，强化降压治疗(SBP降至120mmHg)是否降低心
12、血管事件和全因死亡,SPRINT Research Group,et al.N Engl J Med.2015 Nov 26;373(22):2103-16.,NNT：预防1例主要终点事件发生所需治疗病例数,22,SPRINT研究后J Hypertens,Lancet杂志纷纷刊出强化降压文章，一致支持强化降压,Ettehad D,et al.Lancet 2016;387:957-67.Xie X,et al.Lancet 2016;387:435-43.Thomopoulos C,et al.J Hypertens.2016 Apr;34(4):613-22.,23,2016J Hypert
13、ens 荟萃分析纳入SPS3、ACCORD、SPRINT等大型RCTs,强化降压显著降低卒中（RR0.71）、冠脉事件（RR0.80）、主要CV事件（RR0.75）及CV死亡（RR0.79）风险。,Thomopoulos C,et al.J Hypertens.2016 Apr;34(4):613-22.,对16项RCTs研究的荟萃分析，强化组与对照组组间血压差异10/5mmHg。,结局,卒中冠心病心衰卒中+冠心病卒中+冠心病+心衰CV死亡全因死亡,强化更优更多,绝对风险降低,标准化RR,标准化RR,事件,差值,强化更优更少,24,2016Lancet：显著降低主要CV事件、MI及卒中风险,S
14、BP每降低10mmHg，主要CV事件风险降低20%，CHD风险降低17%，卒中风险降低27%，HF风险降低28%，全因死亡风险降低13%。,Ettehad D,et al.Lancet 2016;387:957-67.,系统回顾及荟萃分析：在MEDLINE上大规模搜索1966年1月1日到2015年7月7日间降低血压的研究、以及文献检索2015年11月9日前的鉴定试验，纳入123项研究中的613815例患者进行荟萃分析。,25,2016Lancet：基线SBP130mmHg的患者，SBP每降低10mmHg，仍可降低CV事件和死亡风险,Ettehad D,et al.Lancet 2016;387
15、:957-67.,系统回顾及荟萃分析：在MEDLINE上大规模搜索1966年1月1日到2015年7月7日间降低血压的研究、以及文献检索2015年11月9日前的鉴定试验，纳入123项研究中的613815例患者进行荟萃分析。,冠心病,全因死亡,肾损伤,心衰,主要心血管风险,卒中,26,各权威指南对高血压患者强化降压的推荐,Leung AA,et al.Can J Cardiol.2016 May;32(5):569-88.Chew DP,et al.Heart Lung Circ.2016 Sep;25(9):895-951.Piepoli MF,et al.Eur Heart J.2016 Au
16、g 1;37(29):2315-81.,2016年加拿大高血压教育计划（CHEP）指南指出：对于年龄 50 岁且收缩压 130 mmHg高危患者可考虑强化降压治疗，将降压目标设定为收缩压 120 mmHg（B 级）针对高风险患者，建议给予强化降压使得目标SBP120mmHg，以降低心血管事件的发生风险2016年澳大利亚NHFA成人高血压指南指出：考虑强化治疗的高危患者，血压降至120 mmHg以下可改善心血管预后若CKD患者可以耐受，收缩压降至120 mmHg以下有获益（推荐等级：强烈推荐，证据水平：II）对于75岁的患者，血压降至120 mmHg以下有获益，耐受性良好，除非合并有糖尿病（推荐
17、等级：强烈推荐，证据水平：II）对于需要预防卒中的糖尿病患者，可考虑将血压降至120 mmHg以下（推荐等级：较弱，证据水平：I）,27,头对头研究奥美沙坦降压达标率优于其他ARB,Oparil et al.Am J Hypertens 2005;18:28794 Smith et al.Am J Cardiovasc Drugs 2005;5:4150Brunner et al.Clin Drug Invest 2006;26:18593 Giles et al.J Clin Hypertens 2007;9:18795,血压达标患者(%),*,*,*,140/90(诊室BP),140/90
18、(诊室BP),130/80(24-h ABPM),125/80(24-h ABPM),BP目标值,*,Smith et al.2,Brunner et al.3,#Giles et al.4,Oparil et al.1,OLM20,LOS50,VAL80,IRB150,OLM20,CAN8,OLM20-40,LOS50-100,VAL80-320,OLM20,LOS50,VAL80,IRB150,*p0.05;*p0.01;p0.001 vs OLM,#初始治疗剂量：OLM20mg，QD；LOS50mg，QD；VAL：80mg，QD4周后治疗剂量：OLM40mg，QD；LOS100mg，QD
19、；VAL：160mg，QD8周后治疗剂量：OLM40mg，QD；LOS50mg，BID；VAL：320mg，QD,28,COACH研究：奥美沙坦联合CCB进一步提高患者血压达标率,Chrysant S G,et al.Clinical therapeutics,2008,30(4):587-604.,COACH研究：一项为期8周、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入1940例SeDBP95-120mmHg未接受治疗或经2周洗脱期高血压患者，随机接受以下任一方案治疗8周：奥美沙坦（10,20,40mg）；氨氯地平（5,10mg）；以上任意剂量联合或安慰剂。评估奥美沙坦和氨氯地平复方制剂与奥美
20、沙坦和氨氯地平单药治疗中重度高血压的疗效和安全性。,治疗第8周后血压达标率,血压目标值：单纯高血压患者：140/90mmHg 合并糖尿病患者130/80mmHg,*P 0.001 vs.奥美沙坦同剂量单药治疗+P=0.003 vs.氨氯地平同剂量单药治疗p 0.001 vs.氨氯地平同剂量单药治疗P 0.005 vs.奥美沙坦同剂量单药治疗,29,ARB有所同作用途径相同：阻断AngII结合AT1受体指南推荐适应症及降压目标值相同ARB有所不同奥美沙坦独特结构，独特2046机制，更强降压奥美沙坦对ACE2/Ang1-7/MAS保护轴的作用更高奥美沙坦降压达标率优于其他ARB奥美沙坦联合CCB进一步提高患者血压达标率,总结,30,THANKS!,
