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1、微量白蛋白尿和对比剂肾病 基础和临床研究,南京医科大学第一附属医院心脏科杨志健,研究背景,对比剂(contrast media,CM)又称造影剂，是介入放射性操作中最常使用的药物之一。CM最常见的不良反应是对比剂肾病(contrast-induced nephropathy,CIN)。CIN已经成为当前医院内发生的急性肾功能衰竭的第三位常见原因。,1.Hospital acquired renal insufficiency J.Am J Kidney Dis,2002,39:930-936.,研究背景,CIN定义1：在使用对比剂后72小时内出现(排除其它原因)SCr升高的绝对值0.5mg/d
2、l或者升高 25SCr升高的绝对值1.0mg/dl或者升高50肾小球滤过率下降 20,1.Contrast media and the kidney.European society of urogenital radiology guidelines.Br J Radiol,2003,76:513-518.,对比剂肾病的发病机制,CIN危险因素（CKD/DM/高龄/高剂量应用对比剂）,对比剂进入肾脏血管，引起血管一过性舒张,腺苷释放,前列腺素减少,肾脏髓质缺血,肾脏血管内皮细胞和肾小管上皮细胞暴露与对比剂的时间延长,氧化应激、炎症反应、缺氧和对比剂的直接毒性作用引起细胞损伤,肾脏血管持续性收
3、缩数小时,内皮素释放,对比剂肾病（CIN）,对比剂肾病的发病机制,研究背景,以往关于CIN的临床研究以“肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)”作为入组指标：eGFR60ml/min/1.73m2:CIN发生率在1150之间高危人群（high risk)eGFR60ml/min/1.73m2:CIN的发生率1低危人群（low risk),1.Contrast induced nephropathy:definition,epidemiology,and patients at risk.Kidney int.2006,69:S11-1
4、52.High dose administration of nonionic contrast media:a retrospective review.Radiology,1996,200:119-1223.Contrast associated nephropathy.Heart disease,2002,4:372-379,研究背景,美国肾脏病基金会关于慢性肾脏病(chronic kidney diseases,CKD)的定义包括两方面内容：肾脏结构和功能的异常：病理学和肾脏损伤标志物（marker），其中包括微量白蛋白尿（microalbuminuria,MA）。eGFR60ml/m
5、in/1.73m2。,K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease:evaluation,classification,and stratification.Am J Kidney Dis.2002;39(2 Suppl 1):S1-266.,正常人尿液中仅有少量蛋白质存在，尿白蛋白排泄率为530 mg/24 h。超过30 mg/24 h称为微量白蛋白尿。通常用尿蛋白/尿肌酐（ACR）表示，参考范围：30300mg/g。尿微量白蛋白的测定对于早期肾损害，早期治疗及临床分期、分型等具有重要价值。临床意义：、对糖尿病肾
6、病早期诊断及其临床分期有重大意义。、是高血压肾损害的早期指标，且可用于评价高血压的疗效。、在多数原发性及继发性肾小球疾病在早期也可升高。,研究背景,研究背景MA和eGFR的关系,该研究显示：MA阳性的患者中有22.9伴有GFR的下降；eGFR下降的患者中有28.1伴有MA阳性。(eGFR下降指60ml/min/1.73m2),MA阳性,eGFR下降,Meredith C et al.Arch intern Med.2007;167:1386-1392.,CIN高危人群CIN发生率高,？,交叉关系,研究背景,因此，仅以“eGFR”作为入组指标研究CIN是不够的；研究MA和CIN的关系同样重要。前
7、期研究：观察了MA阳性患者CIN的发生率，证实了MA也是CIN的危险因素，并在动物水平上探讨了相关机制。,微量白蛋白尿和对比剂肾病,临床实验部分,动物实验部分,MA阴性组(wistar大鼠),MA阳性组(糖尿病大鼠),MA阳性组(高血压大鼠),NS组,对比剂组,NS组,对比剂组,NS组,对比剂组,分别在注射对比剂后1天和7天取血、留尿和肾脏取材,TUNEL检测细胞凋亡,HE和PAS染色观察大体形态,免疫荧光检测eNOS表达,ET-1/MA/eGFR的检测,NA组,MA组,分别在应用对比剂后第2天和第3天采血、留尿,测定肾功能，计算eGFR计算CIN发生率测定MA等,对比剂,前期研究技术路线,N
8、A:normal-albuminuria（正常蛋白尿）;MA:microalbuminuria(微量蛋白尿),前期研究结果,Table 1.Comparisons of clinical characteristics between patients with MA and with NA,MA和NA两组病人造影前的临床特征比较：差异无统计学意义，具有可比性。,The incidence of CIN in patients with MA,临床研究MA组患者CIN发生率明显高于NA组患者（11.21 vs 3.74%,P=0.021）,Subgroup analyses:the incid
9、ence of CIN in diabetic or hypertensive patients,临床研究亚组分析：在糖尿病和高血压患者中，MA组患者CIN的发生率均高于NA组,eNOS,细胞凋亡,动物实验：对比剂注射前MA组和NA组大鼠肾脏细胞凋亡、eNOS蛋白表达和血浆内皮素水平的比较MA组大鼠在对比剂注射前已有一定程度的肾脏损伤,Effect of the CM administration on renal cell apoptosis in rats with MA,动物实验对比剂引起的肾脏细胞凋亡：对比剂可引起各组大鼠肾脏细胞的凋亡，MA组凋亡更加明显。,Effect of the
10、 CM administration on glomerular eNOS expression in rats with MA,动物实验对比剂对肾小球保护性蛋白eNOS表达的影响：对比剂可引起肾小球eNOS蛋白表达的降低，MA组大鼠降低更加明显。,Effect of the CM administration on plasma endothelin-1 levels and eGFR in rats with MA,动物实验对比剂对大鼠血浆内皮素1的影响：对比剂可引起各组大鼠血浆内皮素1的升高，MA组升高更加明显。,结论,微量白蛋白尿患者CIN的发生率明显高于正常白蛋白尿组，MA可能也是C
11、IN的重要危险因素。其机制可能与细胞凋亡增加、eNOS表达减少、内皮素-1分泌增加有关。,进一步研究临床随访研究（Follow-up studies）,随访研究,MA阳性患者在应用对比剂后长期预后如何？是一过性损伤，还是不良事件（死亡、心梗、卒中、透析、再次行冠状动脉血运重建术）发生率增高？,MA+CIN,影响患者预后,？,Follow-up studies,为评价MA和CIN对患者预后的影响，我们继续收集接受对比剂的MA和NA患者，除短期内测定血清肌酐、微量白蛋白尿、计算eGFR和CIN外，还随访6个月、1年，观察患者的主要不良事件。,随访研究技术路线,准备行冠状动脉造影（CAG）的患者,C
12、AG,MA组,造影前记录患者的临床特征、伴随疾病、SCr、eGFR、MA等,造影后13天再次测定SCr、eGFR、MA等,随访6个月、1年(电话、复诊),终点：评估造影后6个月、1年的主要不良事件（心源性死亡、肾源性死亡、心肌梗死、脑卒中、透析、再次行冠状动脉血运重建术）、再次测定SCr、eGFR、MA等,记录造影结果、是否行PCI、对比剂种类和用量、手术相关并发症,NA组,对比剂肾病发生率,1.患者的一般状况：年龄、性别、体重、血压、血糖2.合并用药情况：非甾体抗炎药、ACEI/ARB、抗生素、二甲双胍、利尿剂、CCB、beta-受体阻滞剂、他汀、其他3.伴随疾病：高血压（注明病史时间）、冠
13、心病、糖尿病（注明病史时间）、高脂血症、慢性心功能不全、肾动脉狭窄、系统性红斑狼疮、肾小球肾炎、肾病综合征、肾盂肾炎、其它,随访研究观察项目,4.实验室检测项目：分别于造影前1天(基线)和造影后2天(24-48h)、3天(48-72h)测定血清肌酐、血清尿酸、血清尿素、尿微量白蛋白、尿肌酐、尿微量白蛋白/尿肌酐、计算eGFR5.记录造影结果、是否行PCI、对比剂种类和用量、手术相关并发症6.终点：评估造影后6个月、1年的主要不良事件（心源性死亡、肾源性死亡、心肌梗死、脑卒中、透析、再次行冠状动脉血运重建术）、再次测定SCr、eGFR、MA等附：根据血清肌酐（SCr）估算GFR的MDRD公式：eGFR186.3(SCr-1.154)(年龄-0.203)(0.742若为女性),随访研究观察项目,THANKS,
