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1、肺癌化疗的新进展,中国医学科学院肿瘤医院 冯奉仪,肺 癌,发病率在大多数国家明显，发达国家男性恶性肿瘤首位，女性为第2、3位。我国近30年发病率亦明显，尤其在大城市和工矿区，在城市占男性恶性肿瘤死亡38.08%、女性16.16%，均居首位。从我国分布来看，上海、北京、东北和沿海几个大城市死亡率最高，云南有二个高发区宣威和个旧。,肺 癌,NSCLC 80%，腺/鳞癌比例，III/IV期 65%占恶性肿瘤死亡人数1/3死亡人数较乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和还多80%-90%的肺癌病人最终死于肺癌,Females,Males,80,60,40,20,0,1930,1940,1950,1960,19
2、70,1980,1990 1997,80,60,40,20,0,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990 1997,Uterus,Breast,Pancreas,Ovary,Stomach,Lung and bronchus,Colon and rectum,Pancreas,Liver,Prostate,Stomach,Lung and bronchus,Colon and rectum,Leukemia,Rate per 100,000,Rate per 100,000,Year,Year,CANCER MORTALITY RATES:USA 2002,Age-
3、Adjusted Cancer Death Rates,*for Females by Site,US,1930-1997,Age-Adjusted Cancer Death Rates,*for Males by Site,US,1930-1997,小 细 胞 肺 癌,小细胞肺癌(SCLC),SCLC约占肺癌20-25%通常与吸烟有关。生物学特性恶性程度高，确诊时大多为III/IV期，胜床上分局限期和广泛期，仅少数周围型早期患者可手术治疗。局限期首选化、放疗综合治疗，效果好者选择性的辅以手术。广泛期首选化疗，效果好者选择性放疗。,小细胞肺癌(SCLC),最大的特点是早期运处广泛转移，确诊时7
4、0-90%病人已有临床或亚临床淋巴M或血行M。不治疗MST仅为6-8W，在诊断时尚未转移的小部分病人不治疗MST为12-15W。对化、放疗敏感，近期疗效好但治愈率低，90%以上小细胞肺癌患者治疗后复发急需新药物及治疗方法。,小细胞肺癌的治疗结果,局限期 RR 65%90%(CR45%75%)MST 1016M 5年生存率 18%广泛期 RR 70%85%(CR20%30%)MST 612M 5年生存率 1%2%,小细胞肺癌的治疗：局限期,联合化疗(适当增大剂量)EP 依托泊苷+顺铂 CDE 环磷酰氨+阿霉素+依托泊苷 46个周朝,增加疗程无明显临床意义放射治疗 减少局部复发率有可能提高5%的生
5、存率 可能增高治疗相关的死亡率 早期治疗及合并化疗更有效,小细胞肺癌的治疗：广泛期,联合化疗(46)周期 EP/EC：依托泊苷+顺铂或卡铂 CAO：环磷酰氨+阿霉素+长春新硷放疗 减少局部复发率 未提高生存率,小细胞肺癌有效的药物,单药有效率在30%以上 CTX IFO HN2 ADM MTX VCR VP-16 CBP DDP HMM TAXENS TPT CPT-11单药有效率在30%以下或有待证实 BCNU CCNU We-CCNU PCB VDS ACNU,国内SCLC综合治疗的结果,年代 化疗方案 例数 生存率19751981 COPP 157 7%(5年)19831988 COME
6、 428 19%(5年)19891992 CE-CAP 198 24%(3年),SCLC有效的化疗方案,COME CTX 800mg-1200mg iv d1、8 VCR 1-2mg iv d1、8 MTX 10-20mg iv or im d3、5、10、12 VP-16 100mg iv d37 3周为1周期，23周期为一疗程 CAO CTX 1000mg/m2 iv d1 ADM 45mg/m2 iv d1 VCR 2mg iv d1 3周为1周期，23周期为一疗程,SCLC有效的化疗方案,EP VP-16 100mg/m2 iv d13 DDP 25mg/m2 iv d13 3周为1周
7、期，23周期为一疗程CE CBP 300mg/m2 iv d1 VP-16 100mg/m2 iv d37 4周为1周期，23周期为一疗程CODE DDP 25mg/m2/w iv w19 VCR 1mg/w iv W1、2、4、6、8 ADM 40mg/m2/w iv d1 W1、3、5、7、9 VP-16 80mg/m2/w iv W1、3、5、7、9 80mg/m2/w po d2、3 W1、3、5、7、9 9周为一疗程,SCLC的治疗现状,DDP+VP-16或CTX+ADM+VCR的缓解率可高达90%80%90%病人在完成治疗的数月后复发急需二线治疗由于耐药性产生，一般二线治疗的效果很
8、差,SCLC治疗的新选择,1996年Topotecan(TPT)的疗效首次在一线治疗失败的晚期卵巢癌病人中得到验证1998年11月，美国FDA批准TPT用于治疗一线化疗失败的SCLC，为SCLC的治疗开辟了新的途径,TPT与其它药联合用药顺序,先DDP后TPT，肾小管亚临床毒性可增加骨髓毒性先VP16后TPT，可有协同作用先TPT后G-CSF(先G-CSF或同时注射可增强TPT 骨髓抑制2-3倍)苯妥英钠可增加TPT的清除影响疗效丙磺舒可降低TPT清除要注意剂量,TPT单药与CAO联合化疗比较,大量临床资料显示 TPT单药与CTX+ADM+VCR三药联 合 化疗在二线治疗复发性SCLC具有同样
9、 的疗效和安全性,TPT与CAO化疗方案,TPT TPT 1.5mg/m2 30分钟静脉滴注 连续5天 21天一个周期CAO CTX 1000mg/m2 IV DI ADM 45mg/m2 IV D1 VCR 2mg IV D1 21天一周期,TPT与CAO比较,TPT CAO病例数 107 104 完全缓解 0 1.0%部分缓解 24.3%17.3%疾病稳定 19.6%11.5%疾病恶化 45.8%52.9%CR+PR 24.3%18.3%P=0.257,TPT与CAO比较,TPT CAO N=107 N=104 中位时间缓解朝(W)14.1 14.6进展时间(W)13.3 12.1 生存时
10、间(W)24.7 22.0 P=NS,TPT与CAO毒性比较,TPT在38%的疗程中出现IV度中性粒细胞减少症，而CAO组的发生率为51%，没有统计学差异TPT组易出现贫血和血小板减少症CAO组更多见非血液学毒性(恶心、呕吐、尤其是神经毒性)，并需减量,TPT治疗复发SCLC,研究者 病例 CR PR CR+PR MSTArdizzoni 45 6 11 17(37.8%)6.9MPerez-soler 32 3 3 6(11%)20.0WEckhardt 36 3 4 7(19%)26.6WSCHILLER 107 0 26 26(24.3%)24.7Wvon Pawel 57 1 7 8(
11、14%)25.7W,TPT II期临床试验(EORTC),300例复发SCLC分为敏感病人(一线化疗后3个月以上复发)和耐药病人(一线化疗中恶化或化疗后3个月内复发)总RR22%,敏感组38%(6例CR),耐药组6.4%(病情恶化多),两组显著性差异SD中耐药组40%，敏感组31%RT7.6月，缓解病人的MST12.5月，敏感组MST6.9月，耐药组MST4.7月P=0.0027,TPT II期临床试验(RORTC),TPT耐受性较好中性粒细胞减少非累积性敏感和耐药组的副作用发生率相似IV度血液学副作用的中位持续时间为7天或更短非血液学毒性轻微，严重胃肠道反应少见，不需常规预防性给药。,TPT
12、单药治疗SCLC的疗效,治疗 剂量 病例 CR PR CR+PR(mg/m2)(n)(例)(例)(%)二线 1.5 74 3 5 10.8二线 1.5 92 7 13 21.7二线 1.5 98 1 8 9.2二线 1.5 28 0 3 10.7二线 1.5 107 0 26 24.3二线 1.2*45 1 6 15.6一线 2.0 48 0 19 39.6一线 1.2*44 2 20 50.0*中华肿瘤杂志,2001,Vol23,No.2:155-158,TPT的III/IV度血液学毒性,血液学毒性 病例数(141)百分率 周期数(286)百分率白细胞减少 127 227 III度 49 3
13、4.7 62 21.6 IV度 6 4.2 8 2.7 N减少 115 199 III度 50 35.4 70 20.4 IV度 11 7.8 11 3.8血小板减少 63 85 III度 13 9.2 15 5.2 IV度 5 3.8 6 2.0 Hb减少 76 113 III度 8 5.6 12 4.1 IV度 8 5.6 8 2.7*中华肿瘤杂志2001,Vol23,No.2:155-158,TPT在10%以上患者出现的非血液学毒性,毒性反应 例数(141)WHO毒性分级 I+II III+IV IIV 例数%例数%例数%恶心呕吐 80 56.5 9 6.3 89 63.1厌食 75 5
14、3.1 8 5.6 83 58.8疲劳 54 38.2 11 7.7 65 46.0乏力 45 31.8 10 7.0 55 39.0脱发 28 19.7 1 0.7 29 20.5腹泻 16 11.2 4 2.8 20 14.1疼痛 15 10.6 2 1.4 17 12.0*中华肿瘤杂志2001,Vol23,No.2,155158,TPT总结,I期临床试验复发SCLC患者PR达8个月II期临床试验初治SCLC有效率39%，平均生存期10个月TPT是SCLC一线和二线有效的药物对脑转移有效，63%有N系统症状缓解轻度肾功能损害及肝功能不全病人不必调整剂量,TPT+其它联合,TPT+DDP+P
15、aclitaxelTPT+CTX 有效率29%TPT+CBP+PaclitaxelTPT+VP16 先用VP16有协同作用TPT+IFO 有效率4570%,PCT方案一线治疗ED-SCLC,PCT GC PET(PTX+Carbo+TPT)(GEM+DDP)(DDP+VP16+TAXOL)Number 80 88 88IV tox(%)33 27 39Tox Dea(%)7 6 8MTTP(mo)7 5 6MS(mo)12 9 111-y sur(%)50 28 43*Proc ASCO.2002;21(ptl):297a.Abstract 1184,非 小 细 胞 肺 癌,UICC肺癌TNM
16、分期(1997),T：原发肿瘤 T0：无原发肿瘤证据 TX：仅痰癌细胞 T1：3cm，未累及主支气管 T2：任何一条，3cm、累及主支气管但距隆突2cm、累及脏层胸膜、扩 展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎 T3：侵犯胸壁、膈肌、纵隔胸膜、心包、距隆突2cm末累及隆突、全肺不 张或阻塞性肺炎 T4：侵犯纵隔、心脏、大血管、气管、食管、椎体、隆突、恶性胸水或恶 性心包积液、同叶内出现单个或多个卫星结节N：淋巴结 NX：不能确定 N0：无淋巴结转移 N1：同侧气管旁和/或同侧肺门 N2：同侧纵隔和/或隆突下 N3：对侧纵隔、肺门或同侧、对侧锁上M：运处转移 MX：不能确定 M0：无远处转移 M1：有远处
17、转移(包括同侧非原发肿瘤所在肺叶内出现肿瘤结节),UICC/AJCC肺癌分期（1997年）,非小细胞肺癌的生存率率,分期 发生率（%）5年生存率（%）,AB,1020151540,6030-5015-303-61,*：鳞癌不需要。I：仅依据临床。E：仍在试验,具体分期前最低限度的检查项目,纵隔淋巴结的评价（CT、PET、纵隔镜）,敏感度（%）,特异度（%）,阳性预测值(%),阴性预测值(%),CTPET纵隔镜,40%-65%84%88%,45%-90%93%100%,43%,92%89%,43个研究meta分析：当LN1cm，CT的敏感性79%，特异性89%，假阳性率40%,Detterbec
18、k FC,et al.2001,非小细胞肺癌辅助化疗的疗效,52个随机研究的Meta分析：n=9387手术VS手术+化疗含铂方案死亡危险减少13%生存率2年增加3%5年增加5%结论：有轻微好处倾向，统计学差异不显著,不完全性切除术后的局部晚期NSCLC治疗,不完全性切除术后的局部晚期NSCLC，推荐术后放疗和含铂方案的化疗,STANDARD THERAPY OF NSCLC,STAGESTANDARDINVESTIGATIONALISurgeryNeo/Adj.chemotherapychemopreventionIISurgery+radiationNeo/Adj.chemotherapyc
19、hemopreventionIII ASurgery+radiationNeo/Adj.chemotherapychemoradiotherapyinduction therapyIII BChemoradiotherapyInduction therapyIVChemotherapy+/-New Drugs radiation,Reasons for inoperability in patients with lung cancer,Distant metastasisInvolvement of trachea or contralateral main bronchus with ca
20、rcinomaMediastinal lymph node metastasisSuperior vena cava obstructionMalignant cell in pleural effusionRecurrent laryngeal nerve paralysis from carcinomaHistologic diagnosis of small cell carcinoma,CHEMOTHERAPY OF NSCLC,OptionsPalliative chemotherapyAdjuvant chemotherapyNeo-adjuvant chemotherapyExp
21、erimental treatment in Stage I to III AIn combination with surgery and/or radiotherapyCurative intentionStandard treatment in Stage III B and IV-palliativeImprovement of tumor-related symptomsImprovement of quality of lifeProlongation of Survival,对NSCLC有效的化疗药物,90年代以前 90年代以后Cisplatin/Carboplatin Vino
22、relbineEtoposide/Teniposide Paclitaxel/DocetaxelVinblastine/Vindesine GemcitabineMitomycin-C Irinotecan/TopotecanIfosfamide Edetvexate(ETX)Doxorubicin,单药对NSCLC的疗效(90年代),药物 有效率(RR)%药物 有效率(RR)%DDP 15-20 ADM 13 CBP 9-20 5-FU 13 IFO 20 HMM 11 VP16 5-15 MTX 10 MMC 20 CTX 12 VDS 16-25 HN 8 VLB 16-20 CCNU
23、10,对NSCLC有效的新药,阻止DNA合成的药物 双氟脱氧胞苷(健择、Gemcitabine、GEM)乙基脱氮氨喋呤(依打曲沙、Edetvexate、ETX)抑制纺锤体功能的药物 失碳长春碱(诺维本、Navelbine、NVB)紫杉醇(泰素、Paclitaxel、Taxol、PTX)紫杉特尔(泰素蒂、Decataxel、Taxotere、DTX)拓扑异构酶抑制剂 伊立替康(Innotecan、CPT-11)拓扑替康(Topotecan、TPT),新药单药对NSCLC的疗效,药物与剂量 病例数 RR(%)MST 1年生存率PTX250mg/m2/24 21 24.1w 41.7%PTX200m
24、g/m2 25 24 40w 40%DTX100mg/m2 105 23-38 6.3-11m 21-45%GEM1000mg/m2 268 20-22 7m NAGEM1250mg/m2 76 20 9.2m 35%CPT-11100mg/m2 72 31.9 42w NA2 37 14 NA NANVB30mg/m2 391 12-33 30-33w 25-30%,Supportive CareversusSupportive Care+Chemotherapy,No.MST(wks)1Yr.SurvivalStudy Chemo Pts.Chemo SC Chemo SCRapp et
25、al CAP 137 24.7 17 21%14%VP 32.6 26%14%Woods et al VP 188 27 17 24%17%Quoix et al VP 46 28 10 24%11%Ganz et al VP 48 20.4 13.6 19%12%Kassa et al VP 87 22 16.5 21%13%Cartel et al MCP 102 36.6 17.2 38%12%Cellerino et al CEP 115 34.3 21.1 30%20%MECCullerino et al MIP 359 29.7 18.6 28%18%Heising et al V
26、pCarbo 48 29 11 28%18%,Improves survival versus BSC Median,2 mo 1-yr,10%Hazard Rate Reduction of 26%Relieves symptoms:66%78%in stage III/IV Improves QOL Cost-effective,CISPLATIN-BASED THERAPY IN ADVANCED NSCLC,Taxanes vs BSC in Unteated Advanced NSCLC,Arms MS 1YS 2YS PTX 7M 36%10%BSC 6M 28%1%DTX 6M
27、25%12%BSC 4.6M 15%0,IV期NSCLC随机临床试验,治疗方案 1年生存率支持治疗 15%90年代前DDP 25%联合化疗新药单药化疗 25%DDP+NVB/PTX/GEM 35%Carbo+PTX,治疗后复发和转移的再处理,PS 0-2：全身化疗 PS 2：最佳支持治疗 弥漫性脑转移：姑息性全脑外照射 孤立转移灶：手术切除或外照射,NSCLC联合化疗方案(1),CAP CTX 500mg/m2 iv d 1、2 ADM 40mg/m2 iv d 1 DDP 50mg/m2 iv d 3、4 21天为一周期EP VP16 80-100mg/m2 iv d 1-3 DDP 60-
28、120mg/m2 iv d 1 21天为一周期,NSCLC联合化疗方案(2),MVP MMC 8mg/m2 iv d 1 VDS 3mg/m2 iv d 1、8 DDP 50mg/m2 iv d 3、4 21天为一周期MIP MMC 6mg/m2 iv d 1 IFO 3g/m2 iv d 1(加Mesna)DDP 50mg/m2 d 1 21天为一周期,NSCLC联合化疗方案(3),ICE IFO 1.2g/m2 iv d 1-3 CBP 300mg/m2(AUC 5-6)iv d 1 VP16 80mg/m2 iv d 1-3 21天为一周期,NSCLC联合化疗方案(4),NP NVB 3
29、0mg/m2 iv d 1、8 DDP 120mg/m2 iv d 1 21天为一周期TP Taxol 135-175mg/m2 iv d 1 DDP 60mg/m2 iv d 3 21天为一周期,NSCLC联合化疗方案(5),GP GEM 1000mg/m2 iv d 1、8、15 DDP 80-100mg/m2 iv d 2 28天为一周期DP DTX 65mg/m2 iv d 1 DDP 60mg/m2 iv d 3 21天为一周期,Cumulative Phase II Data of New Drugs Combined with Platinum,Pt No RR MST 1 Ye
30、ar*Gemzar 436 45 10.061*Vinorelbine 328 41 8.8 37*Paclitaxel 619 42 9.338 Docetaxel 255 35 8.2 58 Irinotecan 185 44 7.9 NR,Bunn et al,Clin Cancer Res 1998,5:1087-1100,*FDA Approved 1st Line Treatment,RANDOMIZE,Stratification Performance status0-1 vs.2 Weight loss inprevious 6 months5%Disease stage I
31、IIB or IV Presence or absence of brain mets,Arm A:Cisplatin+PaclitaxelTaxol:135 mg/m2 over 24 hours,day 1Cisplatin:75 mg/m2 day 2,3-week cycleArm B:Cisplatin+GemcitabineGemcitabine:1,000 mg/m2 days 1,8,15Cisplatin:100 mg/m2 day 1,4-week cycleArm C:Cisplatin+DocetaxelTaxotere:75 mg/m2 day 1Cisplatin:
32、75 mg/m2 day 1 3-week cycleArm D:Carboplatin+PaclitaxelTaxol:225 mg/m2 over 3 hours,day 1Carboplatin:AUC 6.0 day 1 3-week cycle,ECOG 1594-Randomized Phase III for 4 Commonly Used Chemotherapies for NSCLC,Schiller JH,et al,NEJM 2002;346(2):92-98,TCGCTxCTCbN288288289290Median Age 62 64 63 63%PS2 6%5%6
33、%5%Stage IV89%86%86%86%ORR(%)21%22%17%17%TTP(m)3.44.2*3.73.1 MST(m)7.88.17.48.11-yr Survival 31%36%31%34%2-yr survival(%)10%13%11%11%,ECOG 1594-Efficacy,Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly&Company,*p=0.02,TC GC TxC TCbNeutropenia 18/57 24/39 21/48 20/43Thrombocytopenia 4/2 22/28 2/1 8/2Anem
34、ia 12/1 27/1 13/2 9/1Febrile neutropenia 2/14 1/3 1/10 0/4Bleeding 1/0 2/0 0/0 1/0Vomiting 3/21 7/28 3/18 2/6Neuropathy 5/0 9/0 5/0 10/0Hypersensitivity 2/1 0/0 5/2 1/1 Renal 3/0 6/2 3/0 1/0,ECOG 1594-Toxicities(G3%/G4%),Company ConfidentialCopyright 2000 Eli Lilly&Company,TTP(Time To Progression),T
35、TP延长意味着总生存期延长 TTP是指病人随机入组到疾病进展的时间，纯粹反映了药物的疗效，TTP的延长直接改善了病人的无症状生存期和生存质量。TTP和ST都是评价抗肿瘤药物的重要指标。Richard Pazdur,MD.FDA药物评价中心肿瘤产品主任对于同一病人，在二、三线治疗给予病人生存机会相同的情况下，一线治疗的TTP将直接影响总生存期，TTP延长意味着总生存期的延长。,Phase II studies of new drugs+DDP or CBP,No.of No.of Total Median Survival Agent studies patients CR+PR(%)(Week
36、s)NVB+DDP 7 328 135(41)38PTX+DDP 8 286 121(42)42PTX+CBP 8 333 137(46)38DTX+DDP 5 255 88(35)35GEM+DDP 6 245 114(47)57CPT-11+DDP 7 185 81(44)34TPT+DDP 1 22 3(22)32,Standard 1stLine Regimens in NSCLC Comparison of Efficacy,No.Total No.Response Med.Surv 1 yr Trials Pts.Rate(mos)SurvCBP+PTX 4 889 24%8.6
37、37%DDP+GEM 6 1144 30%8.7 37%DDP+DTX 3 843 29%9.1 39%DDP+NVB 5 1215 28%8.9 37%,Platinum-Based Regimens in NSCLC Comparison of Toxicities,No.No.Gr 4 Gr 4 Gr 3 Gr 3 Gr 1 Trials Pts.WBC Plt Neu Ar-Myal Alop CBP+PTX 4 889 15%0%15%10%80%DDP+GEM 6 1144 25%18%11%1%10%DDP+DTX 3 843 35%0%6%4%70%DDP+NVB 5 1215
38、 30%0%9%5%10%,Comparison of carboplatin-based Regimens in NSCLC(Efficacy),No.No.ORR MS 1-y Surv Trials Pts.(%)(mos)(%)CBP+PTX 4 889 24 8.6 37CBP+GEM 3 450 40 9.9 40CBP+DTX 1 412 28 9.1 38,Comparison of Carboplatin-based Regimens in NSCLC(Toxicities),No.Gr 4 Gr 4 Gr 3 Gr 3 Gr 1 Trials AGC Plt Neuro A
39、r-Myal AlopCBP+PTX 4 15%0%15%10%80%CBP+GEM 3 8%12%0%0%12%CBP+DTX 1 25%2%1%4%70%,ASCO 2002Clinical Trials of 2-Drugs vs 1,Study Therapy MT 1-Yr SurvCALGB PTX 6.7 m 33%PTX+CBP 8.8 m 37%SLUSG GEM 9.0 m 32%GEM+CBP 11.0 m 44%GCGLC DTX 8.0 m 42%DTX+DDP 10.1 m 48%,ASCO 2001-2002Clinical trials of 2-drugs v
40、s 3,Study Therapy MS 1-Yr SuruAlberola GEM+DDP 9.0 m 35%GEM+DDP+NVB 8.0 m 31%GEM+NVB 8.0 m 35%Souquet NVB+DDP 10.2 m 38%NVB+IFO+DDP 8.2 m 33%Rudd GEM+CBP 10.2 m NA MMC+IFO+DDP 6.9 m NAMelo GEM+DDP 9.4 m NA NVB+DDP 9.4 m NA MMC+VDS+DDP 6.4 m NA,“Molecular”Targets,Growth factor inhibitors-Anti-Her2/new(Herceptin)-Anti-EGFR(Iressa)-Anti-VEGF(Avastin)Ras/raf inhibitors-Antisense oligonucleotides-Inhibitors of farnesylation,循证医学,Meta分析 III期临床试验,随机III期临床试验,II期临床试验,I期临床试验,体内/体外试验,个案报道,高水准的循证医学是基于随机III期临床研究资料的数量及确切的疗效,Thank you,
