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1、肺动脉高压发病机理及防治进展 中国医学科学院 中国协和医大血液研究所 朱明娟,近几年来，对肺动脉高压病理学、病理生物学的认识及治疗选择都有了长足进步，并对其制定了一种涵盖范围更广且临床意义更实用的分类系统,最近，家族原发性高血压基因的发现及有关新药（正在进行临床试验）的增加均有令人鼓舞的进展。5-HT1B受体和5-HTT可能成为抗肺动脉高压生物治疗作用的新靶点。,1、肺动脉高压分类 传统肺动脉高压分为“原发性”或“继发性”，前者罕见，后者常见。,国际原发性高血压专题研讨会,将原发性高血压分为五类：与呼吸系统疾病和或低氧血症有关的 PAH 肺静脉高压 慢性血栓栓塞性疾病 肺小动脉高压 直接影响肺
2、血管组织疾病所致的PAH,WHO关于肺高压的分类（1998）肺动脉高压分类 疾病肺动脉高压 原发性肺动脉高压、散发性、家庭性、相关疾病 胶原性血管疾病、充血性左右分流 门脉高压、HIV感染 药源性PAH，新生儿持续性PAH肺静脉高压 左心房或左心室疾病 左心室瓣膜性疾病 肺中心静脉受压 肺静脉阻塞性疾病 呼吸系统疾病或低氧血症性PAH COPD，间质量性肺疾病 睡眠呼吸暂停综合征 肺泡性呼吸障碍 高原病、新生儿肺疾病,肺泡毛细血 管发育异常慢性血栓形成或 远端肺动脉血栓栓塞栓塞性疾病引起PAH SICKLE细胞病肺血管疾病引起的PAH 炎症，肺毛细血管病等，其它,2、病因和发病机制 重点介绍主
3、动性肺动脉高压（active pulmonary hypertension）是由肺血管收缩引起的肺动脉高压，最常见，主要见于高山病，COPD、睡眠呼吸暂停等。肺泡缺氧是促使肺血管收缩的直接原因，凡能引起肺泡缺氧的疾病均可继发主动性PH。,缺氧性肺血管收缩(HPV)主要见于微动脉和较细的肌型动脉,一般 认为肺静脉对缺氧不发生收缩反应,缺氧 性肺血管收缩反应机制的阐明对探索肺 动脉高压的防治极为重要，这方面研究 较多，机制尚不清楚。,HPV是许多因素综合作用的结果 神经作用：研究最多的是交感神经的作 用,缺氧通过对血管化学感受器刺激使 交感神经兴奋。对其作用目前看法不 一致。旁分泌及自分泌作用,前
4、列腺素，为花生四烯酸通过环加氧酶途径的代谢产物。缩血管的如PGF2a，TXA2。白三烯，为花生四烯酸通过脂加氧酶途径的代谢产物等，其中LTC4、LTD4和LTE4均收缩血管。血小板激活因子（PAF）主要来源于肺泡巨噬细胞，也是膜磷脂分解产物。,组胺：肺泡缺氧血中组胺增多，组胺受体有H1、H2、H3，作用于H1受体肺血管收缩，作用于H2受体肺血管扩张。血管紧张素：急性缺氧时血管紧张素浓度升高、慢性缺氧后肺中血管紧张素转换酶（ACE）活性降低。现认为血管紧张素不仅能收缩血管也可促使前列环素和NO分泌，从而引起局部血管舒张反应，至今还难以确定血管紧张素在HPV中作用。,内皮源性舒张因子（EDRF）与
5、内皮源性收缩因子（EDCF）：NO、ET。活性氧：活性氧在HPV中作用近年开始引起人们注意,活性氧可使血管收缩,也能使血管扩张，作用机制尚不清楚。心钠素（ANF）：具有利钠、利尿和扩管作用。,肺血管反应性在HPV中的意义 HPV的强度一方面取决于肺泡缺氧程度另一方面可取决于肺血管对缺氧的反应性，肺血管反应性强的易发生肺动脉高压；反应性弱则易发生低氧血症。肺血管反应性的强弱有遗传性、有性别和年龄的差异也可因后天环境作用而改变，慢性缺氧、吸烟、肺损伤、药物和饮食等均可影响肺血管的反应性，从而影响肺动脉高压发生发展。,缺氧对血管平滑肌的直接作用实验提示肺血管平滑肌细胞可直接对缺氧发生反应，在体外培养
6、的牛肺动脉平滑肌细胞可发生缺氧性收缩反应，培养液氧分压降至25mmHg时，平滑肌细胞表面起皱纹。提高氧分压可使之恢复。,高碳酸性肺血管收缩型呼吸衰竭，不仅有缺氧，还有二氧化碳潴留，过去认为二氧化碳也能使肺血管收缩，或可增强肺血管对缺氧的收缩反应。近年发现CO2本身是扩张肺血管的，缩血管的是H+的作用、如果保持PH不变，提高CO2分压反而使肺血管扩张,肺血管收缩与肺血管改建(remodeling)主动性肺动脉高压的病人吸氧可立即产生降压效果，如病程太久，则吸氧作用有限的。必须长期吸氧，每日16h以上，数月乃至数年。血管结构的改建使血管壁硬化，管腔变窄，血流阻力增大，是形成慢性肺动脉高压的结构基础
7、。各种原因形成的慢性肺动脉高压均有类似的肺血管改变。,最近研究表明（1）PH的发生发展与一些生长因子有关如成纤维 细胞生长因子（FGF），血管内皮生长因子（VEGF），转化生长因子（TGF-）有关。VEGF在肺脏型上皮细胞表达最多,缺氧3周 后，VEGF明显升高，VEGF mRNA水平在急性缺 氧3-48小时无明显改变，但在缺氧1-3周有稳 定增长。,（2）内皮素(ET)对肺细胞功能的调控 内皮素在肺内最高，ET对气道平滑肌细胞、上皮细胞、肺血管平滑肌细胞、肺泡上皮细胞，肺成纤维细胞的功能活动均有调控作用。ET对气道、肺血管平滑肌的舒缩有增强和抑制双相调控作用。ET有ET1、ET2、ET3，目
8、前已克隆出ETA、ETB两种受体，每克肺组织的ET-1含量居全身各器官之首，它在肺动脉高发生中起重要作用，ET在肺内微环境稳态的调控中也可能起重要作用。,(3)NO、NOS对肺动脉高压的调节作用 NO是一种内源性的血管舒张因子，炎症介质，血小板聚集抑制因子，同时也是一类新型神经递质。NO由NOS作用于左旋精氨酸在分子氧参与下合成。NO有舒张血管平滑肌和抗平滑肌细胞增生的作用。内源性NO除具有舒张血管外，尚能对维持和调节循环，呼吸中枢神经乃至免疫的生理功能起着重要作用。,急性缺O2所致肺动脉收缩反应，可能与内皮NO生成减少有关，但通过NOS阳性神经纤维兴奋，释放NO对HPV起调节作用。慢性缺氧时
9、，内皮NOS活性及含量增高，对肺动脉高压的形成起调节作用。值得注意ET与NO的反馈作用。慢性缺氧可促进ET产生，后者介导慢性肺动脉高压形成。Luscher等证明ET1可升高NOS活性促进NO产生，从而负反馈地抑制ET1的缩血管效应。,(4)肺血管结构改建,平滑肌细胞增生与原癌基因 肺血结构改建在慢性缺氧性肺动脉高压发生中占有重要地位。肺血管中平滑肌细胞分化、成熟、增殖与肥大是肺血管改建中一种非常重要的病理改变，这种改变又与平滑肌细胞中原癌基因作用密切相关，因此可能将它作为抗SMC增生的靶基因，针对靶基因治疗作了一些有益的尝试。,（5）胶原与低氧性肺动脉高压 肺血管壁中含有、等多种胶原，近年来研
10、究认为，低氧性肺动脉高压发生时，各种胶原均增多，是血管结构重建的一个重要组成部分，参与了肺动脉高压的维持和进一步发展。胶原抑制剂可以降低缺氧引起的肺动脉高压，可以设想通过胶原抑制剂的应用有望达到防治本病的目的。,3、PAH 的治疗 肺动脉高压病因十分复杂,基本病理 改变包括三方面 肺血管收缩 肺血管构形重建 肺小血管内微血栓形成,治疗肺动脉高压的关键对原发性疾病的治疗，对可能的原发性疾病如缺氧性肺疾病，血栓栓塞性PAH、艾滋病、左室功能不全予以明确诊断并进行治疗,目前多数学者认为：轻度PAH-不主张药物治疗较严重PAH-选择钙拮抗剂或持续静脉点滴前列环素两者均可与抗凝药物联合应用阴断5-HT1
11、B受体和5-HTT基因表达的研究结果，均提示不仅阻断5-HT引起的肺血管收缩增强，肺血管构型重建和肺内小血管微血栓形成，而且阻断5-HT与其他内源性生物学活性物质促进肺动脉高压形成的协同作用。有可能成为抗PAH药物治疗作用新靶点。,许多学者认为多种疾病引起的PAH均与肺泡缺氧有关。但尚不清楚缺氧引起肺血管收缩是缺氧直接刺激还是通过肺内或血液细胞产生的血管活性物质所致。,抗肺动脉高压药物治疗前应明确 三个问题 引起肺动脉高压的原发性疾病 血流动力学状态及心肺功能 肺循环对扩血管药物的反应性,抗肺动脉高压药物 扩血管药物（1）钙拮抗剂 大剂量钙拮抗剂治疗可出现肺动脉压 明显下降 地尔硫卓每日720
12、mg,或硝苯地平每日 300mg 大剂量硝苯地平治疗五年生存率由对 照组36增加95。不同的钙拮抗剂降PAH的作用差异很大。,（2）其它扩血管药 卡托普剂（captopril）二氮嗪(dazoxide)肼屈嗪(hydralazine)对PAH均无明显疗效,磷酸二脂酶抑制剂（PDE）平滑肌细胞松驰和血管舒张；舒张支气管平滑肌，增强心肌收缩力和利尿作用适宜于治疗COPD。氨力农和米力农对肺血管和体循环无选择性。PDEN抑制剂洛利普兰和PDEV抑制剂扎普司特对肺血管有选择性舒张作用。NO与扎普特联合应用，可增强NO舒血管作用，并明显延长作用时间。,抗凝血药 微血栓形成或是肺动脉高压重要病理改变之 一
13、FABER报道对钙拮抗剂无效的PAH经华法林 治疗后，患者一年和三年生存年分别为62 和31提高到91和47。肝素和香豆素，有抗凝作用和抑制生长因子 诱导的肺血管平滑肌细胞增殖作用。,肝素用于治疗PAH需要根据其抗凝作用控制剂量低分子量肝素,每日一次,不需根据抗凝作用调整剂量。,强心苷 地高辛对单纯肺动脉高压引起 的右心衰竭以及合并左心衰竭 均能产生有益而有效的降低肺 动脉高压的作用。,利尿药 利尿药对PAH引起的症状有明显改 善，可缓解进行性PAH引起的左室 充盈压升高及其伴随的呼吸困难 和端坐呼吸。,中药及有效成份 粉防已碱、川芎嗪、前胡、丹参、当归等,抗PAH药物作用新靶点 5-HT1B
14、受体和5-HTT在肺动脉高压病理机制中 具有非常重要的意义。阻断5HT1B和 5HTT不仅 阻断5HT引起的肺血管收缩增强，重构和肺内 小血管微血栓的形成，而且可阻断5-HT与其 它生物学活性物质的促PAH形成的协同作用，因此,5HT1B受体和5-HTT可能成为抗肺动脉高 压药物治疗作用的新靶点。,4、展望 前列环素持续静脉给药对重度PAH是一种有效的手段，但用药方法繁琐，复杂且不方便。（1）近年来注意力集中于探索前列环素或其它类似 药物，更好的用药方法。新的前列环素类似药 物有口服制剂,如贝前列素（beraprost）和一 种吸入剂伊洛前列素(illoprost)，皮下制剂 UT-15(Uniprost)较前列环素作用更持久，可皮下给药。,（2）目前，正在开发许多内皮素桔抗剂，内皮素拮抗剂波生坦（bosentan）正 在进行PAH患者试验，内皮素A受体拮 抗剂受关注，可选择性逆转肺血管对 缺氧的收缩反应。,(3)针对肺血管床的基因治疗如氮氧合酶，前列环素合酶或可能是BMPR2受体,在 今后都可能是供选择的治疗方法，一 氧化氮基因转染、VEGF165基因转染等 取得了可喜进展。家族性原发性肺动 脉高压基因的发现及有关新药的增加 均令人鼓舞(4)中医中药也有广阔前景，有待开发。,
