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1、癌痛与姑息治疗,华北石油总医院肿瘤科陈坤,肿瘤的姑息治疗癌痛的规范化治疗癌痛治疗的进展,WHO 对姑息治疗的定义,“姑息治疗医学是对那些对治愈性治疗不反应的病人完全的主动的治疗和护理。其方法是控制疼痛及有关症状，并对心理、社会和精神问题予以重视。姑息治疗同样适用于早期肿瘤病人，将姑息治疗与抗肿瘤治疗相结合。”,姑息治疗的目的,其目的是为病人和家属赢得最好的生活质量。改善癌症患者的生存质量；帮助癌症患者以较平静的心境和较强的毅力面对困难；帮助癌症患者积极生活直至死亡；帮助癌症患者家属面对现实，承受打击。,姑息治疗的主要任务是缓解癌症本身和治疗所致的症状及并发症，减轻患者的躯体痛苦和心理负担。,姑
2、息治疗的策略,确定治疗目标：确定疾病是否真的无法治愈 正确处理局部与全身的关系 尊重患者的意愿和治疗目的正确评估治疗给患者带来的利弊得失,癌症姑息治疗的三个阶段,第一阶段 抗癌治疗与姑息治疗相结合。治疗对象是可以或可能根治的癌症患者。此阶段的姑息治疗主要缓解癌症及抗癌治疗所致的症状，对症支持治疗，保障患者治疗期的生活质量。第二阶段 抗癌治疗可能不再获益时，应以姑息性治疗为主。治疗对象是无法根治的晚期癌症患者。其姑息治疗的主要任务是缓解症状，减轻痛苦，改善生活质量。第三阶段 为预期生存时间仅几周至几天的终末期癌症患者提供临终关怀治疗及善终服务。,姑息治疗的含义,姑息治疗要坚定生命的信念，并把死亡
3、看做是一正常的过程，既不促进也不推迟死亡，把心理和精神治疗统一在一起。姑息治疗要使病人在临终前过一种尽可能主动的生活；使家属能应付及正确对待病人生存期间的一切情况，以及最后自己所承受的伤痛。癌症姑息治疗反对放弃治疗；反对过度治疗；反对安乐死；反对任何不尊重生命的做法。,姑息治疗的内容,Potter疼痛(64%)厌食(34%)便秘(32%)疲倦(32%)呼吸困难(31%)疼痛控制世界:30%50%我国:51%61.6%疼痛以外其他症状的处理虚弱、乏力、厌食、恶心、呕吐、咳嗽、口干、腹泻、便秘、呼吸困难、吞咽困难、焦虑、抑郁等,全球动态,姑息治疗需求在未来50年急速增长老龄化人口增加 2025年
4、12亿人60岁 2050年 20亿人 60岁癌症发病率将翻倍 2050年新发癌症达2400万/年如预防无效艾滋病死亡增加 2015年年死亡人数达400万人 2030年年死亡人数达600万人,Fig.1.The global distribution of palliative care development,姑息治疗发展的全球分布情况,八大肿瘤治疗情况,姑息治疗与人类发展指数呈相关性,Human Development and Levels of Palliative Care Development by Group,HDI:人类发展指数,癌症发病情况,WHO统计：恶性肿瘤的新发病例统计：
5、1100万/年 预计到2020年将达到1600万恶性肿瘤相关死亡 700万/年伴随着恶性肿瘤生存时间的延长，疼痛的发病率在增加有些患者的恶性肿瘤可以得到治愈，但慢性疼痛仍然存在,我国恶性肿瘤发病及死亡情况的回顾与预测,预计在2020年，全球新发病例将达1600万(我国占1/5)，死亡1000万(我国占1/4)，现患病例3000万。,癌症患者疼痛发生情况,大约 30%-50%的癌症患者和75%-95%的晚期癌症和转移癌症患者都有疼痛的发生45%的癌症患者其疼痛未得到有效控制在新近诊断的癌症患者中，约有 25-30有不有不同程度的疼痛约有30的患者临终前的严重疼痛没有得到有效缓解在我国有 61.6
6、%-69%的患者伴有癌痛,疼痛和姑息治疗需要评价,每年死于癌症700万4千万人感染HIV/AIDS70%晚癌患者伴有疼痛50%晚期HIV/AIDS病人伴有疼痛全球18%的慢性疼痛强度5 Kathleen M.Foley-11届世界疼痛大会2005,疼痛状态为第五大生命特征,体温脉搏血压呼吸疼痛状态 1995年国际疼痛协会建议将疼痛列为第五生命体征,2001年第二届亚太地区疼痛控制研讨会“消除疼痛是基本人权”（Pain Relief is a basic human right),癌痛需要积极治疗,癌痛必须得到充分认识和治疗,患者的权利医生的义务政府的责任社会的良知人类的共识,镇痛治疗的现状,2
7、004年欧洲一项针对慢性痛的调研显示：在30,701名反馈者中，5,627 人(18%)有中到重度疼痛平均疼痛持续时间是7.0 年1304人(6.2%)不能工作529人(2.2%)由于疼痛患有抑郁症459人(2.0%)说他们的医生不认为疼痛是个问题 只有487人(2.2%)去看疼痛专科医生参与调研的国家有英国、法国、德国、意大利、西班牙、波兰、瑞典、挪威、丹麦、荷兰、比利时和卢森堡,2005年第十一届世界疼痛大会报告,中山二院49例癌症疼痛调查,癌痛 38.8%(19/49)治疗不充分 52.6%(10/19)获取处方麻醉药不方便 75%(6/8)2006年6月16日10am,2005.220
8、06.313家三甲医院746例癌症患者52.9%疼痛没有缓解,解放军护理杂志,2007,24(2):25-27,两类国家2004年麻醉药品9个主要品种的总消耗量比较,A：发达国家 B：发展中国家 C：中国 A:B=10.24 A:C=37.92 B:C=3.70(蔡志基教授联合国国际麻醉药品管制局资料2006）,两类国家2004年吗啡的医疗消耗量比较,A：发达国家 B：发展中国家 C：中国 A:B=40.16 A:C=95.38 B:C=2.38(蔡志基教授提供联合国国际麻醉药品管制局资料2006）,医生,患者,86%,6%,38%,48%,14%,8%,n=50,n=50,问 卷 调 查,影
9、响癌痛治疗的障碍,医务人员：肿瘤专家不重视癌痛治疗，影响教育、推广少 对癌痛严重影响生活质量认识不足，影响癌痛的诊断、评估及规范治疗 对“成瘾”、“不良反应”的顾虑 用药知识不足 药品供应：不能满足用药需求，对“成瘾”顾虑 费用高，部分不能医保，不能坚持治疗 家属及患者：不认为慢性疼痛是疾病，而疼痛是可以治疗的 怕分散医生对治癌的注意力 担心“成瘾”、“耐药”,WHO癌痛项目实施指征,控制疼痛的标准-1,数字评估法的疼痛强度3或达到024小时疼痛危象次数 324小时内需要解救药物次数 3吗啡剂量滴定时间在5天以内，最好2-3天,睡眠不受疼痛影响白天安静时无疼痛站立活动时无疼痛,控制疼痛的标准-
10、2,WHO癌痛项目实施指征,实施进展标准80%肿瘤专家在癌痛缓解指南方面进行指导或任教50%普通医生了解癌痛缓解指南50%癌症病人和家属知道癌痛是可以缓解的影响标准初级保健系统有口服吗啡80%肿瘤医院采用WHO止痛原则50%普通医院采用WHO止痛原则实施结果的标准短期：50%癌痛患者接受口服吗啡中期：30%癌症病人从严重疼痛中摆脱长期：80%癌症病人从严重疼痛中摆脱,麻醉药品管理政策,1990年WHO在中国启动癌症三阶梯止痛学习班1991年卫生部12号文件“关于开展癌症病人三阶梯止痛工作 的通知”1993年癌症病人三阶梯止痛指导原则出版1994年“癌症病人申请麻卡”1998年“癌症患者使用吗啡
11、无极量”通知1999-2002出版癌症三阶梯止痛指导原则一版和二版。1999年癌症患者使用麻醉药品控缓释制剂每张处方不超过15日2002年国家药监局规定芬太尼透皮贴剂可用于非癌性慢性 疼痛患者，并做出指南2004年国家药监局规定盐酸羟考酮控释片可用于非癌性慢 性疼痛患者,我国麻醉性镇痛药物进展,十五年前麻醉性镇痛药仅四种：盐酸吗啡（针、片）、杜 冷丁（针、片）、可待因片、强痛定（针、片）；现已达 到50余种镇痛药物的引进 90年代初：美施康定、路泰进入中国，2年后国产硫酸吗 啡原料问世 90年代中期：酒石酸二氢可待因控释片进入中国 90年代后期：芬太尼透皮贴剂我国上市，同时对盐酸羟考 酮控释片
12、开始多中心临床验证，2年后上市,疼痛治疗的变化,姑息治疗疼痛控制应始于疾病的早期（WHO）姑息治疗与疼痛控制的群体在扩大,癌症、非癌症、老年人需要长期服用止痛药物的人数增加，止痛药物的不良反应和 长期服用后的潜在毒性值得高度重视新镇痛药的开发、研制（奥施康定、氢吗啡酮）药效提高、不良反应下降疼痛机制的研究，内脏痛的新策略 见：第十一届世界疼痛大会2005年8月 欧洲姑息治疗协会、德国疼痛学会研讨会2005年4月,癌痛治疗须知,消除疼痛是人权问题（2001年亚太地区疼痛大会）慢性疼痛是一种疾病疼痛与血压、脉搏、体温、呼吸一样成为第五个生命指征（1995年美国疼痛学会主席）规范化疼痛治疗：早期、持
13、续有效地消除疼痛、处理不良反应，生活质量得到最大的改善，心理负担减到最低世界人民仍处于疼痛中（2005年世界疼痛大会）2004年10月11日定为“全球征服疼痛日”,肿瘤的姑息治疗癌痛的规范化治疗癌痛治疗的进展,癌痛治疗,一、癌痛治疗的方法（一）病因治疗（二）镇痛药物治疗（三）非药物治疗（四）神经阻滞疗法及神经外科治疗,癌痛治疗,（一）病因治疗 1、抗癌治疗：手术治疗 放射治疗 化疗 生物治疗 2、针对其他病因治疗，合并症或并发症治疗,癌痛治疗,（二）止痛药物治疗 癌症治疗主要方法（三）非药物治疗 心理治疗 物理治疗（四）神经阻滞疗法及神经外科治疗,药物治疗 控制癌痛的主要手段选择理想的药物并正
14、确使用，可以使 90以上的癌痛病人无痛,规范化疼痛处理（GPM）,规范化疼痛治疗注意事项,科学地评估疼痛是控制疼痛的前提初始剂量滴定不要过量要注意镇痛药的定位、升级、剂量的调整重视对心理及精神问题的处理医生应视姑息治疗为己任要认识到癌痛是一种疼痛，它的特点是：引起和加重 疼痛的因素除了躯体因素外，还受心理、精神、社会、经济因素的影响,药物治疗癌痛的基本原则（一）,明确诊断、疼痛原因、性质、部位、影响因 素。评估疼痛强度（NRS，让病人和家属有 权参与评估。根据疼痛强度的变化，调整治疗方案。尽可能长时间的采用非介入治疗。定时给药，PRN给药仅为常规给药的补充。,药物治疗癌痛的基本原则（二）,考虑
15、药物对疼痛、躯体症状、心理、社会、精神、文化因素的影响，配合使用辅助用药。疼痛可发生在肿瘤的发生、治疗或进展各阶段，故随时要注意疼痛发生的机制和再评估。对治疗的效果定期进行评估以有效的调整药物剂量。,相信患者的主诉 对疼痛的评估一定要相信患者的主诉，也就是说疼痛应该象患者所说那样，而不是医生认为应该是怎样询集全面，详细的疼痛病史 要使医生对病史有一个全面的了解，以下三者缺一不可，即：病人的陈述，医生启发、引导以及家属的帮助注意患者的精神状态及分析有关心理社会因素 在了解患者的病史时应观察患者的精神状态和心理反应，这有助于发现那些需要特殊精神心理支持的患者，以便做出相应的支持治疗 仔细的体格检查
16、评估患者疼痛的程度,疼痛的评估的原则和步骤,NCCN Guidelines,非赢利性组织全美临床肿瘤医生广泛接受的诊断、治疗标准对肿瘤外科医生、放疗医生及从事肿瘤临床的护士均可受益。已颁布100余个指南。,WHO三阶梯止痛原则,WHO三阶梯 VS.NCCN 指南,WHO基本原则 按阶梯给药 尽量口服 按时给药 个体化 注意具体细节,NCCN指南 按阶梯给药 二阶梯弱化 尽量口服 按时给药 短效阿片滴定灵活 个体化 注意具体细节,是一般与特殊，整体与个体，简单与复杂的关系,疼痛程度的评估,NCCN2007年癌痛临床实践指南,NCCN2007年癌痛临床实践指南,疼痛程度的评估,癌痛NCCN2007
17、年肿瘤临床实践指南（2A级）,疼痛综合评估：疼痛综合评估的不足以及病程中缺乏重复评估往 往是癌痛治疗失败的重要因素病史：*治疗因素：目前治疗手段处方药，辅助用药，替换用药，肿瘤治疗史及其他疾病的治疗史*心理因素：患者；家庭及其他方面的支持；精神、宗教因素；心理疾病史；药物滥用史对疼痛的知识及信念的理解*治疗不足的危险因素：儿童，老年，交流障碍，药物滥用史，神 经病理性疼痛，文化因素，女性等*物理检查：*相关实验室和影像学检查：,癌痛NCCN2007年肿瘤临床实践指南（2A级）,病史：*疼痛强度：采用NRS或Wong-Baker脸评分方法*疼痛部位：*疼痛性质：躯体疼痛（皮肤、肌肉、骨骼）-刺痛
18、，压痛 内脏痛（器官、组织）-绞痛，痉挛痛，钝痛，锐痛 神经病理性疼痛(神经损伤致）-锐痛，麻刺 痛，灼痛，放射痛*病史：出现时间，持续时间，病程，疼痛加剧，缓解 相关 症状的相关因素*治疗评价：治疗史，疗效，副作用，患者对治疗方案的依从性,按阶梯给药，即根据疼痛分级，选择不同治疗 药物口服给药，强调病人长期用药的方便性按时给药，而不是按需给药个体化给药，即药量因人而异，以疼痛消失为 剂量标准注意具体细节,WHO三阶梯止痛方案的基本原则是：,(WHO 1986,1996),第一阶梯：*非阿片类药多指NSAID药物，为非处方用药。*轻度疼痛疗效肯定，且增加第二、第三阶梯 用药效。*有封顶效应。C
19、OX1药物的毒性限制用药。*当一种NSAID药物无效时，不宜换其他NSAID 药（除非因为副作用），应直接升二阶梯用药。,三阶梯止痛治疗之间的关系 1,三阶梯止痛治疗之间的关系 2,第二阶梯：*弱阿片类药物，处方方便。*弱阿片药+NSAID药产生良好止疼效果，复方制剂多*弱阿片类药物的安全使用往往被NSAID药的封顶效应所限。*不能完成控制疼痛转三阶梯。,三阶梯止痛治疗之间的关系 3,第三阶梯：*强阿片类，吗啡为代表。*种类多、剂型多，无天花板效应。*正确选择药物，正确时间给药，正确滴定 剂量，合理地应用辅助用药，预防及治疗 不良反应，将使90%以上的中重度患者免除 疼痛。,临床镇痛药物的分类
20、,*代表药 COX-2抑制剂抑制COX-2COX1 COX-1选择性抑制较高,扑热息痛及常用NSAID类止痛药 1,代表药 COX-2抑制剂抑制COX-2COX1 COX-1选择性抑制较高选择性抑制较高,扑热息痛及常用NSAID类止痛药 2,*亦可用于重度疼痛,阿片类止痛药物简表1,弱阿片类止痛药物简表2,强阿片类药物简表,三、阿片类药物的临床应用,初始剂量滴定方案：即释吗啡滴定 控缓释吗啡滴定方案 芬太尼透皮贴剂初始剂量滴定 其他强效阿片药初始剂量滴定,即释吗啡滴定方案：第1天固定量：即释吗啡5mg10mg q4h，疼痛不缓解或很少缓解，于二次用药之间给予解救量盐酸吗啡2.55mg q2h.
21、次日总固定量=前日总固定量+前日总解救量。将总固定量分 6次口服（即为q4h）。次日解救量为当日总固定量的10%。依法逐日调整，直到疼痛消失或稳定在2级以下即可继续服用或将稳定的每日口服总量分二次量改服控缓释制剂。如疼痛仍有波动继续前法用即释吗啡滴定剂量。,控缓释吗啡滴定方案：第1天，美施康定（美菲康）10mg30mg q12h 次日疼痛若无/很少缓解，则依首次总量的30%50%逐渐增加剂量。直到疼痛消失或降到2级以下。,芬太尼透皮贴剂的应用药物种类 骨架型多瑞吉 4.2mg/贴，8.4mg/贴 储库型多瑞吉 2.5mg/贴，5mg./贴 芬太克 2.5mg/贴，5mg/贴 三种药释放量相同，
22、分别为2 5 g/h及50 g/h 剂量滴定：即释吗啡滴定至疼痛控制，将吗啡日用量的总和（mg/d)1/2，即得出芬太尼透皮贴剂的(g/h)q72h,其他强效阿片类药 羟考酮、美沙酮、左吗喃和氢吗啡酮 按等效剂量换算 高剂量阿片类换药，应在计算量基础上减 50%-70%,强阿片类药物同等剂量下作用强度相比,阿片类药物临床应用注意事项*出现中度以上疼痛应早期应用，用足剂量，经常根据病情调整剂量。*应用阿片类药物同时应重视对药物副作用的预防。*疼痛加剧时要增加单次药物剂量，而不要增加给药次数。*接受即释吗啡治疗者可于睡前将剂量加倍，以防痛醒。*吗啡控释片不可碾碎应用。*应用阿片类药物治疗时应有疼痛
23、强度及剂量滴定的记录。,联合用药（Co-analgesics）（1）,NSAID类药物皮质醇类：用于颅内高压、肿瘤压迫、脊髓压迫、神经浸润、肝被膜的膨胀、脉管阻塞性疼痛。Dexamethasone 常规用量4mg6mg/d，亦可2mg16mg/d。,联合用药（Co-analgesics）（2）,抗抑郁药：用于神经病理性疼痛，增强阿片类药物 疗效、改善心情。三环类药物：阿米替林：25mg Bidqid逐渐增量直到150mg 250mg/d 多虑平：150mg300mg/d 选择性5HT再摄取抑制剂：百忧解（氟西汀）：20mg/d可增量至60mg/d，舍曲林（左乐复）：50mg200mg/d。,联
24、合用药（Co-analgesics）（3）,抗惊厥类：gabapentine（加巴喷丁）：用于疱疹后神经痛，周围神经病、三 叉神经痛、脊髓损伤和中风后疼痛有效。用法：100mg/8h,根据临床之需可逐渐增加剂量，最大剂量3.6g/d Clonazepam（氯硝安定、氯硝西泮）每睡前口服38mg/d Capbamazepine（卡马西平）：起始剂量100mg Bid，常用剂量 200mg tidqid，最大剂量1.6g/d NMDA受体拮抗剂：用于神经病理痛及难治性痛 Methadone（美沙酮）dextrometorphan（右美沙芬）Ketamine（氯 胺酮）双磷酸盐类：减少骨事件,药物的
25、不良反应与处理,非甾体类抗炎药 作用；通过抑制环氧化酶（Cyclo-Oxygenase,cox）阻断 花生四烯酸转化为前列腺素和白三烯，减少炎性介质引起疼痛刺激向神经传递而止痛。分类：cox1.结构酶，固有酶，分布于胃、小肠、肾 和血小板。cox2.诱导酶。为炎症或疼痛部位所诱导，仅在脑、胃少量分布。,药物不良反应（1）血液系统：cox-1抑制剂抑制血栓素A2合成，引起抗血小板聚集和使血小板解聚的作用,导致临床出血。胃肠道：前列腺素能抑制胃粘膜组胺、五肽胃泌素诱发的胃酸分泌。前列腺素受抑，胃酸增高可致溃疡。水杨酸可破坏胃粘膜，使粘膜下血管受损，导致消化不良、烧心、恶心、厌食腹胀、腹泻和出血。肾
26、 脏：前列腺素调节肾血流、水、钠平衡。前列腺素合成抑制可致肾血管收缩，肾血流减少，肾滤过下降，个别导致肾衰。,药物不良反应（2）肝功能：长期用药，超过肝脏代谢能力致肝脏中毒 性改变。老年人：消炎痛、扑热息痛半衰期延长，阿斯匹林 达峰时间延长，曲线下面积增大。萘普生 的血浆蛋白结合率下降，致使血药浓度上 升。COX2抑制剂的不良反应比COX1的消化道出血下降62%，胃肠毒性反应下降54%。,非甾类抗炎药的临床应用（1）,非甾体抗炎药是止痛一阶梯的主打药品，二、三阶梯的辅助用药我国已开发近20种含非甾体抗炎药与弱、强阿片类药物伍用的复方镇痛药，受到临床欢迎常见毒性不容忽视（血液系统、胃肠反应、肝肾
27、毒性、老年人代谢本类药品的能力下降）非甾体抗炎药增加了心肌梗死、中风等发病率（COX-2抑制剂尤甚），欧洲药监局、新西兰药物及医疗器械安全局、澳大利亚药监局、美国FDA、中国药监局均发出预警,需关注：,非甾类抗炎药的临床应用（对策）（2）,对服药患者进行适应症的筛查并告知该类药物毒性的预防同类药物不易伍用，出现不良反应不宜以同类药物替换尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察与弱、强阿片类药物伍用的复合片显示优势,阿片类药物不良反应处理原则：告知患者及家属对不良反应的防治方法；判断患者出现不良反应与服用止疼药物的相关性；初治患者使用阿片类药物应自小剂量开始，通过滴定方法逐渐提高剂量；同时应用阿片类
28、药物与预防不良反应药物；,阿片类药物副作用的预防（1）,阿片类药物副作用的预防（2）,阿片类药物不良反应处理：(1)便秘：发生率在90%以上，可伴随阿片类药物的应用而持续存在。调整生活与饮食习惯；根据便秘程度给予缓泻剂；严重时使用容积性泻药或灌肠；必要时换用其他类型止痛药。(2)恶心呕吐：多发生在用阿片类药物第一周，可在使用阿片类药物同时加用胃复安，氟哌啶醇，严重时可用恩丹西酮。,阿片类药物不良反应处理：(3)嗜 睡：用阿片类药物的前数日发生。可用茶，咖啡，听音乐，谈有趣话题来调节。必要时可用咖啡因。治疗。(4)尿潴留：少见。可用物理按摩，冲洗诱导法。严重时导尿，换用其它药物。,吗啡类药物戒断
29、症状的预防,戒断症状多为医源性。当患者突然仃用阿片类药物或从口服吗啡换用多瑞吉治疗时，患者出现寒战、出汗、恶心、呕吐、腹部绞痛和腹泻等症状称戒断症状。,预防方法：,如从吗啡换用多瑞吉治疗，则需在应用多瑞吉时以吗啡原用剂量同时使用612小肘，再停用吗啡。如需减少或仃用阿片类药物，则采用逐渐减量法，即先减量30%。二天后再减少25%，直到每天剂量相当于口服30mg吗啡的药量，继续服用两天后即可仃药。,阿片类药物引起呼吸抑制的处理,呼吸深度抑制（8次/分）针尖样瞳孔昏迷、血压下降、体温下降、皮肤湿冷、紫绀、尿少、肌无力,阿片类药物引起呼吸抑制的处理：纳洛酮0.4 mg溶于生理盐水10 ml中，每两分
30、钟静脉推注0.5 ml；或将纳洛酮0.8mg加入生理盐水250ml中静脉点滴；一旦呼吸状态稳定，则减少或仃用纳洛酮，以防纳洛酮对抗药物止痛作用而致的突发疼痛危象。,阿片类镇痛药物的特殊优势,止痛作用强无器官毒性无封顶效应,美国医疗委员会提出的指南,认识阿片类药物在疼痛治疗中的整体作用疼痛治疗作为理想医疗服务的一部分作为义务，增加医生对疼痛治疗知识的了解在合理评估和记录的基础上给予阿片类药物处方时，医生无需害怕触犯法律条文 Joranson JPSM 2002,长效阿片类药物,不适用于急性疼痛的即时治疗需要短效阿片类药物以控制突破性疼痛一种以上的长效阿片类药物不能同时应用长效阿片类药物需用即释吗
31、啡滴定初始剂量口服用药的优点：（美施康定）对于病人/医务人员来说，应用便利用药方案的依从性好从病人的心理方面具有优势,终末期患者疼痛处理,遵循NCCN癌痛指南；不要因血压、呼吸或意识的下降而减少吗啡的用量；维持止痛治疗剂量滴定适当舒服状态；如应减少吗啡用量应每24小时减少50以避免戒断症状或疼痛危象，不要使用阿片拮抗剂；基于患者的选择使止痛治疗和避免意识障碍之间维持平衡；必要时可改换其它途径（p.o,iv,sc,舌下、经皮）；对难治性疼痛可考虑镇静治疗。,肿瘤的姑息治疗癌痛的规范化治疗癌痛治疗的进展,癌痛NCCN2007年肿瘤临床实践指南,NCCN（National Comprehensive
32、 Cancer Network）循证医学水平分类 1级：NCCN一致通过，基于高水平证据，适于推荐 2A级：NCCN一致通过，基于低水平的证据，包括临 床经验，适于推荐 2B级：NCCN不完全同意（但没有大的分歧），基于 低水平的证据，包括临床经验，适于推荐 3级：有主要分歧，但适于推荐本文所有推荐均为2A级,癌痛-NCCN 2007年肿瘤临床实践指南（2A级）,疼痛强度定量指标中，NRS是治疗决策依据必须进行正式的疼病评估必须重复评估疼痛，以保证治疗的可监控性及最佳预想效果，并可发现潜在的病因必须进行社会心理学的支持治疗，保证提供给患者特殊的教材,癌痛-NCCN 2007年肿瘤临床实践指南（
33、2A级）,提出疼痛治疗复杂的综合评价与治疗手段提出了NSAID、阿片类药、辅助用药的剂量提供阿片类药物剂量滴定的建议，阿片类药物不良反应的予防和处理；口服药物无效时，更换其他治疗技术的时机,癌痛-NCCN 2007年肿瘤临床实践指南（2A级）,不推荐使用右丙氧芬、哌替啶、激动剂拮抗剂合剂、部分激动剂及安慰剂。左啡诺和美沙酮半衰期长很难具有效性和安全性，应谨慎使用缓、控释吗啡及芬太尼透皮贴剂不宜快速滴定，当患者疼痛很好控制，所需剂量稳定时才推荐使用,癌痛-NCCN 2007年肿瘤临床实践指南（2A级）,对疼痛强度7时或疼痛强度4-6，必须按 疼痛急诊处理，用即释吗啡快速滴定方法，每小时调整一次，
34、24小时疼痛控制，即释 吗啡剂量稳定，改用控缓释剂型的阿片类 药物注意爆发痛的及时处理,即释吗啡滴定时间达24小时，疼痛仍6，应重新考虑诊断。需考虑胃肠道外给药，并重新评价,癌痛-NCCN 2007年肿瘤临床实践指南（2A级）,癌痛-NCCN 2007年肿瘤临床实践指南（2A级）,根据24小时前阿片药物总量按时、按需调整药物剂量。疼痛7-10可增加50-100%剂量 疼痛4-6可增加25-50%剂量 疼痛2-3可增加25%剂量 乙酰氨基酚4g/d，改为单一阿片类药物。不可控制的不良反应、疼痛4，下调25%药物剂量，继续滴定和评价。,值得借鉴的几个方面,强调全面评估癌痛有针对性的联合治疗是关键重
35、视非药物治疗（心理干预、宣教的重要性）,NCCN2007年癌痛临床实践指南,全面评估疼痛(NOPQRST)止痛治疗的前提,Number of Pains 数量Origin of Pain 起源，病因Palliate and Potentiate 加重或缓解因素Quality 性质 Radiation 有无放射Severity/Suffering 程度/疼痛带来的其它不适Timing 发生、持续时间,遵循EEMMA原则Evaluation(assessment)评估（分析）Explanation 解释Management(treatment)处理（治疗）Monitoring 监护Attentio
36、n to detail 注意细节,癌痛的治疗-“EEMMA”原则,癌痛的治疗-给药途径的选择,尽量选择简便、安全的给药途径能口服尽量口服静脉、皮下泵等途径只适用于不能口服药物或有口服吸收障碍的患者,联合治疗药物的指导,缓泻剂止吐剂NSADIDs对乙酰氨基酚抗抑郁药物抗惊厥药物,NSAIDs,强阿片类,-WHO三阶梯的更新,-不应担心阿片类药物的“成瘾性”！,“精神依赖”者用药的目的是追求欣快感癌症患者罕见出现疼痛是阿片类药物副反应最强的拮抗因素口服、按时、个体化口服给药是最安全和方便的给药途径使用控缓释剂型，一般不会形成血药浓度高峰达不到出现心理依赖性所需要的剂量及浓度严格的医疗管理和医学监护
37、,刘端祺,告别癌痛“三阶梯”止痛在临床实践中的丰富和发展.中国医疗前沿.2006，4:81-83,不宜使用度冷丁治疗慢性癌痛,作用时间短（小时）镇痛强度仅为吗啡等效剂量的1/8-1/10。副作用大，代谢产物去甲度冷丁半衰期为13-18小时，肾衰竭可达34小时，体内蓄积引起神经毒性，如寒战、抽搐、肌阵挛和癫痫样发作等。依从性差。反复肌注增加病人痛苦及对医务人员的依赖性。成瘾性大。,吗啡-癌痛的克星,吗啡阿片所含的生物碱中最重要的一种,阿片是罂粟果实浆汁的干燥物吗啡是阿片中所含的20多种生物碱中，最重要的一个公元前1400年，瑞士就有人工种植罂粟果实遗迹约公元前1500年，古埃及人自罂粟提取阿片治
38、疗婴儿夜哭症19世纪，阿片像阿斯匹林一样被英国人誉为“万能剂”，治疗各种疾病,罂粟,1805年德国药剂师Sertrner 提纯了吗啡；以希腊睡梦之神Morpheus命名距今已有200余年吗啡的提纯，提高了药物疗效，药效是生阿片的10倍吗啡的提纯揭开了医用阿片类药物治疗疼痛的新篇章,Friedrich Wilhelm Sertrner(1783-1841),吗啡首次从罂粟中提纯,结构更稳定的硫酸吗啡在全球得到广泛应用,吗啡,醋酸吗啡,酒石酸吗啡,盐酸吗啡,硫酸吗啡美施康定,年,阿片受体及亚型的发现,1973年Terenius、Snyder和Simon实验室分别独立证实了阿片受体的存在进一步研究阿
39、片受体存在不同亚型主要：、三型较少被公认：和两型 小鼠上、受体基因敲出研究分别证实：受体主要介导：吗啡样镇痛、呼吸抑制、耐受性和依赖性受体与内脏化学刺激疼痛有关，参与吗啡戒断症状的表达受体参与吗啡等受体激动剂的镇痛作用阿片受体的分型，目前主要为便于研究，对临床指导用药的实际意义较小,药理学和药物治疗学人民卫生出版社,肿瘤导致疼痛的机制,骨痛：兴奋伤害性感受器、酸中毒、生长因子、感觉神经损伤、中枢敏化神经源性疼痛：神经压迫、侵润，交感神经痛，中枢痛内脏痛：空腔脏器侵润、实质脏器侵润、血管和淋巴管阻塞、肿瘤压迫或侵润支配内脏神经肿瘤治疗导致的疼痛,阿片镇痛的机制,脊髓镇痛：主要作用在伤害性传入纤维
40、的突触前膜受体，选择性减少疼痛传入。脊髓上镇痛：中脑和脑干是重要的位点，减少痛信号的上传，增加下行抑制。边缘系统使患者情绪改善，镇静作用减少了焦虑。外周神经镇痛：与外周神经元上的阿片受体结合可以产生局部镇痛作用，局部使用纳洛酮后，给与吗啡则不出现镇痛效应,吗啡的药代动力学,吸收口服易自胃肠道吸收，但首过效应显著，生物利用度较低（38%17%）分布及代谢进入血循环后，约1/3与血浆蛋白结合60-70%在肝内与葡萄糖醛酸结合10%去甲基变为去甲吗啡其余20%为游离型，游离型吗啡迅速分布于全身组织，少量通过血脑屏障进入中枢发挥作用代谢物及原型主要经肾脏排泄，少量经胆汁排泄和乳汁排泄可通过胎盘进入胎儿
41、体内血浆半衰期为2.5-3小时 达到稳态血药浓度时间：24小时,吗啡药效学（1）,对中枢神经系统的作用镇痛及镇静：对各种疼痛均有良效，对慢性疼痛优于急性锐痛，镇痛的同时，不影响意识及其他感觉可激动边缘系统和蓝斑核的阿片受体，减轻因疼痛引起的焦虑、紧张等情绪反应，并可产生镇静作用。可抑制呼吸中枢，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性镇咳：抑制延髓咳嗽中枢，使咳嗽反射消失催吐：可兴奋延髓催吐化学感受区，引起恶心、呕吐缩瞳：可兴奋动眼神经缩瞳核，引起瞳孔缩小,吗啡药效学（2）,兴奋平滑肌作用胃肠平滑肌：可提高胃肠平滑肌的张力，蠕动减弱，括约肌痉挛胆道：胆道平滑肌收缩其它平滑肌：提高膀胱括约肌张力作用于心血
42、管系统：吗啡使体内组织胺释放 扩张血管 血压可抑制血管运动中枢 心率减慢,阿片类药物止痛作用机制,阿片类药作用机制：与感觉神经元上的阿片受体结合，抑制P物质释放，阻断痛觉传入大脑，达到止痛效果,阿片类药物及作用受体,Antagonists(e.g.Naloxone,Naltrexone)act at all receptors,奥施康定片独特ACROCONTI控释技术：双相释放模拟图,ACROCONTI控释技术-血药浓度特点及优势,血药浓度,即释部分：使血药浓度迅速提高；控释部分：使血药浓度持续平稳,Ref:Mandema Jw et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56,奥施康定片多次给药-血药浓度特点及优势,即释部分：初次使用：使血药浓度迅速提高 重复使用：使血药浓度平稳且持续12小时控释部分：维持12小时的有效血药浓度，使血药浓度平稳，避免“峰谷”现象,血药浓度模型曲线,实际血药浓度曲线,Ref:1.Ref:Mandema Jw et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56 2.梁文权生物药剂学与药物动力学,中毒浓度,有效浓度,血药浓度,疼痛的患者是害怕、哀伤并且渴望的，最简单也是最便宜的镇痛方式就是带着同情去倾听，并给他们提供相关的信息，合理使用阿片类药物是对癌痛患者最大的关爱！,Successful!,
