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1、肥胖与不孕不育,西安市第四医院内分泌科王文渊,肥胖全世界需要认真对待的问题,肥胖与不孕不育,肥胖：肥胖症是一种由多种因素引起的慢性代谢性疾病，以体内脂肪细胞的体积和细胞数增加致体脂占体重的百分比异常增高并在某些局部过多沉积脂肪为特点。单纯性肥胖患者全身脂肪分布比较均匀，没有内分泌紊乱现象，也无代谢障碍性疾病，其家族往往有肥胖病史。,不孕不育：不孕不育分为不孕症和不育症。育龄夫妇同居一年以上，有正常性生活，在没有采用任何避孕措施的情况下，未能成功怀孕称不孕症。虽能受孕但因种种原因导致流产、死胎而不能获得存活婴儿的称为不育症。因男性原因导致配偶不孕者，称男性不孕症或男性不育症，习惯称男性不育。,肥
2、胖的病因,1.遗传因素：大多认定为多因素遗传，父母的体质遗传给子女时，并不是由一个遗传因子，而是由多种遗传因子来决定子女的体质，所以称为多因子遗传，例如非胰岛素依赖型糖尿病、肥胖，就属於这类遗传。父母中有一人肥胖，则子女有40%肥胖的机率，如果父母双方皆肥胖，子女可能肥胖的机率升高至70%80%。2.社会环境的因素：很多人都有着能吃就是福的观念，现今社会，食物种类繁多，各式各样美食常在引诱你，再加上大吃一顿几乎成为了一种普遍的娱乐，这当然成为造成肥胖的主要原因。3.心理的因素：为了解除心情上的烦恼、情绪上的不稳定，不少人也是用吃来作发泄。这都是引起饮食过量而导致肥胖的原因。4.与运动有关的因素
3、：运动有助消耗脂肪，在日常生活之中，随着交通工具的发达，工作的机械化，家务量减轻等，使得人体消耗热量的机会更少，另一方面因为摄取的能量并未减少，而形成肥胖。胖导致日常的活动越趋缓慢、慵懒，更再次减低热量的消耗，导致恶性循环，助长肥胖的发生。,不孕不育的原因（女性）,（1）阴道因素 因阴道闭锁或阴道中隔等先天因素引起性交障碍或困难，从而影响精子进入女方生殖道。再者，由于霉菌、滴虫、淋球菌等感染造成阴道炎症改变了阴道生化环境，降低精子活动力和生存能力，从而影响受孕机会。（2）宫颈因素 宫颈狭窄、息肉、肿瘤、粘连等均可影响精子通过；宫颈糜烂，其炎性渗出物有杀精作用；宫颈黏液中存在抗精子抗体，不利于精
4、子穿透宫颈管或完全使精子失去活动能力，其中值得引起注意的是未婚先孕人工流产后所致的宫颈粘连，尤其是反复人流时更容易造成这一严重合并症，把精子拒之于宫颈口之外。宫颈管的先天性异常多伴有月经异常或痛经，女孩子在初潮后就会去医院检查。而淋球菌等所致宫颈炎则是通过性生活感染的，常导致宫颈管闭锁或狭窄。宫颈内口松弛症是引起习惯性晚期流产而致不育的常见原因之一。当妊娠月份增大，胎囊重量增加超过宫颈管的承受能力时，颈管扩张，胎囊鼓出并破水，胎儿及胎盘相继排出，常发生在妊娠3个月以后。（3）子宫因素 先天性无子宫、幼稚型子宫及无宫腔的实性子宫等发育不良或畸形都会影响女子的生育能力。子宫后位或严重后屈、子宫内膜
5、炎症、宫腔粘连都是造成不孕的原因。约75%的子宫内膜异位症患者有不孕史，这是因为它会引起子宫后位粘连，活动差，也可引起输卵管粘连，导致蠕动能力下降。（4）输卵管因素 输卵管过长或狭窄，输卵管炎症引起管腔闭塞、积水或粘连，均会妨碍精子、卵子或受精卵的运行。输卵管疾病可占女性不孕的25%，是不孕的重要原因，造成炎症的疾病包括结核、内膜异位症、滴虫、淋病及其他病原菌感染。阻塞的输卵管可以通过通液、显微外科整形手术获得再通，也可采用“试管婴儿”（体外受精和胚胎移植）技术帮助患者获得妊娠机会。（5）卵巢因素 卵巢内滤泡发育不全、不能排卵并形成黄体、卵巢早衰、多囊性卵巢、卵巢肿瘤等影响卵泡发育或卵子排出的
6、因素都会造成不孕。（6）内分泌因素 当下丘脑发育成熟不全或下丘脑周期中枢成熟延迟，使下丘脑-垂体-卵巢轴三者之间的调节不完善，于是表现为无排卵月经，闭经或黄体功能失调，这些都是不孕症的可能原因。另外，甲状腺机能亢进或低下，肾上腺皮质功能亢进或低下也能影响卵巢功能并阻碍排卵。（7）先天性因素 严重的先天性生殖系统发育不全，这类病人常伴有原发性闭经、性染色体异常，例如特纳综合征、真假两性畸形、染色体异常造成的习惯性流产等。（8）全身性因素 营养障碍、代谢性疾病、慢性消耗性疾病、单纯性肥胖等。服用生棉籽油、有毒化学试剂、放射线照射、微波等物理因素。（9）精神神经因素 植物性神经系统功能失调、精神病、
7、环境性闭经、神经性厌食、假孕等。（10）其他免疫性不孕 血型不合（如Rh因子或ABO溶血造成的习惯性流产或死胎）。,不孕不育的原因（男性）,主要是生精障碍与输精障碍。应行外生殖器和精液的检查，明确有无异常。（1）精液异常：如无精子或精子数过少，活力减弱，形态异常。（2）精子运送受阻：附睾及输精管结核可使输精管阻塞，阻碍精子通过；阳痿、早泄不能使精子进入女性阴道。（3）免疫因素：精子、精浆在体内产生对抗自身精子的抗体可造成男性不孕，射出的精子发生自身凝集而不能穿过宫颈黏液。（4）内分泌功能障碍：男性内分泌受下丘脑-垂体-睾丸轴调节。垂体、甲状腺及肾上腺功能障碍可能影响精子的产生而引起不孕。（5）
8、性功能异常：外生殖器发育不良或阳痿致性交困难等。,肥胖与不孕不育,肥胖者导致不孕不育，确实是一件值得我们重视的一个问题，为什么肥胖会导致一些人不孕呢不育？这是因为肥胖与性功能之间存在着互为因果的关系，即肥胖可引起性功能减退，性功能减迟也可导致肥胖。绝大多数肥胖的人，不是病理原因，并不影响性生活，少数肥胖患者，则会因种种原因引发性功能障碍。再次，肥胖者导致全身内分泌代谢紊乱，首先是血胰岛素升高、胰岛素抵抗，也就是肝脏、肌肉等组织对胰岛素的反应不敏感，所以胰岛就要制造过多的胰岛素来补偿，胰岛素升高后作用于体内很多“靶”器官，如肝、肌肉、内分泌腺体等，其中卵巢对胰岛素的反应要比肝脏和肌肉敏感得多，高
9、胰岛素血症可以刺激卵巢和肾上腺分泌过多的雄激素，导致卵泡生长受到抑制，影响排卵，出现月经失调甚至停经，导致不孕不育。,肥胖与不孕不育,女性的月经周期和生殖功能的维持需要一定的脂肪贮存量和足够的营养环境，也就是说人的体重对生殖功能的影响呈“U”型的-体重极高或极低时生育能力都会下降。（1）肥胖会使女性性欲下降，从而妨碍正常的性生活。虽然轻度的肥胖多不会影响性功能，但中重度肥胖可出现不同程度的性功能异常。肥胖者由于体内脂肪过多，会使得体内的性激素过多地沉积在脂肪组织中而无法发挥其功能，导致性欲降低。（2）肥胖可导致女性内分泌功能紊乱，性激素合成和分泌的改变，导致月经异常、排卵障碍，从而影响生育。（
10、3）肥胖还会导致延迟怀孕的发生。发现肥胖妇女在没有采取避孕措施的情况下，比正常体重妇女平均怀孕的时间推迟长达9.5个月。如果肥胖妇女同时有吸烟的习惯，那么就使得肥胖和延迟怀孕的关系更加密切。,肥胖与不孕不育,体重过高、肥胖是指体内脂肪细胞数目增多或体积增大，脂肪(主要是甘油三酷)堆积过多，使体重超过标准体重的20 以上的病理状态。尽管一定的脂肪含量是女性生殖功能发育的前提，但研究发现体重过高可以使月经失调、无排卵而导致不孕。,肥胖与不孕不育,肥胖是人体脂肪过度蓄积的一种状态，近年来，随着肥胖人口数量的飞速增长，肥胖问题已经成为一 个世界性问题。美国有30%的人口处于肥胖状态，WHO的一项统计数
11、字预测，到2014年世界将有7亿 肥胖人口，而且肥胖也是多种疾病的危险因素，如糖 尿病、胰岛素抵抗、高血压、癌症等。此外，肥胖是目前被证实的女性不孕的危险因素。而且，有研究表明，肥胖也与男性精子数量减少有关，影响男性的生殖功能。WHO的调查报告显示，在生育年龄的夫妻15%存在不育现象，其中男性不育因素占50%。过去几十年，男性精液量在全球都呈下降趋势，且 其原因也没有定论，而肥胖在全球的增长与男性生殖功能普遍降低的现状之间的联系也受到研究者们的广泛关注。,肥胖与不孕不育,研究表明胰岛素的分泌与体内脂肪含量呈正比，故肥胖者易出现高胰岛素血症。而高胰岛素血症又可以增进食欲，促进脂肪储存，引起肥胖，
12、形成恶性循环。肥胖是公认的发生胰 岛素抵抗最常见的危险因素，肥胖患者因下列因素而发生胰岛素抵抗：高胰岛素血症使胰岛素受体发生蛋白分解，并抑制 胰岛素受体的磷酸化过程，导致受体后水平上的胰岛素作用减低；肥胖者血中游离脂肪酸水平增高，促进胰岛素的分泌，使肝脏、肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取利用降低，肝脏糖异生增加，加重胰岛细胞负担；与脂肪分泌的肿瘤坏死因子、血管紧张素原、脂联素、纤溶酶原激活物抑制物和炎症因子 IL-6、CRP等有关；过氧化物酶体激活物增殖体受体功能障碍。高胰岛素血症通过以下机制引起高雄激素血症：胰 岛素可直接作用于卵巢的卵泡膜细胞和肾上腺皮质网状带，使 P450c17a酶活性增强，
13、从而加速细胞内生成雄烯二酮及睾酮的过程，引起高雄激素血症；胰岛素抑制肝脏性激素结合球蛋白(SHBG)的合成，导致血清游离睾酮、游离雌二醇水平增高，高雌激素血症增加了垂体促黄体激素(LH)的分泌，进一 步刺激卵巢雄激素分泌；高胰岛素血症抑制肝脏合成胰岛素生长因子结合蛋白(IGFBP-1)，从而导致游离的胰岛素样生长 因子(IGF-1)增多，从而促进卵泡膜细胞合成雄激素；胰岛素作用于垂体的胰岛素受体，促进LH的释放，并促进卵巢和肾上腺分泌雄激素。高雄激素血症进一步加剧，引起恶性循环。胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高雄激素血症相互作用导致LH水平升高，FSH浓度下降，LH水平升高促使卵巢分泌雄激素过多，
14、从而导致卵泡成熟障碍、稀发排卵或慢性无排卵，继而导致不孕。高瘦素和瘦素抵抗：瘦素是由脂肪组织分泌的具有生物活性的多肽激素，与下丘脑-垂体-性腺轴功能的维持、卵泡发育密切相关。有研究发现瘦素水平与体重指数呈正相关，与身体脂肪含量呈正相关，故肥胖者易出现高瘦素水平和瘦素抵抗。高瘦素水平通过下列原因导致不孕：高瘦素水平直接抑制促性腺激素的释放，影 响卵巢功能。高瘦素水平直接抑制17-雌二醇及孕酮的产生，并减弱颗粒细胞对FSH敏感性，使睾酮水平升高，从而导致排卵发生障碍。有研究表明瘦素对卵泡的发育起调节作用。生理浓度的FSH不足以促进卵泡发育、排卵，优势卵泡产生的 一些因子，如IGF-l可增强FSH的
15、作用，并在大量的卵泡中获得选择性的优先发育。高瘦素能阻碍FSH与这些因子间的相互作用，抑制卵泡发育、排卵，导致不孕。瘦素水平对受精卵 着床也有一定影响。而高瘦素水平是卵细胞缺氧的标志，可使卵细胞质量下降，早期胚胎发育不良，影响着床，从而导致不孕。瘦素作为脂肪-胰岛素分泌轴的一部分，通过胰岛素的信号分子发挥其生理效应，调控代谢。瘦素又可通过影响胰岛素受体后机制、抑制NPY（神经肽Y）基因的表达、直接作用于胰腺、促进脂肪的分解及减弱蛋白激酶A激活和蛋白质合成，而造成胰岛素抵抗。胰岛素又可通过增加糖转运和糖代谢、促进脂肪细胞中葡萄糖的摄取和对脂肪细胞的营养作用促进瘦素的产生。它们之间相互影响，最终导
16、致排卵障碍或无排卵而导致不孕。,肥胖与不孕不育,有研究显示，男性在儿童及青少年期肥胖会 影响生殖器官的发育，引起生殖器官发育迟缓，严重者还会引起内分泌功能紊乱，影响下丘脑-垂体-睾丸轴的调节功能。动物实验研究发现，肥胖引起的下丘脑-垂体-性腺轴发育不良，在体重降低后生殖功能也不能恢复。临床上发现，肥胖青少年血清睾酮水平降低，青春期是男性生殖器官发育的关键时期，因此，肥胖导致的激素水平变化可能会影响生殖器官系统的发育，进而影响其成年期的生育力。有研究认为，心血管系统疾病可引起男性勃 起功能障碍，肥胖作为心血管系统疾病的危险因素与男性勃起功能障碍也有一定的相关性，调查显示在男性勃起功能障碍的患者中
17、有79%是超重或者肥胖的患者。在一份BaconCG 等做的调查统计中，肥胖 与勃起功能障碍之间的相关指数为 1.3。Hhooj 等通过给予超重肥胖男性低脂低能饮食发现，体重降低对于男性的勃起功能有改善作用。,肥胖与不孕不育,肥胖与精液质量：近年来，肥胖的流行与全球性男性精子质量下降的趋势之间的关联性吸引了研究者们的目光，研究认 为，BMI与精子质量变化存在相关性。在西方国家，男性精子数量以每年1.5%的速度减少，一 项1940年至1990年的Meta分析结果显示，在这 50年间男性的精液质量下降，这些都反映了男性生育能力的下降。现有的研究中主要通过检测精子浓 度、总精子数量、精液量、精子运动性
18、及精子形态学等常规精液指标来反映精液质量。HammicheF 等检测450名低生育力男性的精子参数发现，肥胖者的精液量、精子浓度、总活动精子量与体重呈负相关。一项针对701名男性精子质量与饱和脂肪酸摄入量之间关系的研究发现，饱和脂肪酸摄入较多的人有着更低的精子浓度和总精子量，且存在剂量反应关系。虽然大量的研究表明，精液参数与BMI 有相关关系，但也有部分研究认为两者之间无显著相关，结果仍存在争议。,肥胖与不孕不育,肥胖与生殖内分泌激素：超重和肥胖被认为与体内生殖内分泌激素的改变有关，生殖激素主要包括睾酮（testosterone）、游离 睾酮（freetestosterone）、雌二醇（est
19、radiol）、卵泡刺激 素（FSH）、黄体生成素（LH）、抑制素B（inhibinB）及 性激素结合球蛋白（SHBG）。肥胖会影响促性腺激素释放激素（GnRH）、LH、FSH的分泌，继而会影响睾丸间质细胞和支持细胞的功能，阻碍性激素的释放及干扰精子的形成和成熟。有研究表明，BMI与睾酮呈负相关，而与雌激素类呈正相关，此外，与 SHBG也有相关性。JensenTK 等对普通正常群体进行的精子质量及激素水平研究发现，血清睾 酮、性激素结合蛋白、抑制素均随着BMI增加而降低。Hakonsen 和 Chavarro等均发现肥胖与体内雌激素雌二醇水平呈正相关，与雄激素游离睾酮水平呈负相关。有研究认为，
20、肥胖基因编码的特异蛋 白瘦素蛋白可作用于下丘脑，对内分泌、生殖和造血功能有调节作用。睾丸间质组织中最重要的细胞是睾丸间质细胞（Leyding细胞），在下丘脑-脑垂体的调节下主要合成雄性激素-睾酮，高水平的瘦素可抑制睾丸Leyding细胞合成睾酮（T）。,肥胖与不孕不育,肥胖影响精子发生的机制：肥胖影响哺乳动物生殖的原因主要是体内性激素的变化，具体的作用机制可能是通过影响一些激素水平，如总睾丸酮、游离睾酮、FSH、LH、抑素、性激素结合蛋白、雌二醇等，这些激素可能通过下丘脑-垂体-性腺轴发挥作用，从而影响精子的产生。精子发生的主要部位是睾丸，而睾丸的生精及合成雄激素两大功能都受到下丘脑-垂体-睾
21、丸轴的反馈和负反馈调节。睾酮可以抑制LH、FSH 的分泌，LH促进睾丸间质细胞合成睾酮，FSH则控制支持细胞的调节精子生成作用。大剂量睾酮通过负反馈机制抑制促性腺激素的分泌，并导致射精中的精子数量大量减少。减少的睾酮水平导致睾酮诱导的对下丘脑和垂体的分泌活性负反馈减弱，分泌的GnRH总量与FSHLH增高，而LH、FSH以及睾酮的协同作用对维持正常生精和生精再激活必不可少。正常体重男性体内雌激素水平极低，但肥胖男性雌酮和雌二醇水平升高，原因可能是肥胖者脂肪组织多，睾酮在脂肪组织中被芳香化酶转化为雌二醇，其结果是男性肥胖者体内睾酮水平降低，而雌二醇水平升高，多余的雌激素会影响精子的形成和附睾精囊等
22、男性生殖系统的功能。此 外，多余的雌激素还可以作用于下丘脑，对垂体合成 的FSH和LH产生负反馈调节作用，使睾酮分泌减少，从而引起生殖功能障碍。,肥胖与不孕不育,肥胖引起生殖细胞氧化损伤：肥胖是一种全身性氧化压力（Oxidativestress）增加的状态，活性氧（ROS）的产生对精子功能有负面影响，研究表明，氧化压力增加对精子膜脂质过氧化、染色质密度和完整性等有负面影响。LaVigneraS等对50名肥胖和50名正常男性的精液参数和精子生殖细胞氧化损伤情况进行分析发 现，超重和肥胖男性的精子能动性降低，有活力精子数量较少；低精子线粒体膜电位MMP的精子数量较多，肥胖男性的分泌磷脂酰丝氨酸(P
23、S)（细胞凋亡的 早期信号）的精子数量较多，超重和肥胖男性异常染色质密度的精子数量较多，而只有肥胖男性带有DNA碎片的精子数量升高。ChavarroJE等也报道过肥胖男性有更严重的DNA损伤。动物实验研究大鼠睾丸氧化应激损伤与生殖功能关系，研究通过建立饮食诱导肥胖模型，确定肥胖是否引起生精细胞凋亡。结果表明，正常大鼠睾丸生殖细胞的自发凋亡过程受到细胞色素 C（Cytochromec）和细胞凋亡蛋白酶3（Caspase3）的调节。Cytochromec是线粒体呼吸链的重要组成部分，具有传递电子功能。Cytochromec也具有引起细胞凋亡的功能，主要由于Cytochromec自线粒体外膜释放，引
24、 起Caspase3被激活，引发Caspase级联反应，激活下 游的Caspase。Caspase 是引起细胞凋亡的主要蛋白酶家族，而Caspase3是关键酶，活化的Caspase3可以降解多种胞内蛋白，除了降解各种蛋白酶，Caspase3 还可利用其蛋白酶降解核酸酶的抑制剂，使 Caspase活化的DNA酶释放并活化进入细胞核，在核小体直接降解DNA。Cytochromec 从线粒体释放到胞质是细胞凋亡的关键步骤。因此，线粒体在细胞凋 亡过程中发挥重要的作用，线粒体膜通透性增加，膜电位降低，细胞内NOS生成增多，ATP酶活性降低，膜间蛋白Cytochromec释放到胞浆中，激活Caspase
25、3 等凋亡相关因子，引起凋亡的发生。实验发现，肥胖组大鼠Cytochromec与Caspase3表达显著增加，可能参与了生殖细胞凋亡的调控。其可能机制为肥胖引起机体氧化压力增加，睾丸发生线粒体损伤，进而引起生殖细胞发生凋亡。实验发现，精原细胞和精母细胞凋亡，间质细胞和精子未 见凋亡。以上研究都表明了肥胖男性的精子发生氧化损伤，引起了生殖细胞凋亡。线粒体在这一过程中起着重要作用，但对于线粒体损伤对生育力的影响以及促进线粒体的健康对人类生育力作用的研究较少，此外，体重增加对线粒体的损伤作用、早期生殖细胞凋亡及染色质密度等的影响机制还没有定论。,肥胖与不孕不育,肥胖的遗传性因素对不育的影响：肥胖是由
26、遗传性因素和环境因素共同作用导致的，这一过程受到多个基因与饮食和运动等环境因素 的相互作用的影响。遗传因素既可以导致肥胖，又会导致不育，而这个遗传因素对不育的影响可能超过了肥胖本身对不育的影响。例如，由于遗传性因素导致肥胖和不育的染色体疾病Bardet-Biedl（巴尔代-比德尔）综合征。肥胖可使睾丸基因的mRNA的表达发生改变，而这种改变对生殖过程起决定性作用。,肥胖与不孕不育,不孕症在肥胖育龄妇女中呈高发趋势：育龄期的肥胖妇女通常存在月经失调、排卵稀发和雄激素过多的症状，体重超标是引起此年龄段不孕症的原因之一。肥胖可能对妇女一生的任何时期(胎儿期、儿童期、青春期及育龄期)产生影响。Azzi
27、z等(1989年)所做的流行病学资料表明，早期肥胖和不孕症存在高度相关性。Lack等(1997年)在大样本研究中发现，青春期体重超标的女孩比婴儿期体重超标的女孩更易发生月经失调。由此可见，青春期体重超标是月经失调和排卵稀发的决定性因素，Apter等(1997年)的研究表明某些青春期女孩由于高黄体生成素(LH)和轻微雄激素过多而表现为暂时不排卵，Venturoli等(1992年)的研究发现此后几年内大多能恢复正常的雄激素及绒毛膜促性腺激素(hCG)水平，但少数女孩表 现为持续的雄激素过多，临床诊断为多囊卵巢综合征(PCOS)。近年研究较为关注肥胖是否能够通过某种未知因子影响胎儿。母亲在怀孕时如果
28、存在肥胖，其女儿的PCOS 患病率会明显增高。动物实验表明，胎儿期受高雄激素影响，会致身体过于肥胖，从而影响卵巢生成类固醇的初级途径，且最终形成PCOS所特有的雄激素过多卵巢，并伴随代谢紊乱，如高胰岛素血症和胰岛素抵抗。研究表明，尽管某些肥胖育龄妇女无生殖障碍，但育龄期肥胖的存在的确影响了生育力。成年期体重迅速增加或大量脂肪堆积，在临床上可导致月经失调和排卵稀发，但其机制尚未明确，还需做大量前瞻性研究来阐明。腹型肥胖是一种独立的危险因素，可降低非PCOS或雄激素过多症健康育龄妇女的受孕率。,肥胖与不孕不育,肥胖和多囊卵巢综合征的关系：尽管大多数肥胖妇女不存在雄激素过多，但临床表现为不孕和雄激素
29、过多的肥胖妇女更易患PCOS。西方国家 PCOS的发病率为5-7，PCOS的发病率增高可能与全球性的肥胖率上升有关。有研究显示半数以上的PCOS患者为肥胖者，且大多数为腹型肥胖，腹型肥胖常伴随高雄激素、胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症。事实上，遗传因素和特定环境因素对PCOS患者雄激素过多及代谢特征的形成均 有一定的影响。肥胖的PCOS患者较体重正常的PCOS患者存在更严重的内分泌紊乱和代谢异常胰岛素抵抗和雄激素过多，而这 种内分泌的异常将会反向性的导致腹型肥胖。肥胖与PCOS之间的关系和雄激素过多症及不孕症的发生机制相关因子主要有胰岛素、促性腺激素、生长激素-胰岛素样生长因 子-1(GH-IG
30、F-1)轴和一些特殊的细胞因子(如瘦素等)。在女性生理过程中，胰岛素具有促性腺激素样作用。在卵巢内，胰岛素通过其自身受体和IGF-1受体(IGF-1R)来调节卵巢功能，并协同LH刺激卵巢颗粒细胞和卵泡膜细胞合成甾体激素。此外，胰岛素可增加脑垂体对促性腺激素释放激素(GnRH)的敏感性。大多数PCOS患者存在胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症，这必然导致卵巢过度刺激产生过多雄激素。尽管非肥胖的PCOS妇女也有类似症状，但在肥胖者体内表现更加突出，且肥胖本身可增加胰岛素抵抗和高胰岛素血症的作用。这也解释了肥胖PCOS患者为何存在更严重的雄激素过多、月经失调及排卵稀发等临床特征。Gambineri等(2
31、002年)发现伴随脂肪增多而出现的胰岛素抵抗和高胰岛素血症可能是导致肥胖的PCOS患者排卵异常的原因，且腹型肥胖者更加严重。Taylor等(1997年)的研究发现肥胖能够影响PCOS患者hCG的分泌，其GnRH促LH分泌的量和峰值均增大，致使LH 水平存在差异。PCOS患者LH水平正常才能自发排卵，Gambineri等(2002年)研究发现肥胖可降低LH峰值，所以 PCOS患者的LH水平与体重呈负相关。Gambineri等(2002 年)还发现，非肥胖的PCOS妇女LH水平较肥胖者增高，肥胖可以减弱hCG在PCOS妇女雄激素过多症形成中的作用。肥胖对PCOS病理生理学作用的另一相关因素是GH
32、IGF-1系统，其可影响PCOS妇女颗粒细胞的功能及雄激素的分泌。肥胖PCOS患者的低GH和高胰岛素水平使其体内 IGF-1生物利用率较非肥胖者明显降低，非肥胖PCOS妇女 IGF-1生物利用率升高可能是与胰岛素抑制肝和卵巢内的 IGF结合蛋白-1(IGFBP-1)及GH诱导肝内IGF-1分泌量增加有关。Gambineri等(2002年)对在卵巢甾体激素的合成中胰岛素和IGF-1作用的研究表明，导致肥胖PCOS患者雄激素过多的关键机制是胰岛素抵抗和高胰岛素血症。在几种与女性生殖相关的细胞因子中，最重要的为瘦素(Leptin)。Leptin是一种OB基因（肥胖基因）产物，不仅是脑中控制脂肪总量、
33、摄食及能量平衡的信号，还是一种与性腺功能和生殖有关的重要激素。Leptin可能是导致肥胖的PCOS妇女无排卵 的重要因素之一。Moschos等(2002年)的研究证明肥胖的重要特征之一为Leptin浓度升高，而高Leptin则是中枢Leptin抵抗的结果，Leptin在中枢和性腺水平均参与调节性腺轴(HPG)功能。Leptin也参与调节GnRH和hCG的分泌，其受 体在下丘脑呈高表达。此外，卵巢中高浓度的Leptin具有调节卵泡膜细胞、干扰优势卵泡形成和卵母细胞成熟的作用。卵巢中存在参与合成卵巢和肾上腺甾体激素的17-羟化酶，Leptin可直接增强其活性。目前关于过量Leptin对肥胖妇女(无
34、论是月经规律还是排卵障碍的PCOS妇女)hCG或卵巢甾体激素分泌的作用尚无定论。,肥胖与不孕不育,除PCOS外，一些单纯性肥胖的妇女也存在生育力降低，给于高剂量克罗米酚和促卵泡生成素(FSH)后，体重超标，特别是腹型肥胖者的排卵率和受精率明显偏低。肥胖本身可抵抗促排卵作用。此外，胰岛素抵抗是造成自然流产独立的 危险因素，肥胖妇女均存在高流产率，而PCOS患者更为严 重。Hamilton等(1992年)的研究表明肥胖PCOS妇女在生育头胎前的流产率为2535。有学者提出Leptin可能对子宫内膜接受发育中胚胎的能力产生影响。肥胖对妊娠率及分娩率均有明显的负面影响。Gahier等(1995年)的研
35、究表明肥胖母亲所生胎儿或新生儿存在较高的死亡率。肥胖对辅助生育的效果也有影响。肥胖导致低着床率、低妊娠率、高的亚临床表现及临床流产率，母体和胎儿妊娠合并症增加，使得肥胖妇女产出正常胎儿的比率降低。对接受辅助生育技术(ART)治疗妇女所作的研究表明，卵巢功能 状态对此疗效起重要作用，但决不是唯一的作用，内分泌 和环境因素也会影响卵母细胞的质量，进而影响着床率、妊娠 率和妊娠结局。对接受卵子捐献者所作的研究表明，子宫内膜异常对肥胖妇女极低的生育力也起了关键性作用。,肥胖与不孕不育,肥胖症患者的子宫因素影响了适龄妇女的生育力，如子宫肌瘤和子宫内膜癌，这些因素在一定程度上是雌激素过多及其过度刺激的结果
36、。雌激素的分泌与体重及体内脂肪含量呈高度正相关，且肥胖妇女血循环中活性雌激素与非 活性雌激素的比率较正常偏高，所以肥胖妇女的内环境为高 雌激素环境。肥胖也可导致血管和凝血机制的改变。上述因素均可使育龄妇女发生生育问题，且绝大多数因素在 PCOS妇女身上表现得尤其明显。无论是绝经前还是绝经后，妇女体重和脂肪增加都必然导致性激素分泌异常，有关激素包括雌、雄激素及其主要载体蛋白：性激素结合球蛋白(SHBG)。SHBG与睾酮和双氢睾 酮有较高的亲和力，但与雌激素亲和力较低。SHBG浓度降低会改变雄激素和雌激素对靶组织的作用，且肥胖程度与 SHBG浓度呈负相关。此外，肥胖妇女的脂肪分布类型也进 一步影响
37、SHBG浓度，腹型肥胖妇女与同体重、同年龄的周围型肥胖妇女比较，体内SHBG浓度较低。这可能与其高血清 胰岛素对SHBG在肝脏合成时的抑制作用有关。由于血清 SHBG浓度降低，致使其甾体激素(尤其是睾酮、双氢睾酮和 雄烯二醇)结合率增加，但如果其分泌增加则可代偿这种效 应。肥胖可以影响雄激素代谢，使其不与SHBG结合。实际 上，肥胖症患者体内脱氢表雄酮和雄烯二酮的分泌率和代谢率是同步升高的。体内脂肪的分布类型对雄激素的分泌和代谢也有很大程度的影响。在绝经前腹型肥胖妇女比周围型肥胖的妇女睾酮分泌率高，相应地也具有较高的睾酮和双氢睾酮代谢率。多数性激素优先在脂肪中而不是血液中溶解，脂肪可以储存脂溶
38、性甾体激素(如雄激素)，所以其激素水平高于血液。而肥胖患者较体重正常的妇女脂肪含量高，即肥胖妇女激素水平较高。此外，脂肪组织是产生效应雄激素的位点，雄激素转化为功能性雌激素以及体内雌、雄激素间的相互转换均与 体内脂肪含量密切相关。由于腹型肥胖妇女体内SHBG浓度大幅下降，致使游离睾酮百分比较周围型妇女高。据统计睾 酮或SHBG浓度与腰臀比呈反比，与体重指数无关。因此，腹型肥胖妇女呈现一种“相对雄激素过多”状态。与患PCOS的肥胖妇女一样，雄激素改变和雌、雄激素失衡是导致肥胖妇女生育力降低甚至不孕的重要发病机制。,肥胖与不孕不育,体重下降可改善生殖能力：月经规律的肥胖妇女体重下降能使SHBG浓度
39、增加，但不能改变循环中雄激素水平，这主要取决于体重下降的程 度。对肥胖的PCOS妇女采取低能量饮食疗法结果显示：体重下降可降低摄入葡萄糖刺激产生的胰岛素、提高胰岛素敏感性及改善月经失调，甚至恢复排卵、提高受精率。这种效应经常伴随睾酮和雄烯二酮水平的大幅下降，且有时SHBG 浓度增加而使游离睾酮比率下降。此外还发现体重下降可以降低LH峰值，使卵巢分泌雄激素减少。高胰岛素血症和胰岛素抵抗状态的改善是雄激素下降的关键原因。对肥胖妇女作长期观察发现，无论体重是否有差异，应用二甲双胍等胰岛素增敏剂后，雄激素和胰岛素(包括基础胰岛素和反应性胰岛素)水平必然下降。该结果也进一步证明了胰岛素过多必然导致雄激素
40、水平增高。然而值得注意的是，低能量饮食加二甲双胍联合疗法有增强内脏脂肪减少的作用，这与胰岛素和雄激素过量可导致腹型肥胖的理论是一致的。另有研究表明，Leptin水平下降可导致神经源性卵巢分泌甾体激素作 用消失。体重下降可提高肥胖妇女，特别是无排卵PCOS妇女的妊娠率，该结论强有力的证明了肥胖是不孕症的重要病因。,肥胖与不孕不育,肥胖 性功能障碍 性激素是通过血液输送到各个器官的，过多地沉积在脂肪中，会引起性功能衰退。男性肥胖者雌激素增加，雄激素减少，体内睾酮水平降低，使男性的“男子气”削弱，“脂粉气”增加，引起男性性功能低下，乃至性功能障碍。肥胖可导致女性的促性腺激素水平降低。女性性欲普遍低下
41、，与其体内的雄性激素水平低下有关。肥胖的少女，月经初潮经常提前。肥胖女性的更年期提前出现，更易出现闭经。,雌激素增多,肥胖与不孕不育,肥胖 不孕症肥胖可导致下丘脑-垂体功能性或器质性改变，影响促性腺激素的正常分泌，使男女第二性征发育不完善，而且没有生殖能力。肥胖者体内的脂肪细胞体积和数量均大大超过正常体重人群，脂肪细胞的体积和数量干扰了激素系统的平衡。在重度腹型肥胖的成年女性中出现排卵异常，月经减少、经期缩短甚至闭经，造成不易受孕等生殖功能障碍。女性肥胖导致女性性激素代谢紊乱。女性肥胖也易导致妊娠高血压及糖尿病的发生，给自己及胎儿带来极大的风险。过度肥胖造成心脏负担过重，易发生心源性疾病，对妊
42、娠不利。,促性腺激素分泌不正常,肥胖伴随的男童性发育不良在不断增加，如阴茎短小、隐匿性阴茎、睾丸发育不良、乳房发育等，应引起医生和家长的高度重视。目前认为其发生原因是：1.肥胖儿童瘦素水平下降：瘦素与肥胖有较大关系，人体血液中瘦素下降可致肥胖，同时不能启动下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）的分泌，造成性腺发育延缓；2.肥胖儿童脂肪细胞分泌芳香化酶可使雄性激素转化为雌性激素，故肥胖儿童血清雌激素水平增高，出现女性化表现，如乳房肿大，腹部脂肪多等；3.过多的脂肪堆积于下丘脑，导致下丘脑分泌GnRH功能障碍，从而造成儿童性腺发育失去“总指挥”；4.会阴部过多的脂肪将阴囊和睾丸包埋起来，使睾丸不能很好地“透气”，局部温度升高，而睾丸在较高温度中不利于发育。青春期前如不及时治疗，严重的肥胖会导致性腺发育不良和成年期性功能异常，如男孩可发生小阴茎，阴茎不能勃起及进行正常射精等。,肥胖与不孕不育,谢 谢 预 祝 大 家 新 年 快 乐,
