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1、立普妥循证为王 无懈“可”击,2010中国心血管病报告：心血管病造成的死亡时刻都在发生,心血管事件,心血管疾病虽然是慢性病，但患者时刻受到急性事件和死亡的威胁,Libby P.Circulation.2001;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.1999;340:115-126.,单核细胞,LDL-C,黏附分子,巨噬细胞,泡沫细胞,氧化的LDL-C,斑块破裂,平滑肌细胞,CRP,事件,患者体内不稳定斑块随时会破裂诱发事件或导致猝死,Topol EJ.N Engl J Med,2004:April 8；350：1562-1564,在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀
2、类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。,Eric J.Topol,靶向治疗动脉粥样硬化，稳定斑块降低心血管事件-他汀是基石,新鲜面孔 vs 传统经典，如何选择更可靠的他汀？,O,O,HO,H,H,H,H,H,CH3,H3C,O,O,HO,H,H,H,H,CH3,HO,OH,CO,Na,+,O,O,HO,H,H,CH3,CH3,洛伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,H3C,H3C,O,O,H3C,H3C,H3C,O,O,H3C,H3C,O,O,F,OH,OH,O,OH,OH,Ca,+,O,F,OH,OH,Na,+,CH,3,CO,N,a,+,CO,F,氟伐他汀,西立伐
3、他汀,O,CH3,H3C,N,NHC,N,CH3,CH3,H3C,CH3,N,H3C,CH3OCH2,瑞舒伐他汀,吡咯环,二羟基庚酸,芳香基团,平衡获益与风险是选择用药的首要原则,疗效究竟如何？,安全性究竟如何？,LDL-C降低幅度(%),根据瑞舒伐他汀产品说明书，在中国批准的最大剂量为20mg,降低LDL-C的幅度-强效,涵括164项研究的荟萃分析，评估不同他汀的降脂幅度的强弱！,-38%,-37%,说明书剂量范围内，立普妥降低LDL-C作用无法超越！,Law MR,et al.BMJ.2003;326:1-7,证据为王，首选RCT,最高级别证据,最低级别证据,立普妥,GAIN（+）立普妥平
4、均 32.5 mg vs.常规治疗 阻止冠脉内斑块进展，增加斑块回声,REVERSAL（+）立普妥 80mg vs.普伐他汀40mg阻止冠脉内斑块进展,ESTABLISH（+）立普妥 20mg vs.常规治疗逆转冠脉内斑块,ARBITER（+）立普妥 80mg vs.普伐他汀40mg逆转颈动脉斑块,ASAP（+）立普妥 80mg vs.辛伐他汀40mg 逆转颈动脉斑块,ATROCAP（+）立普妥 20mg vs.安慰剂减少颈动脉斑块内炎症因子,瑞舒伐他汀,RCT研究证实20-80mg 立普妥有效稳定逆转斑块证据一致,METEOR（+）瑞舒伐他汀40mg vs.安慰剂阻止斑块进展,立普妥20-8
5、0mg有效稳定逆转斑块,瑞舒伐他汀(40mg/d)阻止斑块进展，但40mg为中国毒性剂量未被SFDA批准,比较不同他汀类药物RCT斑块研究立普妥的斑块研究更具临床适用性,立普妥,GAIN（+）立普妥平均32.5 mg vs.常规治疗,REVERSAL（+）立普妥80mg vs.普伐他汀40mg,ESTABLISH（+）立普妥20mg vs.常规治疗,ARBITER（+）立普妥80mg vs.普伐他汀40mg,ASAP（+）立普妥80mg vs.辛伐他汀40mg,ATROCAP（+）立普妥20mg vs.安慰剂,METEOR（+）瑞舒伐他汀40mg vs.安慰剂,瑞舒伐他汀,常规剂量立普妥即可有
6、效稳定逆转斑块,瑞舒伐他汀中国允许剂量未能证实可以稳定逆转斑块,Surrogate End Points in Clinical Trials:Are We Being Misled?Annals of Internal Medicine.1996;125:605-613,斑块证据对指导临床具有重要意义，但是，指导临床硬终点RCT更有价值,虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治疗干预的作用机制提供有价值的信息，但是，我们做临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床终点的疗效和安全性。,不同患者群中立普妥降低CV风险疗效卓越，瑞舒伐他汀缺少大规模终点研究的证据,临床终点研究：
7、立普妥显著降低心血管事件,16周,安慰剂,80mg,MIRACLACS(n=3.086),ACS研究,二级预防研究,一级预防研究,4.8年,辛伐他汀2040mg,80mg,IDEAL冠心病(n=8,888),2年,4.9年,3年,3.9年（提前2年结束）,3.3年（提前2年结束）,普伐他汀40mg,立普妥10mg,常规治疗,安慰剂,安慰剂,80mg,80mg,平均24mg,10mg,10mg,PROVE ITACS(n=4,162),TNT冠心病(n=10,001),GREACE冠心病(n=1,600),CARDS糖尿病(n=2,838),ASCOT高血压(n=10,305),阿托伐他汀剂量,
8、对照组,研究时间,P0.0001,22,P0.001,11,P=0.07,16,P=0.048,事件,事件,事件,事件,事件,事件,卒中,SPARCL卒中(n=4,731),36,P=0.0005,37,P=0.001,51,16,P=0.005,事件,16,P=0.05,事件,80mg,安慰剂,4.9年,Sever PS,et al.Lancet.2003;361:11491158.Colhoun HM,et al.Lancet.2004;364:685696.Athyros VG,et al.Curr Med Res Opin.2002;18(4):220-228.LaRosa JC,et
9、 al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435.Pedersen TR,et al.JAMA.2005;294:2437-2445.Schwartz GG,et al.JAMA.2001;285:1711-1718.Cannon CP,et al.N Engl J Med.2004;350:1459-1504.Amarenco P,et al.N Engl J Med.2006;355:549-559,他汀研究显示，不同他汀获益时间不同,Crit Pathways in Cardiol 2005;4:4345,一级预防,二级预防,ACS,辛伐他汀,普伐他汀,阿托伐他汀,
10、其他他汀,6月,6月,4月,6月,12月,1月,4月,9月,12月,15月,24月,1月,15月,1月,1月,14天,阿托伐他汀的研究显示了更早的获益时间,OR:0.19,95%CI 0.05-0.57,OR:0.12,95%CI 0.05-0.50,OR:0.50,95%CI 0.20-0.80),OR:0.56,95%CI 0.40-0.78,Vincenzo Pasceri,et al.Circulation.2004;110:674-678.Giuseppe Patti,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.Germano Di Sciascio,
11、et al.J.Am.Coll.Cardiol.published online Jul 1,2009.Carlo Briguori,et al.J.Am.Coll.Cardiol.published online Aug 5,2009,最近多项他汀用于PCI术前强化研究显示：阿托伐他汀获益可提前到围术期,P=0.039,P0.001,P=0.004,*六项研究分别是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL，影响了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新。,他汀硬终点RCT对指南的影响,立普妥降低CHD患者临床终点事件证据充分
12、，尽显早期获益,获益,立普妥20mg以上唯一稳定/逆转斑块,斑块,立普妥是中国临床使用降脂幅度最大的他汀,降脂,平衡获益与风险是选择用药的首要原则,安全性究竟如何？,瑞舒伐他汀因为显著增加蛋白尿等肾脏不良反应，上市前后曾屡遭“限制”,主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变,2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告,2010肾脏安全性观察：PLANET研究 比较瑞舒伐他汀和立普妥对肾脏影响,-30,-20,-10,0,10,立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,5%
13、,5%,24.6%,10%,10%,P=0.003,2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告,尿蛋白/肌酐的改变(%),P=NS,P=NS,12.6%,P=0.033,对尿蛋白排泄的影响：立普妥40/80mg显著减少，瑞舒伐他汀40mg无显著变化,2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告,eGFR改变(mL/min),-8,-6,-4,-2,0,P=0.01,P=0.0002,-3.7,-7.29,-1-2,P=NS,P0.03,-2.71,-3.30,-1.74,P=NS,P=NS,立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg,对肾功能的影响：立普妥40/80m
14、g组延缓eGFR 下降，瑞舒伐他汀组eGFR明显下降,依据说明书：给患者、给医生提供更多保护,National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2007;49(suppl 2):S1-S180.,CKD患者他汀治疗剂量调整建议,Drug Discovery Today 2006;11(9):458-464,瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍,他汀对肾脏影响的异质性机制？分子结构不同可能是重要原因之一,进行肾功能分析的患者群只有具有完整肾功能数据（基线和入选后至少检测1次血清肌酐）的患者才能入选针对血
15、肌酐无排除标准肾病综合征患者除外,立普妥10 mg,立普妥10 mg(n=4829)1505 名基线CKD患者(eGFR 60 mL/min/1.73 m2)3324 名基线eGFR正常患者*(eGFR 60 mL/min/1.73 m2),双盲期 n=10,001肾功能数据完整患者n=9656,*包括肾功能正常和轻微受损（2期）的患者,立普妥80 mg(n=4827)1602名基线CKD 患者(eGFR 60 mL/min/1.73 m2)3225名基线eGFR 正常患者*(eGFR 60 mL/min/1.73 m2),基线,Shepherd J,et al.Clin J Am Soc N
16、ephrol.2007;2:1131-1139.,开放导入期n=15,464,筛选和洗脱期n=18,469,TNT-肾功能亚组：大规模人群中评价立普妥对肾功能的影响,MDRD评估法(mL/min/1.73 m2)Cockcroft-Gault 公式评估(mL/min),P0.0001,(5.6%),(8.3%),P0.0001,(1.4%),(3.3%),0,2,4,6,8,与基线相比的变化,立普妥10 mg(n=3977),立普妥80 mg(n=3988),10,eGFR,TNT-肾功能亚组：立普妥改善肾功能，强化治疗作用更显著,Shepherd J,et al.Clin J Am Soc
17、Nephrol.2007;2:1131-1139.,TNT-肾功能亚组：临床实践意义?,Shepherd J,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2007;2:1131-1139.,Collins R,et al.Lancet.2003;361:2005-2016.,肾功能减退与年龄相关,冠心病患者eGFR每5 年减少6.7 mL/min/1.73 m2,5年随访中，eGFR改善的数值看上去虽然不大，但考虑到随年龄增加，肾功能本身就会减退，这种改善仍具有重要的临床意义,避免使用有潜在肾损害的他汀，避免造成二次肾脏打击如必需使用，要指导临床调整药物剂量尽量选择有肾脏保护作用的
18、他汀，如立普妥,CHD患者应关注肾功能选择对肾脏有保护作用的他汀,CHD患者常常存在肾功能不全(CKD),TNT研究中，CHD合并CKD的患者高达31%ACS-PCI术后患者肾功能不全发生率高达60%以上,Shepherd J et al.J Am Coll Cardiol.2008;51:1448-1454.霍勇,何华.北京大学学报;2007,39(6):624-629,对CHD合并CKD的患者的他汀治疗,可是，为什么临床中感觉CKD患者没有那么多？,从检测方法寻找答案！eGRF是评价肾功能更敏感的指标,霍勇,何华.北京大学学报;2007,39(6):624-629,62.6,4.01,62
19、.6%,4.01%,肾功能不全(通过eGRF),回顾性分析，入选接受过介入治疗的ACS患者(N=3,589)，应用MDRD公式估算肾小球滤过率(eGFR),62.6,4.01,肾功能不全(通过血清肌酐),老龄患者,CHD/ACS患者,糖尿病患者,在原有肾病基础上，更容易发生药物所致的肾损伤，故应尽量避免选择有潜在肾损害的药物,常见的CKD高风险人群他汀药物长期治疗的肾脏安全性尤需关注,K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease.Am J Kidney Dis 2003;41(suppl 3):S1-S91,谢谢！,
