病因与危险因素的研究.ppt

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1、第十一讲 病因与危险因素的研究Study of Cause of Disease&Risk Factor,2,主要内容,一、概述二、病因与危险因素研究的基本过程与方法三、病例对照研究的设计和实施四、因果推断五、病因与危险因素研究的评价原则,3,一、概述,病因概念病因概念的发展现代流行病学的病因和危险因素概念病因模型流行病学三角/轮状模型/疾病因素模型/病因链与病因网络模型寻找病因的指南病因作用的联接方式,4,病因概念的发展,远古时代：鬼神和天意，求神灵保佑；19世纪：瘴气学说(miasma theory)；Pasteur，Henle&Koch：生物学致病因素的单一病因论；现代病因学：多因论,5

2、,现代流行病学的病因和危险因素概念,Lilienfeld：那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。MacMahon：因果关联可定义为：事件或特征类别之间的一种关联，改变某一类别（X）的频率或特性，就会引起另一类别（Y）的频率或特性的改变，这样X就是Y的原因。概率论因果观：流行病学的病因一般被称为危险因素（risk factor），体现了多病因论的思想。,6,病因模型(1),流行病学三角（epidemiologic triangle)：病原物、宿主、环境传染病的病因研究有较强的适用性不适用于多病因的慢性疾病,图11-1.流行病学三角,7,

3、病因模型(2),轮状模型（wheel model）：外环：生物因素、理化因素、社会环境内环：宿主（遗传内核）各部分的相对大小可随不同 的疾病而有所变化,图11-2.轮状模型,8,病因模型(3),疾病因素模型：内外两个层次:外围的远因和致病机制的近因；可操作性强，具有实践上的指导意义,图11-3 疾病因素模型,9,病因模型(4),病因链与病因网络模型-1970年，MacMahon等：该模型认为，根据流行病学三角、轮状模型或疾病因素模型提供的框架可以寻找多方面的病因，这些病因相互存在联系，按时间先后联接起来就构成一条病因链（chain of causes），当多条病因链存在相互联系，交错联接起来时

4、就形成病因网（web of causation），它提供了因果关系的完整路径。,10,WHO2005年主要慢性病的病因链,直接病因（direct causes）间接病因（indirect causes）,图11-4 主要慢性病的病因链,11,图11-5 健康的社会决定因素概念框架,WHO SDH（social determinants of health）概念框架,12,表11-1 寻找病因的指南清单,13,病因作用的联接方式（1）,单因单果模式多因单果模式单因多果模式多因多果模式,14,病因作用的联接方式（2）,图11-6 病因作用的联接方式示意图,15,二、病因与危险因素研究的基本过程与方

5、法,16,发现病因线索,在临床实践过程中，可以通过描述性研究，如病例报告、病例系列、监测数据、横断面调查等各种方法，并结合可能利用的临床资料和一些背景资料，进行流行病学三间发布的描述和分析，从中发现病因线索。美国Herbst医生的阴道腺癌研究我国2008年的“奶粉事件”,17,美国Vincent纪念医院的Herbst医生1966-1969年期间接诊7例1522岁的阴道腺癌患者阴道癌在女性生殖系统肿瘤中仅占2%，且主要发生 在50岁以后，通常属于鳞状上皮细胞型。腺癌只占阴道癌的5%10%。19301965年间68例阴道癌中只有2例为阴道腺癌。如此罕见的少女阴道腺癌病集中出现，使Herbst这位

6、妇产科医生怀着极大的兴趣开始了对病因的探究。另：我国2008年奶粉事件,18,提出病因假设,对于不明病因疾病进行病因学研究，首先必须依据该疾病在人群中的分布特点、临床表现、病理损害的定位及其损害的程度，现有水平的各种化验、检查结果，作出一系列的排除诊断，然后检索相关文献，在进行系统综合分析的基础上，作出可能的“假设”诊断，这就是要提出的病因假设。,19,美国Herbst医生的阴道腺癌研究,20,检验和/或验证病因假设,21,美国Herbst医生的阴道腺癌研究,Herbst首先进行了1：4的病例对照研究。前述的7个病例+1969年波士顿另一所医院的一名20岁女性阴道透明细胞癌患者对照候选人为出生

7、时与病例在同等级病房中，出生时间前后不超过5天的女性，优先选择与病例出生时间最接近者为对照。由经过培训的调查员，使用统一的调查表，对病例、对照以及她们的母亲进行访问调查。,有3个因素有统计学意义：母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗（P0.001）、母亲以前的流产史（P0.01）和此次怀孕时的阴道出血史（P0.05）。三者关系是，因为有后两个因素才使用己烯雌酚治疗。母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加。,22,23,三、病例对照研究的设计和实施,研究对象的选择研究因素的收集与测量资料的整理和分析主要偏倚及控制病例对照研究结果的解释,24,研究对象的选择（1）

8、,基本原则：病例足以代表总体人群中该病的患者，对照足以代表产生病例的人群总体。病例的选择：病例内外部特征的限定病例类型：新发病例、现患病例和死亡病例病例的来源：医院/社区,25,研究对象的选择（2）,对照的选择：对照选择的原则：代表性&可比性对照的类型：成组对照、配比对照（群体匹配&个体匹配）-防止匹配过头，不超过1：4对照的来源：当地全人口/医院其他病例/病例的配偶、同胞、亲戚、同事或邻居,26,研究对象的选择（3）,样本大小的估计：取决于下列4个因素：欲研究因素在对照人群中的估计暴露率Po；预期与该暴露有关的RR/OR；所希望达到的检验显著性水平；所希望达到的检验把握度（1）公式计算或从样

9、本含量表（附表）中查得需要的病例和对照数。,27,研究对象的选择（4）,样本大小的估计1：成组对照样本含量的估计 公式11-1式中n为病例组或对照组人数，U和U分别为与及值对应的标准正态分布的分位数，可以从表115中查出。p1与p0 分别为病例组及对照组估计的某因素暴露率。,28,公式11-2,样本大小的估计1：病例组及对照组估计的某因素暴露率p1与p0 的计算如下：,研究对象的选择（4）,29,现设计一个研究吸烟与肺癌关系的调查，估计对照组吸烟史比例，即暴露比p0 为20，相对危险度RR约为2，要求0.05，0.1，求样本大小N。病例的暴露史p1可用公式112估计 p1=（0.22）/（10

10、.2(2-1)）=0.3333 p=(0.2+0.333)/2=0.267 q=10.267=0.733 从表11-5中查得U1.96，U1.282代入公式11-1 n=20.2670.733(1.962+1.282)2/0.33330.2)2=232 即得每组需要调查约232人。,研究对象的选择（4）,30,表11-5 正态分布的分位数表,如查附表11-1，得N229，与公式法所得样本量非常接近。,研究对象的选择（4）,31,研究对象的选择（5）,样本大小的估计2：个体配比样本含量的估计：在配比研究中病例与对照的每一个对子，存在着四种可能的暴露结果：病例与对照均暴露（.）、均未暴露（.），叉

11、生暴露（.）即病例暴露对照未暴露及（.+）病例未暴露但对照暴露。,32,当进行1：1配比时，所需对子数可按下列公式计算。公式11-3 式中 p=OR/(1+OR)RR/(1+RR)公式11-4 其中m为结果不一致的对子数，则需要的总对子数M为 Mm/(p0q1+p1q0)公式11-5 p0 为对照组的暴露比例，p1为病例组的暴露比例 p1=p0RR/1+p0(RR-1)，q1=1-p1,q0=1-p0,研究对象的选择（5）,33,例如在口服避孕药和先天性心脏病的配比病例对照研究中，对照暴露的比例是p0,=0.3,=0.05（双侧），0.1,估计RR=2时，所需要的总对子数M。p1=0.32/1

12、+0.3(2-1)=0.46,q1=1-0.46=0.54，q0=1-0.3=0.7 m=（1.96/2+1.282/3(12/3）2/（2/31/2）2=90 M=90/（0.30.54）（0.460.7）=90/0.484=186 即不一致对子数为90，本次研究共需总对子数为186。,研究对象的选择（5）,34,查表法 附表11-2和附表11-3是在0.05和0.01时，把握度0.90，单侧检验，人群中暴露者比例（以对照组暴露者比例为估计值）及与暴露有关的相对危险度不同时，配比研究所需要的病例数。三行数字从上至下为病例与对照数之比是1：1，1：2，1：4时所需要的病例数，对照数则按比例推算

13、。,研究对象的选择（5）,35,研究因素的收集与测量,暴露因素的规定必须在调查前有明确的规定；可将暴露因素分级，可能提供因素与疾病间的剂量反应关系暴露因素的收集专门制定的调查表，病例组与对照组使用相同的调查表信息资料的来源医疗记录、登记报告、职业史记录、访问调查记录、通信调查表等,36,资料的整理和分析,描述性分析描述研究对象的一般特征均衡性检验:可比性推断性分析主要是分析暴露与疾病有无统计学关联，以及关联强度的大小。不匹配不分层的资料分析匹配资料的分析,37,不匹配不分层资料的整理和分析,（1）资料按每个暴露因素整理成四格表形式。例11-3 Stwart调查了1299个患癌症而死亡的儿童，另

14、调查1299个同年出生的但没有患癌症的儿童为对照。两组儿童的母亲在怀孕期中有的用x光照过腹部，有的没照过，资料结果如下，见表11-7。,38,表11-7 母亲孕期 照过x光与出生儿童患癌症的病例对照研究,39,不匹配不分层资料的整理和分析,（2）比较两组有暴露史的比例，即比较a/a+c与b/b+d是否有显著性差异，如差异有显著性可说明该暴露因素与疾病存在联系，其差异显著性检验可用一般四格表2或校正2检验。本例即检验病例组与对照组X光暴露比是否有差异及差异的统计学显著性，用四格表2检验公式来计算。,40,2=(adbc)2 n/(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)公式11-6(1781206

15、931121)2 2598=29.8 271232712991299查2界值表，P0.001，说明母亲孕期腹部照过X光与儿童患癌症有联系。,不匹配不分层资料的整理和分析,41,（3）计算暴露与疾病的联系强度 病例对照研究一般无暴露组与非暴露组的观察人数，故不能计算发病率或死亡率，亦不能直接计算相对危险度。只能计算比值比（odds ratio简称OR）来估计相对危险度。OR（a/c）/（b/d）ad/bc 公式11-7 本例 OR=1781206/931121=2.3，说明母亲孕期腹部照过X光的儿童患癌症的危险性是未照过的2.3倍。,不匹配不分层资料的整理和分析,42,（4）OR的可信区间 按一

16、定的概率（称为可信度）来估计总体的OR在哪个范围，这个范围就叫OR可信区间，其上下限的数值称可信限。通常采用95的可信度。Woolf氏法计算OR的95%的可信区间公式如下：OR的自然对数的方差为：Var（lnOR）=1/a+1/b+1/c+1/d 公式11-8 ln OR（95%CI）=ln OR 1.96Var（lnOR）公式11-9 其反自然对数值即OR的95可信区间，上限用ORU表示，下限用ORL表示。,不匹配不分层资料的整理和分析,43,本例OR 的95可信区间计算如下：Var（lnOR）=1/178+1/93+1/1121+1/1206=0.01809 ln OR（95%CI）=ln

17、 2.3 1.960.01809=0.833 0.264=1.097,0.569 exp（1.097,0.569）=3.0,1.77,即ORU=3.0，ORL=1.77 由于OR 的95可信区间不包含1，可以认为总体OR值在0.05水平上有显著性，即母亲孕期腹部照过X光与儿童患癌症确有关联。,不匹配不分层资料的整理和分析,44,匹配资料的分析,1：1匹配资料的分析 将资料整理成四格表 表11-8 配对数据的四格表 字母r，s，t，u，分别代表四种情况的对子数。N/2是对子数，N是总人数。计算比值比时只用病例与对照暴露不一致的对子数（s，p）。ORs/t（t 0）公式11-10,45,主要偏倚（

18、1）,选择偏倚：由于选择研究对象的方法有问题或缺点，导致入选者与未入选者的某些特征有系统差别而产生的误差病例对照研究常常未能随机抽样，故易产生选择偏倚。特别在医院选择病例与对照时更易产生偏倚由于诊断标准不明确，或标准不够详细，使病例组内构成不一致,46,主要偏倚（2）,信息偏倚：在调查时对两组的暴露史采取了不同的标准或收集手段可引起信息偏倚在病例组详细查阅病历或其他记录，而调查对照时则多依据对照口头提供资料观察者在调查或测量时收集的资料在两组间准确性不一致或者被调查者提供不准确的信息回忆偏倚,47,主要偏倚（3）,混杂偏倚：由于混杂因子所造成的偏倚混杂因子是指既和研究的疾病有联系（即这个因子必

19、须是一个危险因子）又和研究的暴露有联系的因子年龄、性别和许多疾病与许多暴露都有联系，所以是最常见的混杂因子,48,偏倚的控制（1）,选择偏倚：在选择对象时，尽可能采取随机抽样原则；注意研究对象的代表性；如果在医院选择病例，则尽可能多选几所医院；对无应答的对象，要设法补救并在分析时对无应答的影响作出特别分析。,49,偏倚的控制（2）,信息偏倚：进行检查或调查时尽可能采取盲法；调查的变量尽可能采取客观性强的指标；混杂偏倚：研究设计阶段：限制和匹配分析阶段：分层分析/标准化处理/多因素分析,50,病例对照研究结果的解释,暴露因素和疾病之间存在的统计学关联有三种可能：机会的作用：抽样误差 注意：如果结

20、果无显著性差异，不能轻易地肯定该因素与疾病之间不存在关联，可能由于因素对疾病的作用较小，样本量没能达到分析所要求的精度和把握水平而造成的。此时，应扩大样本含量，再进行研究。偏倚的作用：选择偏倚和回忆偏倚因果联系 病例对照研究仅能借助于逻辑推理即病因推断技术判断是否存在因果联系，它对因果关系仅限于是一种判断而不是因果联系的证明。,51,四、因果推断,统计学关联与因果关联因果推断标准病因推断标准应用举例,52,统计学关联与因果关联,统计学关联（association）主要是指相关（correlation），表示的是变量间的一种数量变化关系；因果关系是事物间存在的一种固有的内在规律。相关因果：儿童身

21、高与小树,53,整个因果关联的判断进程如下：,54,关联的分类总结,55,因果推断标准（1）,1.关联的时间顺序（temporal sequence of association）前因后果；实验和队列研究最好，病例对照（用新病例）和生态学时间序列研究次之，横断面研究较差；对于慢性病，还需考虑病因X与疾病Y的时间间隔；防治措施与特定效应的前后时间关系一般比较明确。,56,因果推断标准（2）,2.关联的强度（strength of association）一般而言，关联的强度越大，该关联为因果关联的可能性就越大。关联强度的测定：资料的性质和来源OR/RR/PF等反映分类资料关联的指标；剂量反应关系

22、生态学相关,57,因果推断标准（3）,3.关联的可重复性（replication of association）关联可以在不同的人群、不同的地区和不同的时间 重复观察到，除非有明确的理由来解释不同的结果；与观察性研究相比，实验性研究的可重复性较好；4.关联的合理性（plausibility of association）客观评价&主观评价5.研究的因果论证强度（demonstrability for causality）与研究设计类型密切相关,58,因果推断标准（4）,表11-10 不同病因研究设计类型的论证强度,59,因果推断标准（5）,一个因果研究本身必须要达到第1、2条标准（前因后果，关联强度），第3、4条标准（重复性，合理性）是该研究的外部评价，如果不吻合则因果关联的可信度降低。第5条标准（论证强度）决定了因果关联结论的把握度。,60,病因推断标准应用举例,61,五、病因与危险因素研究的评价原则,62,六、病因与危险因素研究的评价原则,63,Thank you!,