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1、急性心肌梗死的溶栓治疗,主讲人：张宏副主任医师,INTRODUCTION,急性心肌梗死（AMI）早期溶栓治疗是近年来冠心病治疗学的重要进展之一，现将与溶栓治疗有关的问题介绍如下：,一、溶栓治疗的理论基础,1、冠状动脉血栓形成是急性透壁性心肌梗塞的原因七十多年来，冠状动脉血栓形成与心肌梗死的因果关系问题曾是热烈争论的主题，近年来AMI临床病理研究表明，透壁性AMI病理解剖显示冠状动脉内闭塞血栓的发生率高达7090%，新鲜血栓均发生在与梗死相关的冠状动脉内，并且3/4的血栓发生在斑块破裂的基础上，提示冠状动脉急性血栓闭塞是透壁性AMI的原因。七十年代末期，AMI患者急症冠状动脉造影和冠状动脉旁路移
2、植手术的开展，进一步阐明了血栓与AMI的因果关系。De Wood 等对322例发病24小时内的AMI患者进行冠状动脉造影，此后，又对96名行急症冠状动脉旁路移植手术的AMI患者，用Fogarty导管回收到血栓，证明了冠状动脉造影对血栓形成的诊断，这种血凝块的出现随时间延长而减少，有力地证明了血栓形成是透壁性AMI的原因而不是后果。,目前认为，冠状动脉血栓形成是冠状动脉内膜损伤、斑块破裂、血管痉挛和血小板激活间相互动态作用的结果。斑块破裂是血栓形成的重要原因。,病理研究表明，心肌坏死是从心内膜下向心外膜下发展的。在犬的AMI模型，冠状动脉闭塞后18分钟发生心内膜下坏死，45小时可进展到外膜坏死，
3、动物实验研究表明，对一支闭塞的冠状动脉及时进行再灌注可使6070%的危险区域，而闭塞后3小时进行再灌注仅减少1020%梗死面积，6小时进行再灌注，则几乎不能挽救任何处于危险状态的心肌。因此，溶栓治疗应尽早开始。人类冠状动脉闭塞性血栓通常发生在长期严重的动脉粥样硬化的基础上，梗塞区侧支循环常较丰富、发达，因此，AMI患者的溶栓治疗固然开始越早越好，但发病6小时后灌注也仍有可能挽救某些心肌，选择适应症时不应单纯根据时间，若发病时间虽超过6小时，但患者有时显胸痛，心电图ST段抬高仍很明显而Q波不甚明显，则仍可试行溶栓治疗。,再灌注可挽救濒死的心肌，保护左室功能，但值得注意的是，被挽救的心肌虽然组织学
4、检查可示正常，然而功能却不能立即恢复，这种功能恢复延迟的现象，称为心肌顿抑（stunning）。一般若冠状动脉闭塞2小时后再灌注，则非坏死缺血区功能要二周以后才能恢复。,二、溶栓剂概述,1、作用机理溶栓剂为纤溶酶原激活剂，通过激活纤溶系统，使血栓中的纤维蛋白溶解，其作用机理见（图一：3KB）。,2、各种溶栓剂简介,溶栓剂按其作用方式可分为两大类，一类为非选择性的（如链激酶、尿激酶），无论对血栓部位或循环中的纤溶系统均有激活作用，通过直接或原员转变为纤溶酶。循环中的纤溶酶少部分附着在血栓表面，使纤维蛋白溶解，一部分在循环中被2抗纤溶酶迅速耗竭，其余大量游离的纤溶酶在循环中存在，产生全身高纤溶血症
5、状态。纤溶酶是一种非特异性蛋白水解酶，使血浆中的纤维蛋白、凝血酶及凝血因子、等分解，产生大量降解产物。纤维蛋白原的明显减少及纤维蛋白降解产物的聚集，可导致全身出血。另一类溶栓剂为选择性的（如组织型纤溶酶原激活剂、单链尿激酶纤溶酶元激活剂及乙酰化纤溶酶元链激酶激活剂复合物），这些药物选择性地作用到血栓部位，使血栓部位结合的纤溶酶原激活，起到溶栓作用，而不产生全身纤溶状态。,（1）链激酶（SK）：是C组B溶血性链球菌产生的一种蛋白质，血浆半衰期1833分钟，SK通过与纤溶酶原结合成SK纤溶酶元复合物，间接激活纤溶系统，使纤溶酶原转化成纤溶酶。SK价格便宜，在国外是应用最早、最广的溶栓剂。使用剂量已
6、标准化。静脉溶栓时一小时内输入1500000u，大规模临床试验经冠状动脉造影证实的血管再通率为50%左右（3655%）。冠状动脉内溶栓，首先给予20000u冲击量，继之以20004000u/分的速率注入梗死相关侧的冠状动脉，血管再通后减半量继续输注0.51小时，总量约12万50万u（12小时），平均25万u，成功率7080%。,SK具有抗原性，可引起过敏反应如发热、皮疹及低血压，因此给药前应静注地塞米松3mg，给予SK后，体内抗SK的抗体滴度迅速增加，持续46月，因此，半年内不宜重复应用。SK输入过快可引起低血压，须予以注意。,（2）尿激酶（UK）：是肾脏制造的一种活蛋白质，首先由尿中提取，近
7、年来由人工培养的人胚肾细胞提取，价格较昂贵，国外应用不多，国内有若干厂家生产，价格相对便宜，目前为国内首选的溶栓剂。UK可直接激活纤溶酶原使之转化为纤溶酶，半衰期1622分，无抗原性，不引起过敏反应，血中也不存在抗UK抗体。,UK应用的剂量尚未标准化，各家报道差异甚大，国外静脉溶栓的剂量自半小时内给予96万u至300万u不等。国内报道的剂量差别也较大，有报道应用进口UK，半小时内给予96万u，再通率约54%，无严重出血。阜外医院等应用南京大学制药厂生产的UK，可在半小时内给予150万u，冠状动脉内溶栓的给药方法不统一，国外报道输注速度6000u24000u/分，总量40万u96万u，阜外医院一
8、般首先给予40000u冲击量，继之以24000u/分的速度输注，再通后剂量减半，再输注半小时。UK溶栓成功率大体与SK相似。,（3）组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）：是血管内皮细胞合成的一种丝氨酸蛋白酶，半衰期约58分。其本身对纤溶酶原的亲和力低，而对纤维蛋白的亲和力高，故能选择性地与血栓表面的纤维蛋白结合，形成t-PA纤维蛋白复合物，该复合物与纤溶酶原有高度亲和力，使之将血栓部位结合的纤溶酶原激活，转化为溶酶，从而使血栓溶解。因此，t-PA具有选择性溶栓作用，由于它不激活循环中的纤溶酶原，故不产生全身纤溶状态。,rt-PA的剂量：按TIMI给药方案，在体重65kg的患者首先给以10mg冲击量
9、，在2分钟内注入，继之以50mg/hr的速度输注1小时，以20mg/hr的速度输注2小时，3小时内总量100mg；体重65kg的患者，3小时内总量按1.25mg/kg计算。阜外医院应用上述剂量静脉溶栓治疗10例AMI患者，即刻冠状动脉造影证实的再通率为70%，无严重并发症。,近来在GUSTO临床试验中使用Neuhouse的加速给药方案，取得了更好的效果，即首先给予15mg冲击量静推，继之0.75mg/kg於30分钟内输入（不超过50mg），0.5mg/kg於60分钟内输入（不超过35mg），总量不过100mg，辅以静脉肝素治疗，阜外医院牵头的TUCC研究协作组，近来探讨了国人rt-PA的适宜剂
10、量，给予rt-PA 8mg冲击量静推，继之42mg在90分钟内输入，在用药前给肝素5000u推注，rt-PA在用药结束后立即开始肝素静注滴注1000u/h，根据TPTT或ACT结果调整肝素剂量，共输注48小时。经90分钟冠状动脉造影证实此方案可获得较理想效果。,（4）单链尿激酶型纤溶酶元激活剂（CU-PA）尿激酶前体（Pro-uk）：为选择性溶栓剂，据报道静脉给药4070mg（1小时内）再通率75%。,（5）乙酰化纤溶酶原链激活剂复合化物（APSAC）：具有选择性溶栓作用，半衰期为105120分，一次注射其作用可持续数小时，故勿需滴注维持。据报道，静注30mg再通率可达80%。,（6）蛇毒制剂
11、：近年来我国应用去纤酶、蝮蛇抗栓酶、蝮蛇清栓酶等进行溶栓治疗，据初步观察具有一定疗效，但对其药理作用、血管再通率及副作用等尚需进行系统、周密的研究。据阜外医院牵头的“八五”改革课题研究，尿激酶与去纤酶比较，血管再通率分别为58.1%和40.6%，4周病死率分别为8.1%和17.6%；出血并发症分别为11.0%和27.0%，尿激酶疗效明显优于去纤酶。初步认为，目前在尚未将蛇毒剂提纯以前不宜做为溶栓剂。,三、适应症及禁忌症,AMI符合下列条件者可作为溶栓适应症：1.自胸痛开始计时，发病时间0.2mv（胸导）或0.1mv（肢导）；3.含硝酸甘油后ST段不下降；4.年龄：原则上无上限，但应因人而异，在
12、高龄患者需特别注意脑血管及肝肾功能。,有下列情况之一者作为禁忌症,半年内有脑卒中史；两周内有大手术或外伤史；未控制的高血压（BP160/110mmHg）；有出血性疾病史或有出血倾向的患者；有创伤的长时间的心肺复苏后；对扩容和血管加压无反应的休克；在梗塞相关血管分布的心肌区域内有穿壁性心肌梗塞史；十天内有不能压迫的大血管（如颈内动、静脉或锁骨下动、静脉）穿刺史；肝、肾功能障碍及严重进展性疾病（如恶性肿瘤）。,四、给药方法,1、冠状动脉内给药（经皮穿刺冠状动脉内溶栓，PTCR）冠状动脉内给药因血栓局部药物浓度高，故较静脉溶栓剂量小，作用快、疗效高，出血等并发症少；另外可在溶栓治疗前确定闭塞血栓的存
13、在并客观评价溶栓效果。但是由于患者必须转送导管室占集一组必要的医护人员，完成急症冠状动脉造影操作，致使延误注入溶栓剂的时间，而影响挽救缺血心肌的效果。另外，AMI时冠状动脉造影本身有一定危险性。因此，要求技术及设备条件较高，使其广泛应用受到限制。最近，由于rt-PA的临床应用，提高了静脉溶栓的成功率，心内科医师已不热衷于冠状动脉内溶栓，但在有条件的单位，患者就诊时间适宜时，仍不失为一种有效的可靠溶栓方法。,溶栓前应即口服阿斯匹林0.3g，若用SK应预防性静注氟美松3mg。局麻下经股动、静脉穿刺分别插入鞘管，经股静脉鞘管插入临时起搏导管，经股动脉鞘管注入肝素5000u后进行左室及冠状动脉造影。造
14、影确定梗死相关的冠状动脉闭塞后，自冠状动脉内注入硝酸甘油0.20.3mg，重复造影，以除外冠状动脉痉挛。若冠状动脉仍闭塞，即开始SK或UK溶栓治疗，其剂量及输注速度如前述。输注期间每15分钟重复梗死相关侧冠状动脉造影一次，血管再通后输注速度减半，继续输注0.51小时。,溶栓治疗后动、静脉鞘管暂留置，以7001000u/h的速度静脉滴注肝素，维持ACT或PTT在正常2倍左右。2448小时后暂停肝素4小时，检查ACT在正常范围即可拔除动、静脉内的鞘管，压迫止血后加压包扎，嗣后重新开始肝素抗凝治疗，持续5天左右，并口服阿斯匹林每日0.3g。,2、静脉给药方法简便，易于推广，虽效果逊于冠状动脉内给药，
15、但可争取时间尽快开始溶栓，从而使患者获得裨益。在溶栓治疗前应建立好可靠的动静脉输液及抽取血样本的通道，溶栓开始后不应给患者肌肉注射或反复静脉穿刺，以免引起出血。各种溶栓剂用量如前述，阿斯匹林、肝素的应用方法同冠状动脉内溶栓。,五、合并用药及注意事项,阿斯匹林：抑制血小板聚集和释放，从而预防新的血栓形成，并增加溶栓效果。据ISIS2研究，阿斯匹林与SK合用降低病死率是单用SK的2倍，并可明显降低非致命性再梗死和脑卒中的发生率。,肝素：溶栓治疗合用肝素的价值仍然是一个正在研究中的问题。根据ISIS3临床试验的最新报道，肝素与SK、rt-PA及APSAC合用可轻度减少再梗死发生率，但轻度增加出血（包
16、括脑出血）的发生率。rt-PA由于半衰期短，对循环中纤维蛋白原活性影响小，对肝素具有更大依赖性，应在溶栓剂输注完毕后，立即开始肝素静滴。而用SK、UK者则需待ACT或PTT恢复至对照值2倍左右。纤维蛋白原含量上升至100mg/dl以上时再开始应用，以免增加出血的危险。滴注肝素期间，每4小时应测定ACT（或PTT）或三管法凝血时间一次，调节肝素滴速，使之维持在对照值2倍左右。应用SK、UK溶栓者，肝素的应用不必过分积极，可皮下注射，750010000Iu每日二次。,硝酸甘油、消心痛、钙拮抗剂及利多卡因等的应用同急性心肌梗死常规治疗。,六、冠状动脉再通的判断及临床表现,冠状动脉造影是判断冠状动脉再
17、通的最可靠的方法。根据TIMI临床试验的标准可将冠状动脉再灌注分为4级：0级（无灌注）：血管闭塞处已无前向血流；1级（渗透而无灌注）：造影剂穿过闭塞区，但滞留栓闭塞区附近而不能充盈整个阻塞远端血管床；2级（部分灌注）：造影剂通过闭塞处并充盈阻塞远端的全部血管床，然而造影剂充盈及清除均缓慢；3级（完全灌注）：前向血流迅速充盈阻塞远端血管床，造影剂的充盈和清除如同未受累血管那样迅速。TIMI 0或1级表示血管闭塞，溶栓过程中达到2或3级表示再灌注。,根据上述冠状动脉造影结果判断再灌注虽然是最可靠的手段，但目前尚不能普及。另外，这项介入性诊断技术对AMI患者毕竟有一定危险性。因此，在静脉溶栓过程中，
18、根据临床表现识别再灌注具有重要意义。,AMI时冠状动脉再通的临床表现如下：,1、胸痛迅速缓解 溶栓治疗中冠状动脉再通者，胸痛常在30分钟间期内缓解70%80%以上，而未再通者需在数小时期内逐渐缓解。,2、心电图抬高的ST段迅速回降,根据阜外医院溶栓过程中临床表现与冠状动脉造影的对照观察，冠状动脉再通者，抬高的ST段在30分钟间期内回降50%以上（目前关于再通的无创性指标订为2小时内回降50%）。,再灌注时ST段反常抬高:部分患者再灌注时ST段反常抬高，有的尚伴有胸痛暂时加剧，然后再迅速缓解，ST段迅速回降，这可能由于再灌注后心肌细胞膜及神经末梢功能恢复或者代谢产物或传递介质进入新近缺血的区域，
19、即再灌注损伤所致。溶栓过程中ST段一过性反常抬高伴或不伴有胸痛加剧，是再灌注的可靠特征之一。血管未再通者，抬高的ST段常在数小时期内逐渐降低。,3、再灌注心律失常,阜外医院观察的一组共23例AMI患者血管造影证实再灌注当时及以后90%出现心律改变，其中75%发生再灌注心律失常，包括室性早搏、加速室性自主心律、非持续性阵发性心动过速、室颤（1例）、一过性窦性心动过缓和房室传导阻滞等，除1例室颤经电除颤复律外，其余均经一般处理，在短时间内自行恢复，预后良好，15%表现为房室或室内传导阻滞突然消失，在各种心律改变中，加速性室性自主心律及房室或室内传导阻滞消失是预测再灌注的可靠指征，在未再通患者无一例
20、假阳性。室性早搏（包括舒张晚室早）特异性差，预测再灌注价值有限。下壁患者再灌注时70%出现一过性显著窦性心动过缓或房室传导阻滞，50%伴有一过性低血压。一般认为这是由于下壁分布较多的心脏抑制性感受器，再灌注引起迷走（Bezoid-Jarisch)反射的结果。溶栓过程中出现一过性心动过缓及低血压是下壁梗死再灌注及挽救心肌的特征。,根据上述临床表现推测是否再灌注简便易行，据阜外医院的研究，单一指标预测再灌注特异性较差，假阳性率约在2030%左右，三个指标均具备时，特异度及预测值均可达100%，敏感度70%。临床上可考虑以二个指标（必须包括ST迅速回降）阳性作为判断再通的标准。,4、血清CK和CK-
21、MB高峰提前,再灌注时由于大量心肌酶从不可逆损伤的心肌细胞内快速冲刷出来，致使CK和CK-MB高峰提高。研究表明，造影证实再通者CK峰值多在1014小时，而未再通者多在1824小时。CK-MB较CK更为可靠，据阜外医院的初步观察，CK-MB峰值距发病14小时可作为区分是否再灌注的界限。但CK和CK-MB均不能区分溶栓药物引起的再通和自发性再灌注，因此，单根据酶学指标会过高地估计溶栓药物的再通成功率。另外，间歇性再通者无论最终血管再通或闭塞，酶峰常不提前。因此，酶学指标应结合其它临床表现综合判断。,七、溶栓治疗的效果,业已有几组大规模随机双盲安慰剂对照的临床试验证实溶栓疗法可降低AMI病死率。G
22、ISSI研究及欧洲rt-PA协作研究组研究。,GISSI研究共观察10732例患者，SK治疗组住院病死率10.7%，对照组12.5%(P0.0002)，其中发病1小时内开始SK治疗者病死率较对照组降低47%，SK治疗对前壁及多部位梗死患者受益最大。ISIS-2研究17187名发病24小时（平均5小时）内的AMI患者，SK使五周心血管病死率降低25%，SK合并阿司匹林使病死率降低42%。又据ASSET研究，rt-PA 100mg合并肝素治疗一月病死率较对照组（安慰剂加肝素）降低26%。,欧洲rt-PA协作研究组以rt-PA 100mg合并肝素和阿斯匹林为治疗组，安慰剂、肝素及阿斯匹林为对照组，结
23、果表明，治疗组14天病死率较对照组降低51%，3个月病死率降低36%；发病3小时内开始治疗者，14天病死率降低82%，3月病死率降低59%；住院14天内心脏并发症（心源性休克、心室颤动及心包炎）的发生率在治疗组显著少于对照组；治疗组以羟丁酸脱氢酶浓度测定的梗死面积较对照组减少20%，EF较对照组增高2.2%，舒张末期和收缩末期容量分别较对照组少6.0和5.8ml，证实rt-PA不仅可降低病死率，而且可减少心脏并发症，保护左室功能。,八、溶栓治疗的副作用及并发症,出血是溶栓治疗最重要的并发症，文献报道严重的、需要输血的出血的发生率大约321%，最常见的出血部位为血管穿刺处的出血。此外，胃肠道、腹膜后、泌尿道及中枢神经系统出血，合用肝素可能增加出血机会，一旦发生大出血应立即输血，另外可静注6氨基已酸等抗纤溶药物，必要时可输注纤维蛋白原。,溶栓治疗的副作用及并发症,再灌注心律失常是另一常见重要并发症，大多为良性的，可自行缓解，但部分患者可发生室速、室颤，需电转复治疗。,溶栓治疗的副作用及并发症,应用SK的患者917%可发生一过性低血压。通常见于输注过快时，暂停输注并注升压药可逆转。另外SK可引起皮疹、发热等过敏反应，UK和rt-PA则无此副作用。,
