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1、结晶原理与结晶器讲座,赵彦宏,2008.5,内蒙古大学,化学化工学院,工业结晶的基本概念,主要内容：,结晶的动力学、热力学原理,结晶过程以及晶体形貌、粒度的影响因素,晶体相关数据的测定、分析,结晶罐、搅拌器的介绍,等电点结晶、共沸结晶技术,一、工业结晶的基本概念,1、结晶：固体物质呈晶态从蒸汽、溶液或熔融物质中析出的过程。工业结晶过程是一个复杂的多相传热、传质过程，最大生产能力由热力学相平衡数据确定。结晶是一个可逆的相变过程，可分为溶液结晶、熔融结晶、升华结晶及沉淀结晶四大类，其中溶液结晶是化学工业中最常采用的结晶方法。过饱和度是溶液结晶的推动力。,2、溶液结晶的基本类型：,、结晶过程的特点：
2、,（2）、能从杂质含量相当多的溶液或多组元的熔融混和物中，分离出高纯或超纯的晶体。,（3）、对于许多难分离的混和物系，例如同分异构体混和物，共沸物系，结晶方法效果较好。,（1）、作为一个分离过程，结晶与蒸馏及其它常用的分离方法相比较，能量消耗低。,（4）、结晶是一个很复杂的单元操作，是多相、多组分的传热传质过程，涉及到表面反应过程。,（5）、结晶产品，无论包装、运输、贮存或使用都比较方便。,二、结晶热力学、动力学原理,1、结晶热力学、溶液的性质,溶解度是状态函数、随温度和压力而改变。压力恒定时，溶解度的经验表达式：,当溶质粒子小到微米级时，溶解度不仅是温度的函数，而且是粒度的函数：,粒径为r的
3、溶质溶解度,正常平衡溶解度,溶质分子质量,结晶界面张力,固体密度,每摩尔电解质形成离子摩尔数,粒子半径,溶液的过饱和、超溶解度曲线、介稳区,过饱和：溶液含有超过饱和量的溶质。,超溶解度：标志溶液过饱和而欲自发产生晶核的极限浓度。,介稳区：超溶解度曲线与溶解度平衡曲线之间的区域。,测定过饱和度的方法,溶解度,温度,介稳溶液（介稳区）,超溶解度曲线（过饱和曲线）,不稳区,稳态溶液,Fig.1 温度-溶解度图,2、结晶动力学,晶核的生成：,在过饱和溶液中形成的新相（固相）的结晶微粒称为晶核。,初级成核：无晶体存在下的成核,二次成核：有晶体存在下的成核,初级成核可分为：均相初级成核,非均相初级成核,均
4、相初级成核速率：,均相初级成核：是指在完全洁净的过饱和溶液中，溶质分子、原子或离子构成的运动单元，互相碰撞结合形成晶胚线体，晶胚线体可逆的解离或生长。,非均相初级成核速率：,表观界面能,Es晶体的表面能,B 0成核速率；Z c频率因子；每个溶质分子中的粒子数目；N a阿弗加德罗常数；,R 气体常数；Es晶体的表面能；Vm晶体的摩尔体积。,结晶过程成核与生长推动力：,玻尔兹曼常数；,溶液中溶质的活度；,平衡状态时溶质的活度。,在工业结晶中，一般使用如下简单的经验关联式：,速率常数,过饱和度,初级成核速率：,二次成核速率：,能量输入项,二次成核速率常数,悬浮密度,绝对过饱和度,总成核速率：,总成核
5、速率常数,晶核的生长：,一旦晶核在溶液中生成,溶质分子或离子会一层层排列上去形成晶粒。,晶习、晶体粒度、纯度、强度、完美性等，都源于晶体的生长过程。,经典的扩散理论认为溶液中晶体的生长主要由三步组成：,（1）、溶质分子从溶液主体到结晶表面的扩散；,（2）、溶质分子嵌入晶格中的表面反应；,（3）、结晶热从结晶表面到溶液主体的传递。,Fig.2 溶液结晶的浓度推动力,晶体,吸附层,晶体与溶液界面,静止液层,扩散推动力,表面反应推动力,C,Ci,Cj,晶体生长速率：,生长速率常数,晶体的粒度(size of crystal)：是指晶体的粒径大小。,晶体的晶习（habit of crystal）：是指
6、晶体的生长习性，是指一种晶体在一定物理、化学条件下的结晶形态特征，也就是说，同一种晶体在不同的生长条件下，其晶体形态也会有所不同，因为晶体的结晶形态除了与晶体内部的结构有关之外，还与生长时的物理、化学条件密切相关，在不同的结晶条件下可以得到不同的晶习。,三、等电点结晶,等电点结晶：利用溶质在溶液中的溶解度随溶液pH值的变化而变化，在等电点溶解度最小的原理，通过控制溶液的pH值，在等电点将溶质从溶液中结晶的方法。,1、以6-APA（6-Aminopenicillanic Acid）为例：,NH2,O,S,CH3,CH3,COOH,6-APA,工业制备方法：霉法裂解青霉素G钾盐,在溶液中，6-AP
7、A是一种两性电解质，以三种阳离子AA+、两性离子AA+、阴离子AA-三种形式存在。,溶解度：,温度对溶解度的影响：,Fig.3 6-APA溶解度与温度的关系,pH值对溶解度的影响：,Fig.4 6-APA溶解度随PH值的变化,298K,278K,S6APA/(g.L-1),pH,有机溶剂对溶解度的影响：,Fig.5 乙醇、丙酮对6-APA溶解度的影响,T=298K,无机盐对溶解度的影响：,5 C,o,15 C,10 C,25 C,o,o,o,Fig.6 NaCl对6-APA溶解度的影响,苯乙酸、青霉素G钾盐对溶解度的影响：,Fig.7 6-APA溶解度随苯乙酸、青霉素G钾盐浓度的变化,温度对介
8、稳区的影响：,Fig.8 介稳区宽度与温度的关系图,过饱和度对晶习的影响：,在6-APA结晶过程中，盐酸的流加速率越快，过饱和度越高。随着酸流加时间延长，产品晶体由菱形逐渐变为纺锤形。如果结晶时间进一步延长，有可能变为梭形。,溶液中生长出来的6-APA晶体一般是薄片状，以020晶面为主。实验表明，产品晶习的控制因素是002晶面与101晶面分别在001和100方向的相对生长速度以及020晶面和101晶面分别在010和100方向的相对生长速度。,晶面相对生长速度RFV(Relative Face Velocity),002面与101面的相对生长速度：,002面与020面的相对生长速度：,同样体积的
9、晶体，其平衡状态的晶习应该使其表面能达到最小。,一般来说，在很低的过饱和度的情况下，才会得到热力学控制的结果。6-APA的热力学平衡晶习为六边形片状晶体，但在过饱和度较大的情况下，易得到动力学控制的晶习（菱形片状晶体），由于这时002晶面的生长占优势。,6-APA在乙醇溶液中的生长过程,Fig.9 SEM of the growth of 6-APA in ethanol,30min,120min,60min,温度对晶习的影响：,随着结晶温度的增加，002晶面逐渐显露，且比例逐渐增加，这个过程说明，晶体在001方向的生长对温度较为敏感，而在010和100方向的生长在278-303K范围内受温度
10、的影响较小，即RFV1减小，RFV2基本不变。,规整的六面片状的6-APA晶体为优。,杂质对晶习的影响：,1)、丙酮对6-APA晶习的影响,Fig.10 The effect of acetone on the crystal habit of 6-APA,2）青霉素G对6-APA晶习的影响,Fig.11 The effect of penicillin G on the crystal habit of 6-APA,5%,20%,3）苯乙酸对6-APA晶习的影响,Fig.12 The effect of PAA on the crystal habit of 6-APA,20%,40%,2、
11、以阿莫西林为例：,分子式：C16H19N3O5S.3H2O,分子结构式：,化学名称：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基6-()-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-7氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物,两性离子 A+,正离子A+,负离子A-,COOH,CH3,CH3,S,O,H3N+,COO-,CH3,CH3,S,O,H3N+,COO-,CH3,CH3,S,O,H2N,其中，,Fig.13 在纯水中不同温度下阿莫西林溶解度,（1）、温度对阿莫西林溶解度的影响,（2）、pH对阿莫西林溶解度的影响,T=285K,Fig.14 在纯水中不同pH时阿莫西林的溶解度,（3
12、）、影响阿莫西林产品质量的因素,溶剂、氨水浓度、流加速度、搅拌速度、晶种、冷却速度等,加入高纯度的晶种，有利于改善产品的溶解度；,提高搅拌速度，产品的晶体粒度小，含量偏低；,快速降温使产品的晶体细小，含量偏低。,溶剂对晶习的影响：,Fig.15 不同溶剂中阿莫西林的晶习,二氯甲烷,丙酮,Fig.16 The TEM photograph of BaSO4,EDTA-2Na,(NaPO3)6,EDTA-2Na,Chemistry Letters,Yan-hong Zhao Jin-rong Liu,2006 35(9),1040.,EDTA-2Na,Fig.17 The TEM photogra
13、ph of BaSO4,Materials Letters,Lili Li,Ying Chu et al.2006,60,2138.,T=140 C,T=180 C,。,。,四、共沸结晶,青霉素（Penicillin）结构：,N,HN,O,R,O,S,CH3,CH3,COOH,a,b,c,a侧链,b内酰胺环,c氢化噻唑环,六种天然青霉素,化学名称,R侧链,CH3CH2-CH=CH-CH2-,2-戊烯基青霉素,CH3-CH=CH-(CH2)2-,CH3-(CH2)4-,CH3-(CH2)6-,CH2-,CH2-,HO,3-戊烯基青霉素,戊基青霉素,对羟基苄基青霉素,庚基青霉素,苄基青霉素,青霉素
14、结晶的特点：,结晶过程的特点：青霉素的溶解特性，决定了青霉素必须采用真空蒸发结晶，由于青霉素在水和丁醇中溶解度随温度变化很小，而只随关键组分-水分含量的变化而变化，所以，控制结晶器内水分的含量，是提高结晶收率的关键。,结晶介稳区的特点：青霉素的介稳区宽度，相对来说比较窄，而工业结晶中，为了避免初级非均相成核，必须采取在介稳区内结晶，所以，,易降解特点：要求严格控制pH值，减少青霉素杂质含量，缩短结晶操作时间。pH值偏低或偏高，会加速青霉素的降解，同时，时间越短，青霉素降解破坏越小。所以，在结晶操作中，适当缩短结晶时间可以提高结晶的收率。,严格控制蒸发速度是提高结晶收率、产品质量的关键。,青霉素
15、共沸结晶：使共沸罐内共沸液中的丁醇与水形成的二元共沸物在减压条件下断地蒸发带出水分，利用青霉素在丁醇中溶解度较低的原理，当料液达到过饱和浓度时，晶体析出。,结晶过程,第一阶段：反应阶段,第二阶段：结晶阶段,将反应生成的青霉素G钠盐从母液中结晶出来。,1、青霉素G钠盐,结晶工艺改进：,提高夹层水温度：共沸罐夹层温度由70 提高到80，加快晶体析出速度。,加大馏出液冷却面积：由于提高了夹层温度，增加了馏出速度，所以，增加管路上的冷却面积使气体完全冷却成液体,才能确保罐内有较高的真空度。,改变丁醇的补加方式：由连续补加改为间歇补加，使晶体在相对稳定的环境中形成。,料液放早了会影响共沸收率;放晚了会损
16、坏晶形,不利于洗涤过程,影响成品色级。经过长期取样观察,发现当共沸 4 5h 后,共沸的气相温度达到 43 46 时,母液水分最低,015%以下,这时母液中残留青霉素的效价在 3万u/ml 以上。,共沸终点的判断：,表2 实际生产情况下的聚合物检测（聚合物的合格值为0.08%）,水浴温度对聚合物的影响,温度为 C,。,媒晶剂对结晶过程的影响,Fig.17 青霉素G钠盐在正丁醇-水溶液体系中介稳区,pH值：6.8，温度：27-47 C,。,加媒晶剂Zn2+,水含量（质量%）,钠盐浓度 质量%,水含量（质量%）,2、青霉素G钾盐,生产过程,发酵,提取,过滤,精制,萃取,脱色,碱化,结晶,干燥,洗涤
17、,过滤,结晶工艺改进：,提高结晶罐夹层水温度：70 C 80 C。,。,。,加大馏出液冷却面积,对结晶过程中搅拌速度进行分段控制,改变丁醇补加方式,在共沸液中加入EDTA-2Na：浓度10%，用量0.3%（V/V）,1、EDTA-2Na对结晶收率的影响：,在青霉素钾盐结晶过程中，加入螯合剂EDTA，可以屏蔽金属离子对青霉素分子结构稳定性的影响。由于EDTA加入量少，大多残留在母液中得到去除，经正丁醇洗涤后进一步去除。当10%EDTA 的加入量为0.3%(V/V)时，可使结晶收率提高1.75%。,2、丁醇酯对结晶质量的影响：,a:晶形好 色白,c:晶形好 色类白,d:晶形不好 色黄,b:晶形好 色黄,五、晶体相关数据的测定、分析,1、过饱和度的测定方法,2、晶型的测定：X射线衍射,3、晶体形貌的测定：扫描电子显微镜,4、晶体粒度分布测定：粒度分布仪、,透射电子显微镜,扫描电子显微镜、透射电子显微镜,5、阿莫西林原料中高分子杂质：Superdex Peptide 凝胶色谱法,六、结晶罐、搅拌器,搅拌器：平桨式搅拌器、,锚式搅拌器、,行星式搅拌器、,鼠笼式搅拌器、,旋桨式搅拌器、,涡轮式搅拌器,结晶罐：选择结晶设备与结晶过程有关,
