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1、ANCA相关小血管炎诊断和治疗的进展-2008-10,北京,赵明辉北京大学第一医院肾脏内科北京大学肾脏病研究所,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展,原发性系统性小血管炎,韦格纳肉芽肿病（WG）变应性肉芽肿性血管炎（CSS）显微镜下型多血管炎（MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎,Jennette et al.Arthritis Rheum 1994;37:187-192,ANCA 相关小血管炎,我国发病率不清80年代认识不足90年代后期逐年增加本科室近3年诊断600例,Xin G,et al.Clin Diagn Lab Im
2、munol.2004;11(3):559-62.Wang Y,et al.Exp Gerontol 2004;39:1401-1405,认识水平提高方法学的改进,我国ANCA相关小血管炎的特点,疾病构成WG:87/426（20.4%）MPA:337/426（79.1%）CSS:2/426（0.5%）ANCA的靶抗原84%识别MPO或PR3MPO:PR3=213:32（6.7:1),Xin G,et al.Clin Diagn Lab Immunol.2004;11(3):559-62 Wang Y,et al.Exp Gerontol 2004;39:1401-1405Chen M,et al
3、.Postgrad Med J 2005;81:723-727,与纬度相关？与种族相关？,WG:89 cases（ACRChapel Hill consensus）pANCA/MPO:54/89(60.7%)cANCA/PR3:34/89(38.2%)MPO-ANCA:MPA vs.WG WG 肾脏慢性病变的程度轻新月体较少（p0.01）正常肾小球多（p0.01）,Chen et al.Kidney Int 2005;68:2225-2229Chen M,et al.NDT 2007;22(1):139-45,抗MPO抗体的免疫学特性与临床表型,WG(15)vs.MPA(21)亲和力相仿IgG
4、亚型：IgG4滴度WG vs.MPA1:1878 vs.1:218，p0.005抗原决定簇:存在差异,Liu LJ.et al.Nephrology 2008 Sep 3.Epub ahead of print,发病机制不同,老年人患者的特点,99/234（42.3%）为老年人老年人vs中青年抗MPO抗体：94.9%vs.80.0%MPA：79.8%vs.50.4WG：18.2%vs.37.8%肺受累重：发病和继发感染年龄和肺部感染是死亡的独立危险因素,Chen M,et al.Medicine 2008;87(4):203-209,我国以抗MPO抗体为主,儿童 AASV的临床和病理特点,24
5、例（14岁）MPA：19WG：1PTU-AASV：3Anti-GBM：1男/女：2/18年龄：10.82.8(614)岁MPO/PR3-ANCA：19/1发病至确诊时间：8.524.3(0.2108)月,儿童AASV：女性为主，诊断较晚，抗MPO抗体为主,Yu et al.Pediatic Nephrology 2006;21(4):497-502,肾脏受累的临床病理特点及转归,17/20：多脏器受累均有肾脏受累血尿、蛋白尿16/20发生ARF5例依赖透析9例接受肾活检6/9有Ig沉积均为局灶坏死性新月体肾炎强化免疫治疗后初期16/20好转平均1年后10/20依赖透析,Yu et al.Ped
6、iatic Nephrology 2006;21(4):497-502,我国ANCA相关小血管炎的特点,误漏诊现象严重发病至ANCA检测的时间均数237.6（3-1460）天中位数 60天 23.2%为 30 天内确诊11.0%确诊需要1年 肾、肺最常受累,Xin G,et al.Clin Diagn Lab Immunol.2004;11(3):559-62 Wang Y,et al.Experimental Gerontology 2004;39:1401-1405Chen M,et al.Postgrad Med J 2005;81:723-727,我国ANCA相关小血管炎,误漏诊多，如
7、何解决？提高认识，综合诊断思维临床和病理表现熟悉诊断标准规范化的ANCA检测,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展,ANCA相关小血管炎的临床表现,中老年为主非特异性表现发烧、乏力、体重下降多脏器受累实验室检查,肺受累的表现,90%肺受累50%肺出血咳嗽、咯血、呼吸困难胸片阴影、结节和空洞易误诊为感染、肿瘤和结核弥漫性肺泡毛细血管炎易误诊为感染、肺水肿,小血管炎肾损害,血尿、蛋白尿、RPGN可隐袭起病多为非少尿性易误诊为CRF免疫病理和电镜Pauci-immune?光镜襻坏死新月体形成病变不平行,头颈部受累的表现,多数病人可分别受累，问诊眼“红眼病”、畏光流
8、泪、视力下降耳：中耳炎：耳鸣，听力下降鼻鼻窦炎，鼻息肉，鼻甲肥大咽喉咽鼓管炎，声门下狭窄,其他脏器受累,外周神经系统：约50%多发性单神经炎感觉过敏、迟钝关节肌肉痛皮肤-皮疹，溃疡，坏疽，结节，网状青斑消化道-约2/3受累。食道炎，溃疡，出血前列腺炎，睾丸炎,皮肤，肌肉和外周神经受累,实验室检查,一般指标ESR多大于100mm/h，CRP（+）Hb低，WBC和PLT高C3正常或偏低特异性指标-ANCA诊断，指导治疗，判断复发,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展诊断标准判断病情活动和复发研究进展治疗进展,原发性系统性小血管炎,韦格纳肉芽肿病（WG）变应性肉芽肿性血管炎（CS
9、S）显微镜下型多血管炎（MPA）过敏性紫癜原发性冷球蛋白血症性血管炎皮肤白细胞碎裂性血管炎,Jennette et al.Arthritis Rheum 1994;37:187-192,美国1990年WG分类诊断标准,鼻或口腔炎，口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物胸片示结节，固定性浸润或空洞尿沉渣示镜下血尿（5RBC/HP），或RBC管型活检见动脉壁，动脉周围或血管外部位有肉芽肿性炎症有2项阳性，即可诊断为WGcANCA/抗PR3抗体阳性？,1990年美国PAN及MPA诊断标准,体重下降4kg网状青斑睾丸痛或压痛肌痛、无力、腿肌压痛单或多神经病变舒张压90mmHg血尿素氮或肌酐升高血清HBV标记阳性
10、动脉造影异常活检示中、小动脉炎症10条中至少有3条可以考虑PAN（包括MPA）,变应性肉芽肿性血管炎（CSS）,哮喘史血嗜酸性粒细胞增高10%单神经炎，多发性单神经炎游走性或一过性肺浸润副鼻窦炎病理血管壁及血管壁外嗜酸性粒细胞浸润，甚至肉芽肿形成4/6阳性可诊断,如何诊断ANCA相关小血管炎？,临床表现非特异性症状：发热、乏力、体重下降：消耗性疾病多脏器受累符合诊断标准？病理学证据：金标准ANCApANCA/抗MPO抗体、cANCA/抗PR3抗体：99%,综合分析，一元论？,分类诊断流程-小血管炎,Cases with a clinical diagnosis of PSV,Fulfils A
11、CR or Lanham criteria for CSS,CSS,yes,no,Histology compatible with CHCC WG,Histology compatible with CHCC MPA+WG surrogate markers,No histology,WG surrogate markers presentAND+ve serology for PR3/MPO,1,2,3,4,5,WG,no,no,no,yes,yes,yes,no,Watts R,et al.Ann Rheum Dis 2007;66(2):222-7,分类诊断流程-小血管炎,Histol
12、ogy compatible with small vessel vasculitis.No WG surrogate markers.,MPA,yes,no,No histology.No WG surrogate markers.Surrogate markers for renal vasculitis AND+ve serology for PR3/MPOIncludes renal limited vasculitis,Histology compatible with CHCC cPAN or angiographic features typical of cPAN,unclas
13、sifiable,6,7,8,9,cPAN,no,no,no,yes,yes,Watts R,et al.Ann Rheum Dis 2007;66(2):222-7,Classifying patients into a single categoryWG increasedLess unclassified patients and without overlapping diagnosisUseful in epidemiological studies,Liu et al.Rheumatology 2008;47(5):708-12.,如何判断病情活动？,临床病理表现BVAS积分高滴度
14、的ANCA其它指标ESR，CRP（+）,BVAS积分系统,分为9大类或系统（63）全身非特异性表现（3）皮肤（6）粘膜（6）耳鼻喉（6）肺（6）心血管（6）胃肠道（9）肾脏（12）神经系统（9）,耳鼻喉无0鼻分泌物/鼻堵2鼻窦炎2鼻出血4鼻痂4外耳道溢液4中耳炎4新发听力下降/耳聋6声嘶/喉炎2声门下受累 6,BVAS达到25即为高危,判断复发？,缓解期再次出现症状，如何与感染鉴别？症状与首次发病一致：70%降钙素原ANCA重新阳性或滴度4倍升高ESR和CRP？,Chen et al.J Rheumatol 2008;35:448-450,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进
15、展研究进展治疗进展,研究抗MPO抗体的模型？,MPO免疫Mpo-/-小鼠抗MPO抗体和脾细胞Rag2-/-小鼠 Pauci-immune CrGN补体旁路途径参与发病机制药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）抗MPO抗体：致病性？,Xiao H,et al.J Clin Invest 2002;19(7):955-963Xiao H,et al.Am J Pathol 2007;170(1):52-64Huugen D,et al.Kidney Int 2007;71:646-54Dolman KM,et al.Lancet 1993;342:6512,小血管炎肾损害,免疫病理和电镜Pauc
16、i-immuneIg 和补体（-）,为什么？,ANCA阳性小血管炎肾脏免疫病理,原发性：8/40（20%）：Ig沉积+有免疫沉积：蛋白尿多PTU诱发者：7/10有Ig沉积儿童：6/9有Ig沉积,Yu F,et al.Am J Kidney Dis 2007;49(5):607-14 Yu F,et al.Nephrology 2007;12(1):74-80Yu F,et al.Pediatic Nephrology 2006;21(4):497-502,临床和病理怀疑血管炎及时检测ANCA血管炎合并其他疾病？,抗MPO抗体引起的血管炎需要补体参与,MPO免疫Mpo-/-小鼠补体旁路途径参与发
17、病机制complement depletion by cobra venom factor completely prevented anti-MPO IgG induced NCGN.C5 inhibiting antibody markedly attenuated anti-MPO IgG induced NCGNC4-/-mice developed NCGN comparable to that observed in wild type mice,C5-/-and fB-/-were completely protected from disease induction,Xiao
18、H,et al.Am J Pathol 2007;170(1):52-64Huugen D,et al.Kidney Int 2007;71:646-54,ANCA相关小血管炎患者？,补体活化参与了人血管炎肾损害,肾组织补体沉积C3c:37/112(33.0%)蛋白尿多肾损害重,Chen M et al.Nephrol Dial Transplant 2008 Oct 21 Epub,人类pauci-immune是否有补体参与？,7例经典MPA：无免疫沉积抗MPO抗体阳性常规肾活检无任何Ig和补体成分沉积免疫组化C3c、C3d和MAC免疫荧光-激光共聚焦B因子、C3d、C4d和MAC,Xing
19、 GQ et al.J Clin Immunol Revision,C3c和C3d,结果:MAC,Normal;kidney;100X,MCD;100X,Inflammatory tonsil（positive control）;400X,AAV;40X,glomerulus;400X,tubule；400X,Xing GQ et al.J Clin Immunol Revision,同一病人的肾组织活检标本中不同的组织病理损伤呈现不同的C3d沉积,Xing GQ et al.J Clin Immunol Revision,人类pauci-immune是否有补体参与？,经典的MPA：无免疫沉积
20、C3c（-）C3d和MAC共沉积（7/7）FB和MAC共沉积（7/7）C4d无沉积（7/7）补体旁路途径参与ANCA相关小血管炎的组织损伤,C3d,MAC,merge,FB,MAC,merge,为什么C3c不能保留？局部补体调节蛋白？,C4d,MAC,merge,Xing GQ et al.J Clin Immunol Revision,研究抗MPO抗体的模型？,MPO免疫Mpo-/-小鼠抗MPO抗体和脾细胞Rag2-/-小鼠 Pauci-immune CrGN补体旁路途径参与发病机制药物诱发的血管炎：丙基硫氧嘧啶（PTU）抗MPO抗体：致病性？,Xiao H,et al.J Clin Inv
21、est 2002;19(7):955-963Xiao H,et al.Am J Pathol 2007;170(1):52-64Huugen D,et al.Kidney Int 2007;71:646-54Dolman KM,et al.Lancet 1993;342:6512,PTU-诱发的 ANCA 阳性血管炎,PTU可诱发 ANCA发生率达到22.6%27.3%出现血管炎PTU诱发的ANCA 多克隆 B细胞活化高滴度,鉴别原发和药物性,Gao Y,et al.Endocr Res 2004;30(2):205-213Gao Y,et al.Int Immunopharmacol 200
22、7;7(1):55-60,Ye H,et al.Clin Exp Immunol 2005;142:116-119Gao Y,et al.Int Immunopharmacol 2007;7(1):55-60.Yu et al.Clin Exp Immunol 2005;139(3):569-574,ANCA阳性患者发生小血管炎的危险因素？,AECA的出现与临床血管炎的发生密切相关缓解后1m：3/10,治疗甲亢的药物PTU和MMI均可抑制TPO只有PTU可抑制MPO氧化活性，MMI不能PTU诱发的抗MPO抗体可抑制MPO氧化活性抗原决定簇临近酶活性中心,Zhang,et al.Clin Imm
23、unol 2007;122(2):187-193,MPO,抗体PTU,底物,推翻了MMI不能用于PTU-ANCA阳性患者的结论,应用价值,临床-5年的随访研究血管炎：治疗不同于原发性小血管炎首选停药不需要维持缓解？甲亢MMI、放射性碘、手术ANCA以及血管炎的发生机制ANCA的免疫学特性与血管炎病情相关AECA在血管炎发病中具有重要意义,Gao Y,et al.Rheumatology 2008;47(10):1515-20,Zhao MH,et al.Kidney Int 2006;69:1477-1481,内 容,我国ANCA相关小血管炎的特点临床表现诊断的进展研究进展治疗进展,ANCA相
24、关小血管炎的治疗策略,诱导缓解治疗,长期保护肾功能减少复发,维持缓解治疗,尽快控制炎症争取完全缓解,治疗目标,减少副作用,诱导治疗：糖皮质激素和CTX,强的松剂量：1mg/kgd，4-6周10-15mg/d 维持CTX口服：2-3mg/kg d 静点：0.5-1.0g/m上述剂量直到病情缓解months to one to two years,UpToDate,一线治疗方案,诱导缓解治疗（初始治疗）维持缓解治疗复发治疗EUVAS-European Vasculitis Study Group www.vasculitis.org,诱导缓解完成和正在进行的研究,EUVAS-CYCLOPS研究（尚
25、未正式发表）CTX：口服与静脉EUVAS-NORAM研究（2005）CTX vs.MTXEUVAS-MEPEX研究（2007）MP vs,PEEUVAS-MYCYC研究（正在启动）MMF vs.CTX美国-WGET研究（2005）研究etanercept的疗效,诱导缓解治疗总结,激素和CTX仍为一线方案不推荐单独使用激素静脉CTX可替代口服血浆置换有助于ARF患者脱离透析PE vs.MP:69%vs 49%,诱导缓解期的感染问题,成为住院期间或前3个月致死的主要原因可有机会性感染，类似免疫缺陷？真菌卡氏肺孢子菌混合感染防治要点老年人：免疫抑制治疗不可过于积极检测T细胞计数，CD4+T细胞计数预
26、防治疗？复方新诺明？,Su T,et al.J Clin Rheumatol acceptedChen M,et al.Medicine 2008;87(4):203-209,诱导缓解治疗（初始治疗）维持缓解治疗复发治疗EUVAS-European Vasculitis Study Group www.vasculitis.org,维持缓解完成和正在进行的研究,EUVAS-CYCAZAREM研究（2003）CTX vs.AZAEUVASIMPROVE研究（尚未正式发表）MMF vs.AZAEUVAS-REMAIN研究（尚未完成）AZA2年 vs.AZA4年,维持缓解治疗总结,激素：小剂量或停用除CTX外，证据最为充分的是AZA2年以上禁忌与别嘌呤醇配伍？MMF？注意肾功能贫血？交替应用细胞毒药物？重症、不能达到完全缓解者,诱导缓解治疗（初始治疗）维持缓解治疗复发治疗EUVAS-European Vasculitis Study Group www.vasculitis.org,缺乏循证医学证据。建议：病情出现小的波动（minor relapse）时，可适当增加激素和免疫抑制剂的剂量病情出现大的反复（major relapse）时，重新开始诱导缓解治疗。,Up To Date,复发的治疗,
