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1、糖尿病微血管病变,北京市中西医结合医院肾病糖尿病中心李建民,糖尿病并发症与危险因素,微血管病变 大血管病变 眼睛 足 缺血性心脏病 肾脏 中风 神经 周围血管病变,高血糖,高血压,凝血功能障碍,血脂异常,吸烟,决定个体易感性的遗传因素,细胞代谢发生反复的剧烈的改变,在稳定的大分子上长期变化的累积,某些独立的加速因素(如高血压等),高血糖,微血管并发症,糖尿病微血管并发症发生机制,高血糖引起的急性及慢性生化改变,多元醇途径:山梨醇代谢旁路,葡萄糖+NADPH+H+醛糖还原酶 山梨醇+NADP（还原型辅酶）（辅酶）山梨醇+NAD 山梨醇脱氢酶 果糖+NADH+H+（辅酶）（还原型辅酶）,多元醇途径
2、活性增高的后果,组织（如晶体）中渗透压改变改变吡啶核苷酸氧化还原状态，使NADH/NAD+比值升高消耗细胞内肌醇，导致细胞内肌醇浓度下降,二乙酰甘油与糖尿病微血管并发症发生的生化机制,高血糖葡萄糖代谢二乙酰甘油等代谢产物 蛋白激酶C,血管活性激素 血管通透性 血液流量改变 基底膜的合成,晚期糖化终末产物所引起的病理变化,影响血管张力和血管口径的因素,血液动力学异常和血液流变学异常引起糖尿病微血管病变的机制,微血管压力及血流量升高,血液凝滞性升高,组织损伤,微血管硬化,最大灌注量受限,自身调节能力下降,毛细血管压升高,微血管血流阻力,血液粘滞度升高,血小板敏感性提高,糖尿病引起的微循环功能及结构
3、变化,微血管结构异常内皮细胞损伤基底膜电荷屏障特性改变，血浆蛋白从血管中漏出增加血管收缩能力异常血管对缩血管物质（如去甲肾上腺素）反应过度，血管过度收缩血管对舒血管物质（如乙酰胆碱）反应降低，血管依赖内皮细胞的舒张功能不足血管活性介质产生异常一氧化氮合成下降和（或）一氧化氮灭活增强具有收缩血管功能的前列腺素生成增加,糖尿病视网膜病变,糖尿病视网膜病变的临床分类（国内：1984）,背景型I有微动脉瘤或并有小出血点II有黄白色“硬性渗出”或并有出血斑III有白色“软性渗出”或并有出血斑增殖型I眼底有新生血管或并有玻璃体出血II眼底有新生血管和纤维增殖III眼底有新生血管和纤维增殖，并发视网 膜脱离
4、,背景型糖尿病视网膜病变,硬性渗出,小出血点,黄斑区病变渗出性,缺血性黄斑病变,黄斑区水肿,增生性视网膜病变（1）,增生性视网膜病变（2）,视盘区可见新生血管,增生性视网膜病变（3）,纤维增殖,糖尿病患者眼科检查指南,糖尿病眼病的治疗,综合治疗严格控制血糖控制血压控制血脂（尚缺乏循证医学证据支持）抗凝治疗（不作为常规，担心破裂出血）专科药物治疗（导升明等，尚在研究中）,糖尿病眼病的治疗,糖尿病增殖性视网膜病变出现时，广泛视网膜激光治疗的适应症为中度到严重的视盘区新生血管形成任何程度的视盘区新生血管形成，并且伴有视网膜前区或者玻璃体出血任意地方出现的新生血管，并且伴有视网膜前区或者玻璃体出血,激
5、光治疗后的视网膜,糖尿病眼病的治疗,黄斑病变激光治疗的适应症：黄斑区或者黄斑区中央起500范围内视网膜增厚黄斑区或者黄斑区中央起500范围内有硬性渗出，并且伴随有邻近视网膜的增厚黄斑区中央起一个视盘直径的区域内视网膜增厚的范围大于1个视盘面积以上,糖尿病眼病的治疗,在对视网膜剥脱进行治疗时，多采用玻璃体切除术，糖尿病患者出现以下指征时，应考虑进行玻璃体切除术：未得到清除的玻璃体出血黄斑区受到牵拉的视网膜剥脱活动性终末期增殖性视网膜病变易导致牵拉的视网膜剥脱黄斑前区出血,血压血糖控制与接受激光治疗的关系UKPDS,病情控制 需激光治疗的视网膜病变 HbA1C 1%37%血压 10/5 mmHg
6、35%,UKPDS Group.Lancet.1998;352:837-853.,视网膜病变-总结：,发生率较高，是成人致盲的首要因素血糖控制不良与发生视网膜病变的危险性明显相关我国将糖尿病视网膜病变分为背景型和增殖型，共6期治疗首先应强调良好地控制血糖和血压眼科治疗主要通过：“氩激光”光凝固术玻璃体切除术,糖尿病肾病,糖尿病肾病的流行病学,糖尿病肾病（DN）在2型糖尿病中的发生率约为20%，其危害仅次于心脑血管病美国1996年资料：在终末期肾病(ESRD)患者中DN占首位，为36.39%*1997年中国DN约占ESRD的5%*，目前这个数字正在快速升高1型糖尿病患者约有40%死于尿毒症,*S
7、RD(美国肾脏数据统计源),1996*EDTA(欧洲肾透析移植学会)，1997,引发糖尿病肾病的危险因素,血糖控制不良高血压糖尿病病程高蛋白摄入高血压的家族史血脂异常心血管疾病的家族史吸烟,1型糖尿病10年时高血压发生率为5%，20年30%，40年70%。无糖尿病肾病者几乎不发生高血压，伴有白蛋白尿者，血压均明显高于无白蛋白尿者，且随蛋白尿增多而增高2型糖尿病被诊断时即有40%伴高血压，其中半数无白蛋白尿。高血压常伴有肥胖等，且预示将有心血管病变,高血压是糖尿病肾病进展的非常危险的因素,血压和HbA1c 对糖尿病肾病肾小球滤过率下降的影响,糖尿病肾病发病机制,确切的发病机制未明，可能有相互关联
8、的多种因素的参与肾血流动力学改变：高灌注、高内压、高滤过蛋白质非酶糖化多元醇旁路激活细胞因子：NO,ET,IL-1,IL-6,TNF,PDGF,IGF,TGF-血脂代谢异常遗传因素,糖尿病肾病的病理学改变,肾脏肥大(早期肾脏体积增加20%-40%)肾小球硬化症(基底膜增厚和系膜内玻璃样物质增多聚积)肾小球的渗出性损害及肾间质纤维化肾小管-间质损害肾脏血管损害,箭头代表各阶段之间的转换，向回的箭头表示患者可以停留在此阶段一段较长的时间。指向“死亡”的箭头的宽度代表在该糖尿病肾病阶段患者发生死亡的可能性。,糖尿病肾病的自然病程,糖尿病肾病的表现及分期,白蛋白尿的定义,尿白蛋白排泄率 mg/24hr
9、 g/min mg/g肌酐正常白蛋白尿 300 200 300 正常人尿白蛋白排泄率平均103 mg/24hr或72 g/min,糖尿病肾病的诊断,早期糖尿病肾病糖尿病病史数年（常在610年以上）出现持续性微量白蛋白尿（UAE达20200 mg/min或30300 mg/d或尿白蛋白/肌酐30300mg/g）临床糖尿病肾病如果病史更长，尿蛋白阳性甚至出现大量蛋白尿及肾病综合征注意：必须除外其它肾脏疾病，必要时需做肾穿刺病理检查,糖尿病肾病的治疗,血糖控制 血压控制饮食治疗透析治疗肾脏移植,血糖控制,高血糖是糖尿病肾病发生和发展的基本因素，应严格控制血糖，使其达到并稳定在正常或接近正常的水平，H
10、bA1c宜控制在6.5%以下，至少在7.5%以下轻度肾功能不全时，可考虑使用不主要经肾脏排泄的快速胰岛素促分泌剂（如格列喹酮，瑞格列奈）有肾功能不全的患者，尽早使用胰岛素治疗,血糖控制的目标,IDF-WPR,2002,DCCT结果,强化组与常规组相比 病变进展危险度糖尿病视网膜病变 下降70.3%激光治疗 下降56%微量白蛋白尿（30mg/day）下降60%临床蛋白尿（300mg/day）下降54%糖尿病神经病变 下降64%结论：胰岛素强化治疗能有效地延缓型糖尿病患者微血管和神经并发症的发生和进展,Diabetes Control and Complications Trial Researc
11、h Group.N Engl J Med.1993;329:977-986.,DCCT:强化治疗组糖尿病肾病危险度下降,一级预防组 二级预防组 合计1.微量白蛋白尿 34%43%39%（UAE30mg/24h）2.持续（2次）56%61%60%微量白蛋白尿 3.明显微量白蛋白尿 39%56%51%（UAE100mg/24h）4.持续（2次）54%67%65%明显微量白蛋白尿5.临床蛋白尿 44%56%54%（UAE300mg/24h）6.严重肾病 强化组2例 常规组5例（UAE300mg/24h,Cr70ml/分/1.73m),*P0.002P0.04,Diabetes Control and
12、 Complications Trial Research Group.N Engl J Med.1993;329:977-986.,Risk Reduction(%),-100,-75,-50,-25,0,*,DCCT:Effects of Intensive vs Conventional Glycemic Control in Type 1 Diabetes,Retinopathy,-63%,-54%,*,-64%,Nephropathy,Neuropathy,熊本研究（Kumamoto Study）,110例日本非肥胖2型糖尿病患者胰岛素强化治疗的6年前瞻性研究，研究设计类似DCCT
13、强化组 常规组 PHbA1c(%)7.1 9.4空腹血糖(mg/dl)157 221视网脉病变发生 7.7%32%0.039视网脉病变恶化 19.2%44%0.049糖尿病肾病发生 7.7%28%0.03糖尿病肾病加重 11.5%32%0.044,Ohkubo Y,et al.Diabetes Res Clin Pract,1995,28:103-117,胰岛素强化治疗组与常规治疗组相比 视网膜病变 下降69%激光治疗 下降40%肾病 下降70%,熊本研究的结论,UKPDS研究血糖控制情况,强化组：血糖控制目标FBS110mg/dl常规组：饮食控制，如果有症状或FBS270mg/dl,加降糖药
14、物 强化组 常规组HbA1c（%）7.0 7.9FBS（mmol/l）7.3 9.0,UKPDS Group.Lancet.1998;352:837-853.,NS=无显著性差异*包括微血管和大血管病变Adapted from UKPDS Group Lancet 1998;352:837-853.,UKPDS：强化血糖控制显著降低微血管病变,事件发生率（每1000人年）常规 强化 血糖控制 血糖控制 危险下降（%)P 值(n=2729)(n=1138)大血管病变心梗 17.4 14.7 160.052中风 5.0 5.6-11NS周围血管疾病 1.6 1.1 35NS糖尿病相关死亡 11.5
15、 10.4 10NS所有原因死亡 18.9 17.9 6NS微血管病变 11.4 8.6 25 0.0099全部病变*46.0 40.9 12 0.029,UKPDS:强化组与常规组比较,危险性下降微血管病变 25%视网膜病变进展 21%激光治疗 29%微量白蛋白尿 24%（at 9 year）33%（at 12 year）30%（at 15 year）血清肌肝增加1倍 60%（at 9 year）74%（at 12 year）,DCCT(1型糖尿病),视网膜病变,16,12,8,4,0,5,6,7,8,9,10,11,12,A1C(%),Rate/100 Patient Years,UKPD
16、S(2型糖尿病),A1C(%),Incidence/100 Patient Years,8,6,4,2,0,5,6,7,8,9,10,11,微血管病变,DCCT 和 UKPDS:强化降糖并不存在阈值,HbA1C 水平和并发症危险之间存在连续性关系HbA1C 水平越低，并发症发病危险越低在患者能够耐受的前提下，HbA1C 水平越低就越好,DCCT Research Group.Diabetes 1996;45:1289-1298Adapted from Stratton IM,et al.Br Med J 2000;321:405-412,DCCT:HbA1c与低血糖和并发症的关系,HbA1c(
17、%),5.5,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,9.5,10.0,并发症,低血糖,10.5,DCCT Research Group.N.Engl.J.Med.1993;329:977986.,血压控制,在1型糖尿病患者中，降压治疗可以使患者从正常肾小球滤过率发展成为终末期肾病的时间推迟到30年，而不进行积极的降压治疗则患者出现肾衰的时间平均为7年ACEI/ARB：除了降低血压外，还有特殊的肾脏保护作用，为降压治疗的首选药物；从出现微量白蛋白尿起，无论有无高血压均应服用；双侧肾动脉狭窄、妊娠及血清肌酐265mol/L（3mg/dl）患者不宜用此类药物Ca2+通道阻滞剂：常规
18、剂量降压效果显著，且不影响胰岛素分泌和糖代谢其它降压药物：b-受体阻滞剂、利尿剂,糖尿病高血压患者新的治疗目标,1 g/24h 的糖尿病肾病患者 JNC VI 1999 WHO-ISH Guidelines,血压的控制目标,UKPDS：严格控制血压与非严格控制血压对2型糖尿病的影响,严格控制血压 非严格控制血压(n=758)(n=390)血压控制目标(mmHg)150/85 180/105实际血压控制水平(mmHg)144/82 154/87与非严格控制血压相比，严格控制对临床终点发生危险的降低（%）死亡 32（516）*糖尿病相关终点 24（388）*中风 44（6511）*微血管终点 37
19、（5611）*P0.05,首选ACEI或ARB的理由,在相同降压效果的情况下，具有更大的肾保护作用糖尿病患者肾内RAS系统处于兴奋状态ACE基因D/D型者伴有ACE活性明显增高ACEI或ARB可纠正“三高”状态阻止系膜细胞对大分子物质的吞噬减少蛋白尿减少细胞外基质形成，促进其分解改善肾小管间质病变ACEI或ARB改善胰岛素抵抗,糖尿病高血压的药物治疗 ADA Clinical Practice Recommendations(临床实践建议)2004,in patients with either mild or more severe hypertension and in both type
20、 1 and type 2 diabetes,the established practice of choosing an ACE inhibitor as the first-line agent in most patients with diabetes is reasonable.对于伴有轻重度高血压的病人，无论是型或型糖尿病，选择ACEI类药物作为一线治疗对大多数糖尿病病人是合理的。In patients with microalbuminemia or clinical nephropathy,both ACE inhibitors(type 1 and type 2 patie
21、nts)andARBs(type 2 patients)are considered first-line therapy for the prevention of and progression of nephropathy.对于伴有微量白蛋白尿或临床肾病的病人，可选择ACEI类药物（型和型糖尿病）或ARBs类药物（型糖尿病）作为一线治疗以预防肾病的发生和进展。If one class is not tolerated,the other should be substituted.如果一类药物不能耐受，可选择另一类代替。,糖尿病肾病的药物治疗 ADA Clinical Practice
22、Recommendations(临床实践建议)2004,In the treatment of albuminuria/nephropathy,both ACE inhibitors and ARBs can be used:在治疗白蛋白尿/肾病时，ACEI 和 ARBs 的选择如下：In hypertensive type 1 diabetic patients with any degree of albuminuria,ACE inhibitors have been shown to delay the progression of nephropathy.(A-level evide
23、nce)对于伴有高血压和任何程度白蛋白尿的1型糖尿病患者，ACEI 类药物已被证实可延缓肾病的进展。（A级证据）In hypertensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria,ACE inhibitors and ARBs have been shown to delay the progression to macroalbuminuria.(A-level evidence)对于伴有高血压和微量白蛋白尿的2型糖尿病患者，ACEI 和 ARBs 类药物已被证实可延缓向大量白蛋白尿的进展。（A级证据）In patients with
24、 type 2 diabetes,hypertension,macroalbuminuria,and renal insufficiency(serum creatinine 1.5 mg/dl),ARBs have been shown to delay the progression of nephropathy.(A-level evidence)对于伴有高血压、大量白蛋白尿及肾功能不全（血肌酐1.5 mg/dl）的2型糖尿病患者，ARBs 类药物已被证实可延缓肾病的进展。（A级证据）If one class is not tolerated,the other should be su
25、bstituted.(Expert consensus)如果一类药物不能耐受，可选择另一类代替。（专家共识）,应用ACEI,12W后测Scr及钾,Scr不变,Scr30%,Scr50%,血压达到目标值,血压未达目标值,排除低灌注状态：容量不足肾动脉狭窄NSAID,定期检查,降压至血压达到目标值,Scr30%ACEI减半加其他降压药,加用其他降压药直至血压达到目标值,Scr仍30%停用ACEI,定期测Scr及钾,ACEI应用流程图,钙离子拮抗剂,非双氢吡啶类可降低蛋白尿，与ACEI合用在保护2型糖尿病患者肾功能上可能有协同作用短效双氢吡啶类-硝苯地平不宜使用，因其加重蛋白尿且对心血管事件有负面影
26、响长效双氢吡啶类与ACEI相比，后者使心血管事件发生率更明显降低,饮食治疗-限制蛋白质摄入量,益处：减轻高滤过，减少尿白蛋白排泄，减慢GFR下降，延缓肾功能恶化正常白蛋白尿患者：1.0 1.2g/kgday早期DN患者：0.8 1.0g/kgday临床DN患者：0.6 0.8g/kgdayDN尿毒症者：0.6g/kgday蛋白质种类：以优质蛋白为宜，应占50%,其他治疗,抗血小板凝集药物调脂药物并发症的治疗肾性贫血继发性甲旁亢等,终末期肾病的治疗,透析：分为长期血液透析和不卧床持续腹膜透析(CAPD)。时机的选择宜稍早于非糖尿病病人，一般在血清肌酐530mol/L(6mg/dl)、肌酐清除率1520ml/min时开始透析肾移植或胰肾联合移植：单独肾移植并不能防止糖尿病肾病再次发生，也不能使其它糖尿病并发症改善，故现主张在可能的条件下尽量进行胰肾联合移植,谢谢！,
