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1、第二节 神经激素 Neuro-endocrine hormone,中枢神经系统内有些细胞能合成和分泌一些肽类物质，并通过血液循环到达远隔的靶器官发挥作用。这些细胞称为神经内分泌细胞，所分泌的神经肽称为神经激素。,神经激素：（一）下丘脑激素（二）催产素（三）松果腺激素,一、下丘脑激素（一）下丘脑激素的种类,下丘脑的神经内分泌细胞分：1、大细胞神经分泌系统：视上核、室旁核 催产素，加压素等2、小细胞神经分泌系统：弓状核、腹内则核、室周核、视交叉上核 分泌促性腺激素释放激素（GnRH）、TRH、GHRH等至少9种,下丘脑激素,二、下丘脑激素的合成部位与主要生理作用,三、促性腺激素释放激素,简称GnR
2、H（gonadotrophin releasing hormone）促黄体素释放激素（luteinizing hormone-releasing hormone，LH-RH或LRH）促卵泡素释放激素（follicle-stimulating hormone releasing hormone，FSH-RH）luliberin、cystorelin、factrel,促性腺激素释放激素(gonadotropin releasing hormone)(GnRH or LHRH or LRH):1、合成和分布（熟悉）下丘脑的弓状核、视上核、室旁核等核团。以上核团中神经细胞合成后,由其轴突输送至正中隆起
3、,分泌入垂体门脉系统，后至垂体前叶。还有松果腺、性腺、胎盘、肝脏、消化道等分泌GnRH。,靶器官,2、GnRH的化学结构（记忆）10肽。14、9、10位氨基酸各种动物都一样，其它的氨基酸可有不同，据此进行工厂化合成。生产厂家：上海计划生育厂，宁波激素厂(LRH-A2，LRH-A3)南京动物激素厂,GnRH的化学结构,GnRH是十肽的化合物，有9种不同AA残基排列：焦谷-色-丝-酪-甘-亮-精-酶-甘-NH 目前人工合成的GnRH类似物已有200余种，其生物学效应、作用时间均比天然的高几十倍、上百倍，GnRH拮抗物也可以人工合成。LRHA2 LRHA3是GnRH类似物。,3、GnRH的生物学作用
4、及其机理（1）GnRH的生物学作用(记忆)P14主要作用是促进垂体前叶促性腺激素合成和释放，其中以促LH 释放为主，也有促FSH 释放的作用，但FSH分泌还有不同于LH分泌的调节机制。-适当剂量促进垂体Gn分泌长时间或大剂量应用GnRH及其高活性类似物，会出现所谓抗生育作用，即抑制排卵、延缓胚胎附植、阻碍妊娠甚至引起性腺萎缩。这种作用与GnRH本来的生理作用相反，故称为GnRH的“异相作用”。-大剂量的高活性物的“异相作用”,（2）GnRH作用于靶细胞的机理,请观看2-1 生殖激素作用机理FLASH,4、GnRH分泌的调节 P15（了解）（1）神经调节环境变化高级神经中枢 与GnRH 神经元联
5、系释放神经递质调节GnRH（2）体液（激素）调节（看图）GnRH分泌的激素调节包括：长反馈：性腺分泌的激素通过血液循环，返回调节GnRH的分泌；短反馈：垂体所分泌的激素对下丘脑GnRH的调控；超短反馈：下丘脑分泌的激素对下丘脑本身GnRH的调节。,超短反馈,下丘脑与垂体关系示意图,5、结构与功能的关系,图2-4 各种动物GnRH的分子结构（黑体标记表示与哺乳类GnRH对应位点不同的氨基酸）,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,激动剂：,促排I号，促排II号，促排III号巴塞林（Buserelin,又名Receptal或HOE766）等,颉颃剂：,天然GnRH第6位和第10位氨基酸发生变化
6、后，生物活性增强，而其他位置的氨基酸发生变化后，生物活性降低。,6、生理作用与临床应用,促进垂体GTH分泌，对雄性动物有促进精子发生和增强性欲的作用，对雌性动物有诱导发情、排卵，提高配种受胎率的功能。临床上常用于治疗雄性动物性欲减弱、精液品质下降，雌性动物卵泡囊肿和排卵异常等症,主要生理作用,生理剂量的GnRH主要引起LH、FSH的释放与合成，但以刺激LH为主。长时间大剂量应用GnRH及类似物，会出现与它原来完全相反的作用，GnRH异相作用。可直接作用于黄体和Testes，但需要有性激素的协同作用。,7、GnRH分泌的调节,公畜：高级中枢位于大脑基底部的中枢神经边缘系统母畜：呈节律性变化，有三
7、种反馈机制调控其分泌。雌激素：正反馈调节，但在一般情况下则起负反馈调节作用孕酮：强烈的负反馈调节作用这两种激素还能影响垂体对GnRH的反应性垂体GTH：短负反馈作用GnRH：自身引发（self priming）效应，超短反馈调节 脑干中单胺类神经元释放的神经递质，可直接调节GnRH的分泌活动,GnRH自身增强作用,向机体连续灌注GnRH，可使血中LH出现两次高峰，第二次高峰显著比第一次要高，这是由于第二次的作用增强了第一次。,8、GnRH分泌调节中枢,紧张中枢（tonic center），下丘脑的弓状核和腹内侧核，控制GnRH的持续释放量。雌激素对该中枢有负反馈调节作用。周期中枢（cyclic
8、 center），位于视上束交叉及内侧视前核。受雌激素的正反馈调节，从而在排卵前出现雌激素分泌高峰。孕酮对该中枢有抑制作用，因此大量分泌的孕酮（如黄体期和妊娠期）对GnRH的分泌有抑制作用，并阻遏雌激素对垂体分泌的刺激作用。,9GnRH类似物及其应用（1）,大量GnRH类似物的合成，为临床应用提供了良好的基础。(1)GnRH垂体兴奋试验 当垂体有病变时，对外源性GnRH刺激反应低下，若下丘脑功能低下，则对外源GnRH刺激呈延退反应。据此，临床上用这个原理，用一定剂量的外源性GnRH，在一定时间内观察LH和FSH反应，从而判断垂体功能。,GnRH类似物及其应用（2）,(2)治疗妇女、男性不育症。
9、（3)计划生育(4)家鱼催产作用，每lg体重510ug。,GnRH类似物及其应用（3）,(5)诱发母马排卵 24mg GnRH静注，2428h内促使持续46天不排卵的母马排卵，此剂参与牛、羊、猪相似。(6)诱发水貉排卵，每天，野生动物。(7)提高禽类产蛋率。,GnRH的应用（记忆）（1）诱导母畜发情排卵；（2）提高受胎率；（3）治疗母畜不孕症；（4）促进鱼类催情和促排卵。,四、催产素(Oxytocin，OT,OXT)（一）OT的合成及转运1、下丘脑的视上核和室旁核分泌，由OXT运载蛋白专一性地运载OXT至垂体后叶，需要时释放。2、卵巢、子宫在也有少量产生。（二）OT的化性 9肽,（二）催产素,
10、上世纪初发现，垂体抽提液能刺激血管收缩、使机体血压升高，并引起子宫平滑肌收缩和泌乳等生理功能1954年，du Vigneaud等分离纯化得到催产素（oxytocin,OXT）和加压素（vasopressin，VP；又名抗利尿素antidiuretic hormone，ADH）纯品，并阐明其化学结构与功能的关系早期出版的一些书主要根据其释放部位而将其称为垂体后叶素或垂体后叶激素,1、来源、转运与化学特性,由下丘脑室旁核和视上核神经内分泌小细胞合成后，与其相应的运载蛋白结合，被浓缩成分泌颗粒（催产素前体）沿着轴突向神经垂体运输，转运速度可达23mm/h。在神经垂体中贮存并释放。羊卵巢上的大黄体细胞
11、和牛卵巢上的黄体细胞以及松果体也可分泌催产素。松果体分泌的催产素，主要有8-精加催素（AVT）和8-赖加催素（LVT）两种。一般动物同时存在催产素和加压素，唯原始的脊椎动物原口类鱼仅有8-精加催素（又称管催产素，vasotocin，简写AVT），实质是一个前半部象催产素、后半部象加压素的分子,运载蛋白,神经垂体素（neurophysisin，NP），富含半胱胺酸的链状分子，约由95个氨基酸残基组成。两种激素运载蛋白:区别在于末端的氨基酸序列，中间的70个氨基酸基本相同，OXT和ADH与运载蛋白的结合位点就在此中央区。雌激素和烟碱分别对催产素运载蛋白和加压素运载蛋白的释放有刺激作用，故催产素运载
12、蛋白和加压素运载蛋白分别称为雌激素刺激的神经垂体素（estrogen stimulated neurophysisin,ESNP）和烟碱刺激的神经垂体素（nicotine stimulated neurophysisin,NSNP）,各种催产素和加压素的分子结构,SS,（斜线阴影区表示控制垂体FSH和LH周期性分泌的神经核团；斑点阴影区表示控制FSH和LH持续分泌的神经核团）,视交叉,腺垂体,室旁核,后区,结节部,弓状核,视上核,前区,背区,背中区,正中隆起,神经垂体,乳头体,乳头体前核,腹中核,视上核,下丘脑内侧区主要神经核团和垂体示意图,催产素在体内被迅速破坏，在循环血液中，其半寿期只有2
13、min3min,2、生理功能及其调节,刺激乳腺导管肌上皮细胞收缩，导致排乳刺激子宫平滑肌收缩。使子宫阵缩增强，迫使胎儿从阴道产出。产后幼畜吮乳可加强子宫收缩，有利于胎衣排出和子宫复原。刺激子宫分泌前列腺素F2，引起黄体溶解而诱导发情。黄体产生的催产素通过自分泌和旁分泌作用，调节黄体的功能，促进黄体溶解。还具有加压素的作用，即抗利尿和使血压升高。同样，加压素也具有微弱催产素的作用。,表2-5 催产素及其类似物的生物学活性比较,1。调节GnRH分泌的中枢：（1）持续中枢：控制GnRH的基础分泌（2）周期中枢：控制GnRH的周期性分泌,2.OT分泌的调节 神经反射性的（记忆）1、交配或分娩 2、哺乳
14、（看图）3、雌激素（促进OT释放）,吮乳刺激与排乳反射,3、OT的生物学作用（记忆，P17）1、对子宫 刺激平滑肌收缩，促进分娩；E2 增加子宫对OT的敏感性；2、对乳腺刺激乳腺导管肌上皮细胞收缩，引起排乳；3、对卵巢刺激子宫分泌PGF2，引起黄体溶解而诱导发情；4、对中枢神经系统OT起着神经递质的作用；5、大剂量OT也有一定抗利尿作用。,4.OT的应用(记忆，书 P18)1、促进动物分娩；2、治疗胎衣不下、产后子宫出血、子宫脱出，子宫积脓（液）等；,3、临床应用,促进分娩和子宫内容物（如恶露、子宫积脓或木乃衣）的排出等治疗胎衣不下、子宫脱出、子宫出血事先用雌激素处理，可增强子宫对催产素的敏感
15、性。OXT用于催产时必须注意用药时期，在产道未完全扩张前大量使用催产素，易引起子宫撕裂。催产素的一般用量为：马和牛为30单位50单位，猪和羊为10单位20单位。,应用（1）,对乳腺及子宫有双重作用，对乳腺作用较为重要。(1)强烈刺激子宫平滑肌收缩。(2)刺激乳腺导管肌上皮细胞收缩，引起“排乳”。,应用（2）,(3)用于测定母畜的泌乳量。(4)对母鸡产蛋和鱼孵化过程可能有促进作用。OXT的分泌调节一般是神经反射性的。牵拉子宫颈，导致OXT的释放。介绍：子宫颈部输精，精液中添加OXT，刺激阴道，子宫颈诱导排卵。,兽医产科上的应用,临床上常以E2作预先处理，以增进子宫对OXT的敏感兽医产科上：胎衣不
16、下，子宫出血，促使子宫排恶，子宫积脓时使用。,五、松果腺激素（神经激素）（一）来源 松果腺（pineal gland），形似松果体而得名。有“第三只眼睛”之称。它是个感光系统。（二）分泌激素种类吲哚类：主要有褪黑素(melatonin,MLT)肽类：GnRH等,褪黑激素,来源于松果体哺乳动物的小脑、视网膜、副泪腺等均可产生少量的MLT某些变温动物的的眼睛、脑部和皮肤亦能合成MLT松果体内MLT的含量，因动物种类不同而有差异，每g组织一般在0.050.4g范围。松果体分泌的MLT进入血液后，主要与血清白蛋白结合,褪黑激素的作用（了解，书P19）、对繁殖系统的作用：对长日照动物，有抗生殖作用；对短
17、日照动物，则有促进繁殖作用。2、对毛纤维生长的作用：毛皮动物的换毛具有明显季节性。、使两栖类如蛙皮肤褪色（命名由来）。、促进睡眠。市场上有售,松果体素，脑白金，美立宁,美乐宁,美洛宁,美乐托宁等多种品牌的食品。,记忆：长日照动物：随着日照时间逐渐变长而进入繁殖季节的动物称之。如马（春）。短日照动物：随着日照时间逐渐变短而进入繁殖季节的动物称之。如羊（秋）。,申希牌商标,羊褪黑激素分泌的季节性变化,夏季黑夜缩短，MEL的分泌时间也短，冬季则相反，因此四季的这种MEL分泌时间缩短和延长变化，就给予动物一种反映外界光照变化的生理信号，促使动物根据这一信号调整生理活动，以适应季节变化。,松果体或松果腺
18、又名脑上腺（epiphysis），外形类似松果,松果体激素种类,褪黑激素（生物胺）最多肽类激素（如管催产素和中催产素）也占一定比例抑制性中枢递质-氨基丁酸（GABA）,1.化学特性与生物合成,2.MLT分泌的调节,松果体的分泌活动主要受光刺激引起的神经冲动的调节受颈上节去甲肾上腺素能神经纤维支配，室旁核和岩大神经等都有纤维投射松果体，从视网膜到松果体的神经通路在调节MLT分泌中起作用节后交感神经可与松果体的血管伴行进入松果体或汇合成两个无髓鞘的神经支进入到松果体的远端。神经纤维进入松果体后并不与松果体细胞形成突轴，而是分布在松果体各细胞间或毛细血管空隙。因此，节后纤维末梢释放的去甲肾上腺素（N
19、E）主要通过渗透方式作用于松果体,3.MLT节律性分泌与生殖机能的关系,日节律（circadian rhythms）月节律（monthly rhythms）年节律或季节性节律（annual rhythms）光照对MLT的合成与节律性有抑制作用,4.对生殖的作用,对性腺发育和生殖细胞的生成有直接影响，尤其是仓鼠对光照时间的变化、松果体切除和提供外源松果体激素非常敏感，故仓鼠常被用作研究MLT与生殖机能关系的动物模型。若24h中光照时间短于12.5h，成年雄性仓鼠的睾丸萎缩，生精作用停止，睾酮和促乳素水平降低，附性器官萎缩，下丘脑促性腺激素释放激素和垂体促性腺激素水平下降。,5.MLT的其他生物作
20、用,对脑吡哆醛激酶的活性有促进作用，促进谷氨酸脱羧形成-氨基丁酸、促进5-羟色胺酸脱羧形成5-羟色胺。对中枢起调节和镇静作用。外源性MLT可使血中FSH、LH和MSH水平降低，生长激素（GH）水平升高。切除松果体后，垂体发生肥大，FSH、LH和ACTH的分泌增加，而PRL、ADH、ACTH、TRH和TSH水平降低。表明MLT对生长有促进作用，对甲状腺、肾上腺皮质、乳汁分泌和黑色素细胞的机能有抑制作用。,6.松果体分泌的其他激素,催产素、促甲状腺激素释放激素、促性腺激素释放激素、催产素、中催产素、睡眠诱导肽等肽类物质。大鼠、牛和羊等哺乳动物松果体所含的GnRH比下丘脑内的GnRH水平高46倍。O
21、rts等(1980):从牛松果体中分离得到的三肽，分子结构为苏氨酸丝氨酸赖氨酸，具有明显的抗性腺机能的作用。人工合成的这种三肽也具有类似作用。,7研究前景,南农夏银（1996.3南农学报）以MLT主动免疫对家禽生殖进行了研究，MLT-BSA主动免疫后显著提高蛋鸡E2水平，抑制了短日照P的下降。MLT对家畜和家禽都有抑制作用，通过MLT主动免疫，MLT拮抗剂和阻断MLT代谢过程的某一环节等途径，增强畜禽的生殖机能，提高产蛋量，前景十分好。,MLT的应用,根据野生动物对光周期节律的生理需要，控制MLT，对于工厂化养鱼、鸡、毛皮动物都将具有重要意义。国外有报道将褪黑色素用于绒山羊增产羊绒。,问题,提
22、早性成熟可否用MLT免疫方法实现？肉畜的增重可否用MLT主动免疫实现，且肉品质可以改善。牛、猪、羊鸡？MLT被动免疫作为一种治疗剂，克服不孕症？,六、促甲状腺素释放激素 TRH,TRH可以促使甲状腺素细胞合成和释放TSH（促甲状腺素），也可 促进GH的释放。TRH可刺激垂体分泌PRL，E2可增强其作用。张居农等采用TRH、HCG对缺奶母羊催奶作用的研究 HCG5001000单位静注，TRH50100ug静注 TRH在小鼠、犬、狐狸、牛上都有明显效果。注射时可与E2配合使用。,六、垂体（hypophysis）激素,adenohypophysisNeurohypophysisanterior pi
23、tuitaryposterior pituitary,（一）垂体的构造与神经内分泌功能,垂体的细胞类型及所分泌的激素种类,（一）促卵泡素（follitropin）,1、概述卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）糖蛋白质激素分子量：猪约29000，绵羊约2500030000或3270033800，马约32600，人约30000-亚基和-亚基呈共轭结合 等电点pH：马、羊、牛分别为4.1、4.6和4.8在垂体中的含量较少，提取和纯化较难，并在分离过程中较易破坏半寿期约5h。,2、生物学作用与临床应用,:促进生精上皮发育和精子的形成:刺激卵泡生长和发育 与促黄
24、体素有协同作用 临床上，FSH常用于诱导母畜发情排卵和超数排卵，以及治疗卵巢机能疾病FSH由于半寿期短，使用时必须多次注射才能达到预期效果，一般每日两次，连续用药34d。如果应用缓释剂，则只需一次注射就可。,3、影响FSH生物学作用的因素,牛、羊、猪、马腺垂体FSH和促黄体素含量比例与母畜发情排卵的关系,FSH/LH,4、FSH分泌的调节,GnRH和活化素促进FSH的分泌卵泡抑制素则可抑制FSH的分泌低剂量的雌激素对FSH的分泌具有正反馈调节作用，可以促进FSH的分泌。相反，大剂量的雌激素则可抑制FSH的分泌。,（二）促黄体素（luteinizing hormone,LH）,1、概述腺垂体嗜碱
25、性细胞分泌，分子结构与FSH类似分子量：猪2700034000、马32500、牛2520030000、羊2800032500等电点pH：猪7.49.8、马4.57.3、牛9.55、羊7.09.4分子中碳水化合物比率：猪13.2%、马23.6%、牛12.2%、羊13.0%,2、生物学作用与临床应用,:促进睾丸间质细胞产生并分泌雄激素，促间质细胞素（interstitial cell stimulating hormone,ICSH）对副性腺的发育和精子的成熟具有重要作用：选择性诱导排卵前的卵泡生长发育，并触发排卵。促进黄体形成并分泌孕酮。刺激卵泡膜细胞分泌雄激素，扩散到卵泡液中被颗粒细胞摄取而芳
26、构化为雌二醇。,3、LH分泌的调节,主要受下丘脑GnRH内源性阿片肽的调节,4GTH中FSH,LH比例与母畜发情排卵的关系,5应用,诱导发情、超排、促进卵巢、睾丸机能 PMSG=FSH LH=HCG,(三).促乳素,1.催乳素（prolactin,PRL），促黄体生成素(luteotropin）腺垂体嗜酸性的促乳素细胞分泌 除哺乳动物外，两栖类和硬骨鱼类中都存在PRL 哺乳动物PRL为199个氨基酸残基组成的单链蛋白质，分子量为23233（羊）、22000（鼠）或25000（人）大分子量（可达56000）的促乳素 GTH（gonadotropin，促性腺激素)=FSH+LH+PRL,2.PRL
27、受体及作用机制,乳腺、卵巢、睾丸、前列腺、肾上腺、肝、肾、肺、淋巴细胞等组织器官中发现了PRL受体 受体分子量在3400037000,3.生物学作用,促进乳腺发育和乳汁生成 抑制性腺机能发育 行为效应 生殖行为可分为“性爱”与“母爱”两种类型，前者受GTH控制，后者受促乳素的调控 动物在分娩后，GTH和性激素水平降低，PRL水平升高，母爱行为增强。在鸟类，PRL对行为的影响更明显。鸟类用PRL处理后，出现明显的行为表现，如筑巢，抱窝等,主要作用（1）,(1)刺激和维持黄体分泌P的作用，在绵羊和大鼠上可以证实。(2)刺激阴道分泌粘液，使子宫颈松驰，排出子宫分泌物。不需与类固醇协同。,主要作用（2）,(3)刺激乳腺发育，促进乳腺泌乳。与E2协同与P协调，与皮质类固醇协同完成刺激和维持泌乳。(4)促进鸽子嗉囊发育（测定PRL的生物学方法）,主要作用（3）,（5)对雄性，可维持T分泌的作用，与协同刺激副性腺的分泌。(6)与繁殖行为密切相关，能增强母性，如禽类的抱窝性、家畜的脱毛和造窝，均与PRL有关。,思考题,1、脑部生殖激素有哪些？2、下丘脑分泌的激素与垂体分泌的激素化学本质有何差异？3、MLT、GnRH、OXT、FSH、H、PRL的来源、化学本质、生物学作用和临床意义有哪些？,
