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1、气体信号分子硫化氢的临床意义,郝万鹏,历史背景,人类对硫化氢（H2S）的研究已有近300年历史，但过去的研究主要集中于其毒理方面。然而1989年 在鼠、牛、及人的大脑中发现有相对较高浓度的内源性H2S，提示了H2S可能有较重要的生理作用。1996年首次通过实验证明人体内源性H2S可能是一种神经活性物质。,1、内源性H2S生物学特性1.1理化性质1.2内源性H2S的来源1.3内源性H2S及在体内存在和分布1.4内源性H2S的代谢,1、内源性H2S生物学特性1.1理化性质 H2S为可燃性无色气体，有特殊臭蛋味。密度1.19，略重于空气。在常温常压下为气态，易溶于水（20时2.9体积气体溶于1体积水
2、），H2S是自然界硫循环的主要形式。,1.2内源性H2S的来源 内源性H2S在机体内有多种生成途径，细胞浆内以L-半胱氨酸(L-cysteine,L-Cys)为底物，在5-磷酸吡多醛依赖性酶包括胱硫醚-合成酶(Cystathionine-Sythase,CBS)，胱硫醚-裂解酶(Cystathionine-lyase,cse)，半胱氨酸转移酸等催化作用下产生的。,1.3内源性H2S在体内存在和分布。H2S在体内有两种形式，一种以H2S形式，另一种以硫氢化钠(NaHS)形式存在。NaHS在体内可电离成钠离子和硫氢根离子，后者与体内氢离子结合生成H2S。体内H2S和NaHS形成动态平衡，1/3H2
3、S以气体分子存在，2/3以NaHS形式存在,1.4内源性H2S的代谢 人体内源性的H2S主要通过生成硫酸盐或硫代硫酸盐而最终排出体外，H2S在盲肠、回肠、结肠、胃、肝脏、骨骼肌、红细胞以及血浆内部都可以生成硫酸盐或硫代硫酸盐，其中以结肠粘膜生成硫代硫酸盐的速度最快。,2、H2S的生理学效应2.1 平滑肌舒张效应2.2 H2S与细胞增殖和凋亡2.3 H2S与血管新生2.4 HS与离子通道2.5 抑制平滑肌细胞增值效应2.6 H2S与神经系统调节,2.1平滑肌舒张效应 以单通道膜片钳技术显示，H2S舒张大鼠肠系膜动脉血管平滑肌是通过作用于细胞的KATP通道，使细胞膜超级化，增强单个KATP通道的电
4、流强度及开放率。H2S能使静息状态或已发生收缩的膀胱平滑肌松弛，并抑制自发性收缩。,2.2 H2S与细胞增殖和凋亡 H2S发挥生理学效应的重要机制是调节细胞的增殖和凋亡。H2S 对各系统细胞增殖的调节作用比较一致，多表现为抑制增殖。在血管平滑肌细胞无论是在生理状态还是在低氧或切应力刺激下，H2S均诱导血管平滑肌细胞凋亡，参与维持血管的正常结构。,2.3 H2S与血管新生 血管新生是很多疾病包括肿瘤形成、缺血性疾病及创伤愈合等疾病发生发展中的重要病理生理环节，外源性给予H2S(浓度1020mol/L)可依赖性地增加血管内皮细胞的生长。,2.4 HS与离子通道 对于HS来说，首先发现其调节心血管舒
5、缩效应有关的分子靶点是KATp通道，即H2S可开放KATp通道，除此之外，越来越多的研究证实KATP广泛参与HS的多种生理学效应。,2.5 抑制平滑肌细胞增值效应 HS可抑制平滑肌细胞增殖，细胞核增殖原（proliferating.cellnuclearantigen,PCNA）和尾加压素（U-II）具有促进平滑肌细胞及内皮细胞增值的作用，给予外源性H2S后肺动脉平滑肌PCNA和(U-II)表达减弱，缓解血管结构重建，维持血管的正常结构和功能。,2.6 H2S与神经系统调节 在脑内，内源性 的H2S浓度可达到50-160mol/L表明他在脑内具有一定的生理功能，第一、调节N-甲基-D-天冬氨（
6、NMDA）受体，增强NMDA受体介导的神经反应；第二、调节突触活动，影响海马长时程增强(LTP)。,3、H2S与疾病3.1 H2S与心血管系统疾病3.2 H2S与呼吸系统疾病3.3 H2S与神经系统疾病3.4 H2S与内分泌系统疾病3.5 H2S与消化系统疾病3.6 H2S与高同型半胱氨酸血症,2003年末关于内源性H2S在高血压、低氧性肺动脉高压等的血管疾病中病理学意义的研究结果，引发了内源性H2S在众多疾病中的病理生理学意义的热潮，以内源性H2S为靶点对疾病的诊断，预警、预防和治疗意义的研究受到临床医学界的高度关注。,3.1 H2S与心血管系统疾病 以高血压、动脉粥样硬化及脑梗塞为例，H2
7、S气体降低是高血压的重要发病机制之一，内源性H2S可能是通过直接舒张血管，平滑肌细胞增殖、诱导血管平滑肌细胞调亡以及减缓血管细胞外基质重塑发挥抗高血压作用。,选择原发性高血压患者85 例,按照血压水平分1、2、3 级高血压组,同时选取正常对照组27 例。检测血浆硫化氢的浓度，并且对硫化氢与血压的相关性进行分析。1、2、3 级高血压病人血浆硫化氢含量较对照组降低(43.7 1.4)、(37.6 1.8)、(26.7 1.3)比(51.4 1.4)mol/L,P 0.05;随血压水平升高，血浆硫化氢含量降低,高血压组血浆硫化氢与收缩压和舒张压呈负相关。,新疆哈萨克族(哈族)是原发性高血压（EH）的
8、高发民族。有学者研究报道了哈族EH患者血浆H2S水平。比较新疆哈萨克族(哈族)、汉族 EH患者血浆硫化氢水平并分析其相关因素。结果显示哈、汉EH组血浆H2S水平明显低于哈、汉对照组(PO05)；对照组中汉族血浆H2S水平高于哈(PO05)。哈、汉族EH患者血浆H2S水平降低。,H2S动脉粥样硬化也有关系，活体给予NaHS减弱了自发性高血压大鼠的血管重塑、缺氧引起的肺动脉高压、慢性一氧化碳和酶阻滞引起的高血压。这些数据表明H2S可能对血管壁具有直接作用。实际上，H2S可抑制平滑肌细胞增殖及诱导人类动脉平滑肌细胞的调亡，因此，H2S可以减轻动脉粥样硬化。,血浆H2S 含量与冠心病危险因素的关系，冠
9、脉血管有闭塞的其血浆H2S含量明显低于单纯狭窄组，血浆中H2S 含量降低可能与冠心病临床病情严重性及冠脉血管病变程度相关，冠心病的病理基础是冠状动脉粥样病变，血浆中H2S 含量降低可能是致动脉粥样硬化的高危因素。,H2S与脑梗塞的关系，脑梗死患者的血浆H2S含量较正常对照组显著下降（p0.01）。特别在大、中面积脑梗死患者中，血浆H2S含量下降更为明显，均显著低于小面积梗死者组（p0.01）研究还发现，颈动脉彩起有颈动脉斑块形成的脑梗死组血浆H2S显著低于无斑块形成（p0.01）提示H2S血浆水平下降可能与脑血管梗塞严重程度有关。,研究发现，脑梗死患者的血浆H2S含量较正常对照组显著下降（p0
10、.01）。特别在大、中面积脑梗死患者中，血浆H2S含量下降更为明显，均显著低于小面积梗死（p0.01）。研究还发现，颈动脉彩超有颈动脉斑块形成的脑梗死组血浆H2S显著低于无斑块形成（p0.01），提示H2S血浆水平下降可能与脑血管梗塞严重程度和动脉粥样硬化程度有关。,3.2 H2S与呼吸系统疾病 目前我们已知道，与H2S相关的呼吸系统疾病包括低氧性肺动脉高压、急性肺损伤、肺纤维化、肺缺血再灌注损伤、慢性阻塞性肺病（如哮喘）和肺炎等，慢性阻塞性肺疾病(COPD)包括慢性支气管炎、哮喘、是一种不断加重的呼气性气流受阻的疾病，随着人口的老龄化，发病率逐年上升。,研究内源性硫化氢在支气管哮喘发病中的作
11、用。哮喘急性发作期患者44例，其中经过临床治疗进入缓解期的患者33例，健康对照12例。研究对象所处的状态(健康、哮喘缓解期及哮喘发作期)与血浆硫化氢水平明显相关(r=O712，P0.01)。本研究表明，哮喘急性发作期的血浆H2S水平明显低于临床缓解期，临床缓解期的血浆H2S水平又明显低于健康对照者。,3.3 H2S与神经系统疾病 到目前为止，H2S与神经系统疾病的研究包括高热惊厥、阿尔茨海默病、帕金森综合症、血管性痴呆、脑缺血再灌注等。阿尔茨海默病（AD）是一种神经退行性疾病，其病理特征是老年斑和神经元纤维缠结，典型临床表现为大脑认知能力的低。,精神分裂症患者血浆硫化氢、同型半胱氨、叶酸(FA
12、)和维生素B6 水平的变化及其相关性。结果显示精神分裂症组血浆Hcy 水平高于对照组(P0.01);血浆H2 S、FA、维生素B6 水平低于对照组(P0.05)。精神分裂症组高同型半胱氨酸血症(Hhcy)的人数高于对照组(P0.01)。精神分裂症组血浆H2 S水平与Hcy 水平呈负相关，与血浆FA 及维生素B6 水平呈正相关。,3.4 H2S与内分泌系统疾病3.4.1 H2S与糖尿病，大量的流行病学研究表明，肥胖特别是腹型肥胖与2型糖尿病、高血压、血脂异常之间存在一定的关系，它们的存在一个共同的特征胰岛素抵抗。研究表明，H2S可能在胰岛素抵抗的发生发展中发挥重要作用，而临床也有研究发现糖尿病患
13、者血浆H2S含量与正常人相比是明显减低的，,3.4.2 H2S与肥胖、高脂血症：有关研究报道，发现血脂紊乱组儿童血浆H2S含量比血脂正常的正常组儿童明显减低。说明新型气体信号分子H2S与血脂紊乱儿童的血脂成分异常，具有明显相关性。说明H2S可用于高血脂的治疗。,3.5 H2S与消化系统疾病 H2S与肝硬化，临床研究证明肝硬化患者H2S的水平明显减低，且随功能损害程度更加显著。对43例肝硬化失代偿期患者、16例肝硬化代偿期患者和28例健康对照分别测定血清H2S浓度,。在肝硬化形成过程中，内源性H2S含量明显下降。H2S水平的变化与肝硬化中肝功能的改变密切相关；肝硬化患者血清中H2S水平可反映肝功
14、能损害的程度。,3.6 H2S与高同型半胱氨酸血症 1969年在对遗传性Hcy尿症的儿童进行尸检时发现体循环中存在广泛的动脉血栓形成及动脉硬化的病理表现，并由此提出高同型半胱氨酸可导致动脉粥样硬化的学说。1976年，首次报道冠心病患者存在Hcy代谢障碍。通过流行病学调查最先指出Hcy是心血管疾病的独立危险因素。,高血压与高Hcy血症的关系，有学者研究了Hcy与高血压的相关性，分析结果示，Hcy和高血压之间有一定的相关性，两者之间成正相关，高血压患者中75%的都是高Hcy血症，提示高Hcy水平可能是高血压的一个相对危险因素。有效控制Hcy水平对高血压病例意义重大。降低Hcy水平可预防高血压病人脑
15、卒中的发病率。,有学者报道了硫化氢对Hcy生物学效应的拮抗作用，研究证实对高Hcy血症大鼠型，外源性给予硫化氢供体硫化氢钠（NaHS）2.8和14 mol/kg后，可明显抑制血浆Hcy水平，表明Hcy与硫化氢存在内源性的相互调节作用，另外研究证实硫化氢可以显著拮抗Hcy对血管组织和心肌的损伤。提示H2S是治疗高Hcy血症的一个新途径。,高Hcy与认知功能障碍 认知功能包括记忆，计算，定向，执行功能，语言理解及表达应用等多个方面。认知功能障碍泛指各种原因导致的不同程度的认知损害，包括早期单个认知方面的轻度损害和后期痴呆。高Hcy可能通过对脑血管的损伤或者直接神经毒性机制引起了认知功能的损害。,营
16、养因素：受检者营养状态同样影响Hcy水平，叶酸，维生素B12和维生素B6是Hcy分解代谢中关键酶的辅酶，这些维生素缺乏可致血浆Hcy水平升高。药物：多种药物（例如苯妥英，胰岛素，二甲双胍，茶碱，氨甲基喋呤，左族多巴，弄烟肼，烟酸等）由于干扰B族维生素代谢而引发血浆Hcy水平增高。,4 H2S的治疗性应用4.1 吸收代谢4.2 H2S的治疗性作用4.2.1 治疗高血压4.2.2 治疗心脏缺血性疾病4.2.3 治疗动脉粥样硬化4.2.4 治疗高同型半胱氨酸血症，,4.1 吸收代谢：H2S可经呼吸道，消化道快速吸收，经皮肤吸收少。但在矿泉水中列外，矿泉水中硫化氢的气体分子与离子动态平衡，机体浸浴时是
17、通过对皮肤的直接作用，通过皮肤机体吸收作用和溢出空气中的硫化氢被呼吸道吸收到机体的总作用,进入血液的H2S主要分布在脑、肝、肾、胰和小肠中，经肾脏排出少量可有唾液、汗液、胃液排出，少量游离的H2S可经肺呼出。超过代谢能力，才在血中大量出现。,4.2 H2S的治疗性作用4.2.1 治疗高血压，静脉一次注射H2S能短暂减低大鼠血压，外源性给予NaHS（H2S的供体）后，血浆H2S的浓度上升，CSE蛋白活性增加，血压下降19%，外源性给予H2S能有效逆转高血压的发展。,4.2.2 治疗心脏缺血性疾病，动物实验在心肌缺血/再灌注模型中，缺血前15min预先给NaHS能明显保护心脏功能，与生理盐水对照组
18、相比梗死面积减少约26%。,4.2.3 治疗动脉粥样硬化，研究发现NaHS可以使ApoE小鼠血清中H2S的含量明显升高，抑制表达和分泌，同时使主动脉根部动脉粥样硬化斑块明显缩小。,4.2.5 治疗高同型半胱氨酸血症，研究证实对高同型半胱氨酸血症，因为硫化氢对Hcy生理学效应具有拮抗作用，H2S能拮抗Hcy诱导的心血管损伤，实验还表明硫化氢可以拮抗Hcy诱导的心肌损伤。H2S具有较强的拮抗Hcy心血管损伤的效应，可能成为防治高Hcy血症的新的靶点。,4.3 H2S药物的类型 最新动态，H2S供体包括H2S气体、H2S饱和水溶液、NaHS溶液、Na2S/HCl溶液、Gyy4137等多种形式，H2S气体可容性不佳，难以精确控制体内有效浓度，而且有H2S中毒危险，因此应用较局限，NaHS溶液更接近H2S在水溶液中的生理状态，事实上NaHS溶液也是目前基础研究中最常见的H2S供体形式。,在基础实验研究中也常以临床药物为母体H2S供体，合成可释放H2S的新型“杂合”药物作为H2S供体。有学者报道了目前Na2S作为H2S供体的新药IK-1001进入I期临床试验阶段，研究表明对健康受试着经静脉注射IK-1001后，可快速提高其血浆及呼出气中H2S含量，在停止注射IK-1001后，血液中H2S含量显著降低。,谢 谢！,
