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1、第41章 氨基苷类及多粘菌素类抗生素aminoglycosides/polymyxinsantibiotics主讲：李世刚,第一节 氨基苷类抗生素aminoglycosides其化学结构的基本骨架为氨基苷和氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类。按来源分两类:天然品:主要由链霉菌和小单胞菌产生。半合成品：天然品经结构改造获得。,天然品包括：链霉素streptomycin、卡那kanamycin、大观spectinomycin、妥布tobramycin、新霉素neomycin 及庆大gentamicin、西索米星sisomicin、小诺米星micromicin、阿司米星astromicin人工半合成品包
2、括：阿米卡星amikacin、奈替米星netilmicin、地贝卡星dibekacin、阿贝卡星arbekacin、异帕米星ispamicin、卡那霉素B bekanamycin等。,一、氨基苷类抗生素的共性Common Properties of Aminoglycosides1、抗菌谱广，G+球菌、G-杆菌包括铜绿假 单胞菌有作用。2、在碱性环境中抗菌效力增强，与-内酰胺 类伍用有协同作用。3、抗菌机制均为抑制细菌蛋白质合成的多 个重要环节，可产生杀菌作用。属静止期 杀菌剂。,4、脂溶性差，胃肠几乎不吸收，需注射 给药，蛋白结合率低，主要以原形经 肾排泄，尿中浓度高。5、安全范围窄，不良反
3、应主要表现为耳 毒性、肾毒性、过敏反应以及神经肌肉阻断作用。,抗菌作用 Antibacterial actions是静止期杀菌药,具广谱抗菌作用。1、对各种需氧G-杆菌 如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、铜绿假单胞菌、变性杆菌属等有强大抗菌活性。对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌及分枝杆菌（结核杆菌）也有抗菌作用。,抗菌作用2、对G-球菌，如淋球菌、脑膜炎球菌较差。3、对金葡菌和表皮葡萄球菌有较好抗菌活性。对各型链球菌、肠球菌差。4、对各种厌氧菌均无效。与-内酰胺类lactams合用，对肠球菌属、李斯特菌属、草绿色链球菌、铜绿假单胞菌可产生协同抗菌作用。,抗菌作用对G
4、-杆菌和G+球菌有明显抗生素后效应（post antibiotic effect，PAE）。PAE：指细菌与一定浓度的抗生素接触后，当抗生素浓度下降至MIC以下或消失时，其对细菌生长仍有持续性抑制效应。,抗菌机制：阻碍细菌蛋白质的合成。起始阶段细菌蛋白质合成分为三个阶段 肽链延伸阶段 终止阶段,氨基甙类能影响蛋白质合成的许多环节：1、起始阶段：Interference with“initiation complex”of peptide formation1）与细菌核糖体30S亚基结合，抑制mRNA起始密码子AUG,抑制30S始动复合物的形成，而抑制蛋白质合成的开始。2）阻止氨酰tRNA在A位
5、的正确定位，妨碍了甲硫氨酰tRNA的结合，干扰功能性核糖体的组装，抑制70S始动复合物的形成；,2、肽链延伸阶段 Causing misreading of mRNA which results in incorrect amino acid incorporation 选择性地与30S亚基上靶蛋白结合（如P10），使tRNA与mRNA上的密码错误匹配，导致异常的、无功能的蛋白质合成；3、终止阶段 Blocking the releasing of synthesized polypeptide 阻碍终止因子与核蛋白体A位终止密码子(UAAUGAUAG)结合，使已合成肽链不能释放，并阻止70S
6、核蛋白体解离，使核蛋白体耗竭。,此外 Promotion of polysomal dissociation into nonfunctional monosome氨基甙类通过离子吸附作用附着于细菌体表面或通过抑制细胞膜蛋白质合成，造成胞膜缺损，影响细菌膜屏障功能，使药物更易进入胞浆内而增强作用，致使胞膜结构破坏，通透性增加，胞内重要物质外漏。由于以上综合作用，而导致细菌死亡。,体内过程：Pharmacokinetics1、氨基甙类极性强，解离度大，在胃肠道不吸收或极少吸收，一般可肌肉或静滴。口服可用于胃肠道消毒，但肾功损害时，多次口服可蓄积中毒。为避免血药浓度过高致不良反应，通常不主张静脉注
7、射，本类中除链霉素（35%）外与血浆蛋白很少结合（10%以下）。,2、药物主要分布于细胞外液，组织与细胞内药物含量较低。在肾皮质和内耳内、外淋巴液可有较高浓度蓄积。不能透过血脑屏障，甚至在脑膜炎时也难达有效浓度。,肾皮质内药物浓度可超过血药浓度1050倍，消除T1/2达112693小时，肾内药物蓄积浓度越高，肾毒性越大。氨基甙类可进入内耳外淋巴液，浓度与用药量成正比，其T1/2较血浆T1/2长56倍（图40-2），当肾功减退时其浓度与T1/2均明显增加。,3、氨基甙类在体内不被代谢，约90%以原形经肾小球过滤排出，尿药浓极高约为血浓的25100倍。见表40-1,耐药性Resistance 本类
8、药之间有交叉耐药现象。耐药机制：Mechanisms of the resistance 1、产生灭活酶：inactivating enzymes主要机制，包括乙酰化酶acetylase、腺苷酰化酶adenylase和磷酸化酶phosphorylase，可将乙酰基、腺苷酰基、磷酰基连接到氨基苷类的氨基或羟基上，阻碍药物对蛋白质合成的抑制作用。,耐药性 不同类型的酶可灭活不同抗生素，但这些酶对多种抗生素可产生灭活作用，因而他们之间存在交叉耐药现象。2、菌体胞膜膜孔蛋白结构的改变，可降低对药物的通透性。Membrane permeability changed to cause failure o
9、f aminoglycosides to penetrate the cytoplasmic membrane,耐药性3、细菌可通过改变氧依赖性主动转运系统，抑制药物与细菌体内核糖体30S亚基结合，而减少药物被细菌细胞膜摄取。4、细菌对靶位蛋白的修饰作用，即30S亚基上S12蛋白质中的一个aa被替代，而不能结合氨基苷类药物，亲和力下降。,不良反应：1、耳毒性 临床可分为二类：前庭功能损害，表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤、平衡障碍、视力减退。耳蜗神经损害，表现为耳鸣、听力减退或耳聋。,耳毒性的许多自觉症状并不明显，仪器监测可显示有前庭功能或听力损害（称“亚临床耳毒性”）发生率达1020%，最先
10、影响高频听力，随后波及低频部分。耳毒性机制可能是内耳淋巴液中药浓过高，损害内耳柯蒂氏器内、外毛细胞的糖代谢及能量产生和利用，导致内耳毛细胞膜上Na+-K+-ATP酶功能障碍，终使毛细胞的功能受损。,防止和减少耳毒性的措施：1、治疗中注意观察早期症状，（耳鸣、眩晕）；2、进行听力监测；3、根据患者肾功能及血浓调整用药剂量；4、避免与高效利尿药或其他耳毒性药（多粘菌素、两性霉素B）合用。5、其耳毒性可影响子宫内的胎儿，故孕妇禁用。,2、肾毒性 经肾排泄，药物与肾组织亲和力极高，在肾皮质髓质内蓄积，尤其在近曲小管上皮细胞的溶酶体内，溶酶体因肿胀而破裂，使大量的溶酶体酶和聚集药物释放。溶酶体酶损害线粒
11、体，减少能量产生；药物可与Ca2+络合，干扰钙调节转运过程。引起肾小管肿胀甚至急性坏死，主要损害近曲小管上皮细胞，但不影响肾小球。,可出现蛋白尿、管形尿、血尿等，严重者可发生氮质血症及无尿。老年人及肾功不良者更易发生。肾功能减退可进一步加重其耳毒性和其他毒性。,3、神经肌肉阻断作用 此与剂量、给药途径有关，静注速度过快或同时应用肌松剂与全麻药易发生。可引起心肌抑制、血压下降、肢体瘫痪和呼吸衰竭，重症肌无力者尤易发生，可致呼吸停止。,机制：药物可能与Ca2+络合使体液内Ca2+水平降低，或与Ca2+竞争，阻止乙酰胆碱释放并降低突触后膜对Ach的敏感性，造成神经肌肉接头处传递阻断。引起心肌抑制、血
12、压下降，肢体瘫痪、呼吸肌麻痹呼吸衰竭。（可用钙剂或新斯的明解救）,4、过敏反应 引起嗜酸粒细胞增多，皮疹、发热、血管神经性水肿等，及过敏休克。尤其链霉素发生率仅次于青G，近年庆大也有。5、其他反应 GPT升高，面、口周围发麻，周围神经炎，血小板下降，中性粒细胞下降及贫血。,药物相互作用1、与两性霉素、杆菌肽、头孢噻吩、多粘菌素、万古霉素合用能增加肾毒性。2、与高效利尿药及甘露醇等能增加其耳毒性。,药物相互作用3、苯海拉明、敏可静、安其敏等抗组胺药可掩盖其耳毒性。4、与肌松剂、全麻药合用可增强肌肉松弛作用，而导致呼吸抑制。,二、主要氨基苷类抗生素药理特点及应用1、链霉素streptomycin
13、由链霉菌培养液提取而得，口服不吸收，肌肉注射吸收快，3045分钟达峰值，蛋白结合率为35%，T1/2为23小时，40岁以上可延长达9小时。肾功衰竭者可延长至50110h,对多数G-菌有强大抗菌作用，尤其对结核杆菌有较强抗菌活性，但其毒性与耐药性限制了临床应用，对铜绿假单胞菌的活性差，是本类中最低的。目前临床主要用于：（1）鼠疫与兔热病（首选药，有特效），与四环素合用，是目前治疗鼠疫最有效手段。（2）结核病 现常与其他抗结核病药合用，延长耐药性；,（3）感染性心内膜炎 草绿色链球菌引起 者，与青霉素合用为首选，肠球菌引 起者也可青、链合用；（4）预防细菌性心内膜炎及呼吸、胃肠道、泌尿系统手术后感
14、染，链、青合用。,不良反应：常见的为耳毒性，神经肌肉阻滞其次，肾毒性少见，头痛、头晕、呕吐、耳鸣、平衡失调、眼球震颤。严重者可致耳聋。也可引起过敏性休克，常发生于用药后10min内突然。肾功不全者慎用。,2、庆大霉素gentamicin 临床常用氨基甙类药，广泛用于敏感菌感染：是G-杆菌感染的主要抗菌药，如G-菌引起的败血症、骨髓炎、肺炎、腹膜炎等。绿脓杆菌感染，庆大与羧苄西林合用可获协同作用，但二者不可混合（可降低活性）。,2、庆大霉素gentamicin 肠球菌心内膜炎，与青G 合用；G-杆菌心内膜炎，与羧苄西林合用。口服用于肠道感染或肠道术前准备和术后感染。局部用于皮肤、粘膜表面感染、眼
15、、耳、鼻感染，但可引起光敏感反应，大面积使用易吸收中毒。,不良反应耳毒性是最重要的不良反应，对前庭神经功能损害大于对耳蜗的损害。肾毒性，停药可恢复，但极个别可继续加重至尿毒症而死亡。胃肠道反应，神经肌肉阻断作用。,3、妥布霉素tobramycin 来自链丝菌培养液，也可从卡那霉素B脱氧制备。对大多数G-菌如肠杆菌科细菌、绿脓杆菌及G+葡萄球菌有良好抗菌作用。最突出的是对绿脓杆菌作用较庆大强25倍，且对庆大耐药者仍有效。对肺炎杆菌、肠杆菌属与变性杆菌属的作用较庆大强，对沙雷菌、沙门菌作用弱。,3、妥布霉素tobramycin 对链球菌、肠球菌、厌氧菌及除绿脓杆菌外的假单孢菌属无效。可用于各种严重
16、的G-杆菌感染，绿脓杆菌感染、感染性心内膜炎。不良反应有耳毒性、肾毒性，低于庆大霉素。也可引起胃肠反应，GPT升高，神经肌肉阻滞，二重感染等。,4、西索米星sisomicin 抗绿脓杆菌作用比庆大强但不如妥布，对金葡菌、克雷伯菌属、球菌属、大肠杆菌、变性杆菌、化脓性球菌有良效。临床用于敏感菌感染，但毒性比庆大大两倍。已少用。,5、奈替米星netilmicin 是sisomicin的半合成衍生物，为新的氨基甙类抗生素。其显著特点是对多种氨基苷类钝化酶稳定，因而对多种耐药菌有抗菌作用。,5、奈替米星netilmicin 对G-杆菌有较强抗菌活性（如大肠杆菌、克雷伯杆菌属、沙雷杆菌、各型变性杆菌和绿
17、脓杆菌）。对流感嗜血杆菌、沙门菌、志贺菌、奈瑟菌也有效。不良反应 耳、肾毒性轻，偶可引起头痛、视力模糊、皮疹、GPT、碱性磷酸酶、胆红素增高等变化。,6、阿米卡星amikacin,又称丁胺卡那霉素，是卡那霉素的半合成衍生物，其抗菌谱是本类药物中最广的，其突出优点是对许多肠道G-菌和绿脓杆菌所产生的钝化酶稳定，因而主要用于治疗对其他氨基甙类耐药菌株（包括绿脓杆菌）所致的感染。但对amikacin耐药者均对其他氨基苷类耐药。,6、阿米卡星amikacin 与羧苄西林carbenicillin或头孢噻吩cefalothin合用治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染可获满意疗效。耐药性：可为G-菌产生
18、的乙酰转移酶所钝化而耐药 此外，由于细胞壁屏障作用，使药物不能有效渗入菌体内也可导致耐药株产生。,6、阿米卡星amikacin 对耐其他氨基甙类的G-杆菌及耐青的金葡菌也有效。适用于尿路、肠道、呼吸道、皮肤软组织、骨关节、腹腔及创口部位的感染。耳毒性主要表现为耳蜗神经损害，肾毒性是本类中较低，较少引起神经肌肉阻断作用，长期应用可致二重感染。,7、新霉素 neomycin 毒性大，不宜注射，口服吸收少，可用于肠道感染和消毒。局部外用治疗皮肤粘膜浅表感染。,8、卡那霉素kanamycin 对多数G-菌及结核菌有效，但对绿脓杆菌和G+球菌无效，由于毒性及耐药菌较多，临床已少用。不良反应：耳毒性常见耳
19、蜗神经损害，前庭损害不多见。肾毒性大于链霉素，也可引起神经肌肉阻断作用和胃肠反应。,第二节 多粘菌素类polymyxins 是从多粘杆菌的培养液中发现的一组抗生素,含有多黏菌素A、B、C、D、E、M等多种成分，其中多粘菌素B、E、M用于临床，其他因毒性太大已被淘汰。而多粘菌素B、E、M也因毒性较强，主要供局部应用。,多粘菌素B polymyxin B和粘菌素polymyxin E 属多肽抗生素，性质稳定，二者有相似的药理作用、体内过程、不良反应及临床应用。对多数G-杆菌有强大杀灭作用。,特点：1、多粘菌素类属慢效杀菌剂，对生长繁殖期和静止期的细菌都有效。2、与利福平、磺胺类和TMP合用对某些细
20、菌有协同抗菌作用。,多粘菌素抗菌机制：主要作用于细菌细胞膜，药物有带“+”电荷 的游离氨基，可与G-菌细胞外膜的磷脂上带“-”电荷的磷酸根结合形成复合物，亲脂链即插入膜内脂肪链之间，解聚细胞膜结构，使细胞膜通透性增加，胞内重要物质外漏，导致细菌死亡。,耐药性 多粘菌素很少出现耐药菌株，而一旦出现则本类药之间有交叉耐药现象。体内过程 口服不吸收，肌内注射可吸收，血浆蛋白结合率低，可分布到全身，但分子质量较大，不易渗入胸腔、关节腔和感染灶内，难透入脑脊液中。体内代谢慢，主要经肾排泄。,临床应用主要用于耐药的G-菌感染：1、严重的铜绿假单胞菌感染 全身或局部用于烧伤，全身或鞘内给药治疗铜绿假单胞菌性
21、的脑膜炎。2、其他耐药G-杆菌感染 与利福平、磺胺、TMP等合用治疗多重耐药的G-杆菌引起的院内感染。,临床应用 3、可局部用于敏感菌的眼、耳、皮肤、粘膜感染及烧伤绿脓杆菌感染。也可口服用于肠道手术前准备。不良反应 毒性大 1、肾毒性 肾小管上皮细胞损害，甚至急性肾小管坏死，一般停药后可恢复，有时可继续加重。,不良反应 2、神经毒性，轻者表现为头晕、面部麻木和周围神经炎，严重时出现意识混乱、昏迷、共济失调等。也可出现可逆性神经肌肉阻滞，且与氨基苷类引起的不同，为非竞争性阻滞，不能用新斯的明解救。所致呼吸抑制只能进行人工呼吸抢救。,不良反应 3、变态反应：皮疹、药热等。气溶吸入可引起支气管痉挛。4、其他：偶见肝毒性和白细胞减少，注射刺激等。,相互作用1、与氨基苷类、万古霉素、甲氧西林等合用增强肾毒性。2、与箭毒、肌松剂、麻醉药合用增强神经肌肉阻滞作用。3、酸化尿液可增强其抗菌活性。,多粘菌素M polymyxin M 其盐酸盐口服吸收好，肌内或皮下注射可迅速吸收。但硫酸盐口服不吸收。作用同多粘菌素B，主要用于铜绿假单胞菌等G-杆菌感染。,
