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1、慢性病毒性肝炎的诊断治疗,马 雄上海第二医科大学附属仁济医院上 海 市 消 化 疾 病 研 究 所,慢性乙型肝炎,在世界范围内，慢性乙型肝炎（CHB）是肝硬化和原发性肝细胞癌最主要的原因，是当前WHO公布的人类疾病死亡原因中居第9位的疾病。全世界估计有三亿五千万慢性HBV感染者。在亚太地区特别是中国，CHB更令人关注，因为CHB流行率很高，慢性感染者占人群的10%15。,Hepatitis B Virus,Geographic Distribution of Chronic HBV Infection,HBsAg Prevalence,8%-High,2-7%-Intermediate,2%-
2、Low,Estimated Incidence of Acute Hepatitis BUnited States,1978-1995,Vaccinelicensed,HBsAg screeningof pregnant women recommended,Infantimmunizationrecommended,OSHA Ruleenacted,Adolescent immunization recommended,*,Decline among homosexual men&HCWs,Decline among injectingdrug users,80,70,60,50,40,30,
3、20,10,0,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94,95,Year,Cases per 100,000 Population,*Provisional date,命名的标准化,慢性乙型肝炎定义 由乙型肝炎病毒持续感染引起的慢性炎症坏死性肝病。慢性乙型肝炎可分为HBeAg阳性和HBeAg阴性两种。诊断标准HBsAg阳性6个月；血清HBV DNA105拷贝/ml；ALT/AST水平持续性或间歇性升高；肝活检显示慢性肝炎（炎症坏死积分4）（非诊断所必需）,非活动性HBsAg携带状态,定义肝内持续性HBV感染不伴显著的、进行性的坏死炎症
4、病变 诊断标准HBsAg阳性6个月；HBeAg阴性，抗HBe阳性 血清HBV DNA105拷贝/ml；ALT/AST水平持续正常；肝活检证实无明显肝炎（炎症坏死积分4）。（非诊断所必需）,乙型肝炎缓解,定义 以前有HBV感染，不伴活动性病毒感染或疾病的进展的病毒学、生化、或组织学证据诊断标准已知有急性或慢性乙型肝炎史或存在抗HBe抗HBs；HBsAg阴性；血清HBV DNA检测不到（水平很低但采用敏感的PCR法可能检测到）；ALT水平正常。,乙型肝炎的急性恶化或“再燃”,转氨酶活性间歇性升高超过正常上限的10倍和基线值的2倍。,乙型肝炎的再活动,在已知的存在非活动性携带状态或乙型肝炎缓解的个体
5、中，重新出现肝脏的炎症坏死性改变。,HBeAg清除和HBeAg血清转换,以前HBeAg阳性的个体中HBeAg消失；在HBeAg阳性而抗HBe阴性的个体中HBeAg消失而出现抗HBe。,慢性HBV感染的评价(最初评价),询问病史和体检实验室检查评价肝病全血细胞计数（包括血小板）、肝功能、凝血酶原时间HBV复制的检查HBeAg/抗HBe、HBV DNA排除其他肝病的检查抗HCV、抗HDV筛选HCC的检查AFP、在高危人群中进行超声检查肝活检以便进行肝病的分期、分级对于符合慢性肝炎标准的患者,建议对不考虑治疗的患者进行随访,HBeAg阳性的慢性肝炎伴HBV DNA105 拷贝/ml、ALT正常每36
6、个月检测一次ALT水平；如果ALT12ULN（正常值上限），每13月复查ALT一次；如果ALT2ULN持续36个月，HBeAg阳性，HBV DNA105拷贝/ml，考虑肝活检和治疗；在相关人群中考虑原发性肝细胞癌筛查。,非活动性HBsAg携带状态,每612月检测ALT一次如果ALT12ULN，检测HBV DNA水平，排除其他原因肝病在相关人群中筛查原发性肝细胞癌,处 理,最初治疗应谨慎，应基于：血清肝功能（ALT升高）；病毒评价（HBeAg阳性和/或HBV-DNA水平105拷贝/mL）；肝组织学（中度活动度和纤维化的存在）和病毒检查以排除HCV或HDV和HIV的重叠感染。,-干扰素,IFN-治
7、疗CHB的指证为：持续性血清转氨酶水平升高；血清HBsAg、HBeAg和HBV-DNA持续阳性；肝活检证实慢性肝细胞炎症和代偿性肝病；目前不提倡对血清转氨酶水平正常的病例、终末期肝病病例或伴发其他严重疾病(如实质性脏器移植、严重免疫缺陷或肾功能衰竭)的病例进行治疗。,治疗方案,推荐的治疗方案是IFN-5 MU/天，或10 MU每周3次（TIW）持续1624周；儿童6MU/m2每周三次，最大量10MU，皮下注射持续1624周。该方案有望使30%40%病例获得长期缓解。,应答反应,血清HBeAg和HBV-DNA的阴转，接着血清转氨酶降至正常范围，最终肝病活动获得缓解。HBeAg阴转是远期预后良好的
8、可靠指标。但需注意的是，疾病的长期缓解并不代表CHB的治愈。肝内存在轻度的炎症活动和低水平的HBV-DNA；强烈的免疫抑制剂的应用可重新使HBV激活；这在HBsAg阴转甚至出现抗HBe抗体的病例也不例外。,副作用,约2040HBeAg阳性CHB患者出现ALT水平的再燃。再燃被认为是应答的预示；一般在治疗开始时患者常主诉流感样症状；较为严重的副作用包括：抑郁、精神病发作、自杀倾向、细菌感染和败血症、癫痫发作、充血性心力衰竭、肺炎、急性肾功能衰竭、视觉听力减退、诱发自身免疫性疾病如甲亢、溶血性贫血或血小板减少性紫癜等。,IFN-治疗HBeAg阳性的CHB患者,多个随机对照试验显示，46个月的IFN
9、-治疗可诱导25%40%的病例血清HBeAg和HBV-DNA转阴。儿童和成人的应答率是相似的。15个对照试验的综合分析表明，IFN-可有效地抑制病毒复制，抑制病毒复制率在治疗组高出对照组20%（HBeAg转阴率33%vs 12%，HBV-DNA转阴率 37%vs 17%,P=0.001）。而且，7.8%的IFN-治疗病例在一年的治疗期内HBsAg可转阴，这在对照组中是很少见的（1.8%）。,与应答有关的主要治疗前因素,ALT水平高；HBV-DNA水平较低；女性；肝活检中活动度和纤维化程度较高。亚洲病例的疗效相对较差，大约15%20%的病例可获得HBeAg转阴，少于5%的病例能清除HBsAg。,
10、IFN-治疗HBeAg阴性的CHB患者,HBV基因组前核区突变的阻断了HBeAg的合成与分泌，但并不干扰病毒的复制循环；常引起严重的CHB，并可能呈暴发性恶化趋势；该HBeAg变异株在亚洲和地中海国家较常见；对IFN-治疗的应答也较差，并常在停药后复发。而且没有HBeAg作为治疗的监测指标，IFN-的疗效也较难以评估。对于感染前核区突变株的CHB病例，应延长IFN-的疗程。,IFN-治疗HBV DNA阳性的肝硬化患者,IFN-诱导2533的病例HBeAg和/或HBV-DNA转阴，临床病情改善。大多数应答发生于肝功能Child A级的病例，而更为晚期的病例很少应答，并常出现严重甚至威胁生命的副作
11、用，包括病情恶化、精神异常和细菌感染。以较低剂量（0.51 MU）开始治疗显然较标准剂量更为安全。对Child B或C级肝硬化患者进行IFN-治疗的两项研究未显示有效。,拉米夫定,LAM是2,3-双脱氧-3-硫代胞嘧啶核苷，对逆转录酶的活性具有强烈的抑制作用；,拉米夫定,在体外和体内有效地抑制HBV的复制；抑制HBV聚合酶，抑制病毒复制；在细胞内的半衰期为1719小时；治疗剂量对正常细胞没有毒性；口服吸收良好，成人的生物利用度为80%85%，峰值时间为口服后1小时。,LAM治疗治疗HBeAg阳性的CHB患者,731例初次治疗的患者接受1年的拉米夫定治疗，血清转换见于1618的患者，而治疗对照者
12、为46；组织学改善（炎症坏死积分下降2分）见于4956的治疗患者，而对照组为2325；亚洲多中心的随访研究显示HBeAg血清转换率随疗程的延长而升高，由1年的17，至2、3、4年的27、33、47。,ALT中、高度升高患者，疗效显著增加,拉米夫定100mg/d治疗一年的406例患者的资料显示，治疗前ALT正常、正常上限的12倍、25倍和超过5倍的患者中，HBeAg血清转换率分别为2、9、21和47；196例对照组患者的相应数据分别为0、5、11和14；亚洲患者与白人患者的疗效相似。,拉米夫定治疗儿童患者,在217岁的286例儿童的对照试验中，儿童随机接受拉米夫定（3mg/kg/d，最大剂量10
13、0mg/d）或安慰剂持续52周；血清转换率分别为23和13；两组副作用相似；拉米夫定在儿童中是安全有效的，HBV突变见于18的治疗儿童中。,LAM治疗HBeAg阴性的CHB患者,在治疗24周时（初期应答），63%的患者血清HBV-DNA消失，ALT降至正常，而安慰剂组仅为6%；52周的疗程结束时，60%的患者肝活检示炎症坏死程度明显改善，11%的患者肝纤维化好转；复发常见，仅11的患者在12个月的疗程结束后的24周仍呈持续应答。在HBeAg阴性的CHB患者中，长期连续性治疗较为恰当。,HBsAg阳性的肝硬化患者,35例患者（Child C级10例，B级25例），持续治疗6个月以上的23例中有2
14、2例病情改善，但另外的7例患者因进展性肝病需进行肝移植术，其余5例在最初的6个月内死亡；拉米夫定耐药的出现可抵消临床改善，3例患者出现反跳；拉米夫定可延长生存期但可能不减少肝病相关的死亡率或肝移植率，而且拉米夫定耐药可能对将来的肝移植不利。,拉米夫定耐药,LAM治疗1年后，24%（1632）的病例出现病毒耐药；2年时增加至4756，3年时为6975；DNA聚合酶的“YMDD”出现了氨基酸替换，大多数的变异是DNA聚合酶基因第741位核苷酸AG的置换，使蛋白产物第552位的蛋氨酸被缬氨酸（M552I）或异亮氨酸（M552V）替代；该部位正是LAM与HBV聚合酶的结合位点，突变导致该基序的空间构型
15、改变，从而妨碍LAM的结合；另有报道显示第528位的亮氨酸被蛋氨酸所置换（L528M）等。,拉米夫定耐药,HBV-DNA水平常不能回到治疗前水平，肝炎活动度也部分缓解，一般不出现病情的加重或恶化；与第一年内出现LAM耐药有关的因素包括：非亚裔人种、治疗前HBV DNA水平高、男性和体重指数高。LAM耐药显然在免疫抑制的病例中容易出现，如器官移植和HIV共同感染者。,其他治疗,泛昔洛韦的抗病毒活性较拉米夫定弱，不太可能单独用于CHB的治疗；阿地福韦可抑制拉米夫定耐药的HBV突变株；胸腺肽的疗效资料相互矛盾，需更多的研究证实其疗效。,联合治疗,三项已发表的IFN-和LAM联合治疗研究提示两者的作用
16、是相加的，没有协同作用；在IFN-治疗无应答患者的多中心研究中，238例患者随机接受拉米夫定单剂治疗52周，或拉米夫定8周继以拉米夫定和IFN-联合治疗16周，或不治疗。接受拉米夫定单药治疗的患者有最高的血清转换率（18），联合治疗组为12，不治疗组为13（差异均无显著性）；IFN-治疗失败的患者与未曾治疗的患者对拉米夫定的治疗具有相似的应答率。IFN-和拉米夫定联合治疗较拉米夫定单药治疗并不增加疗效。,两种核苷类似物的联合治疗,不同的核苷类似物通过不同激活途径（三磷酸化）转化为活性物质，可能竞争不同HBV多聚酶，或在HBV复制环的不同部位发挥作用；潜在的不利因素包括未知的药物相互作用、副作用
17、加剧、费用增加和潜在的选择性多药耐药病毒株的产生；对21例HBeAg阳性的CHB中国患者的研究显示，联合治疗（LAM和泛昔洛韦）诱导血清HBV-DNA较LAM下降更快。联合治疗是否能减少病毒耐药的发生以及安全性都值得进一步研究。,慢性乙型肝炎患者的处理原则,丙型肝炎处理的有关共识,丙型肝炎病毒（HCV）感染是一种全球关注的健康问题；大多数患者转为慢性感染，许多发展为慢性肝病，并有出现肝硬化和肝细胞癌的危险；成功的治疗可使疾病进展停止，从而防止了慢性HCV感染严重并发症的发生。另外，治疗还减少HCV的感染人数。,流行病学,全世界有1.7亿人感染丙型肝炎病毒(HCV)，其中90%将发展为慢性肝病。
18、英国和北欧健康献血者的HCV感染率为0.01%0.02%，南欧为1%1.5%，部分赤道附近的非洲国家为6.5%；HCV的主要传播途径是胃肠外传播，多数患者抗HCV检测前有静脉内滥用药物或输血、血制品史。性传播的危险性小（最高5%，但可能更低）。由母亲传给孩子罕见（最高为6%），但HCV阳性母亲的传染率较高。哺乳无禁忌症。应通过不共用牙刷、剃须刀和包扎伤口而避免家庭血液接触传播。应告诫医务工作者和患者预防HCV感染的传播。,HCV感染的自然病史,亚临床HCV感染患者只有10%报告有伴发黄疸的急性疾病。HCV罕引起暴发性肝炎。虽然急性疾病常为轻度，相当多的一部分患者将发展为慢性肝病。与疾病进展较快
19、相关的病毒因素包括高水平病毒血症、基因型1(尤其是1b)和病毒遗传多态性的程度。传播途径可能很重要，因为经输血而感染HCV的患者常有较高组织学活动性的肝病。其他宿主因素(如免疫缺陷、酗酒和同时感染HBV、HCV)可能也影响疾病的进展速度。,肝纤维化进展,肝纤维化进展速率变化不一，从感染到发生肝硬化的中位时间约为30年（范围1342年）；与肝纤维化发展速率增加有关的独立因素包括感染时年龄40岁，每天饮酒50g和男性。肝纤维化进展和基因型之间无相关性。HCV相关的代偿期肝硬化，5年生存率90%，10年生存率为80%。据估计HCV感染发展至HCC需2030年。肝硬化患者的HCC年发生率为1%7%。,
20、疾病临床谱,HCV感染的中位潜伏期为7周，如有症状则持续212周。慢性HCV感染患者常无症状，但可有非特异症状（如疲乏、肌痛、厌食、右上腹痛和恶心）。慢性肝病的症状和体征出现于疾病晚期。然而，一些有HCV慢性感染的肝硬化患者保持无症状。因此，存在症状不是肝病严重程度的良好标志。HCV感染伴有许多免疫性疾病，包括自身免疫性肝炎、Sjogren综合征、扁平苔藓、甲状腺炎、膜性肾小球肾炎和结节性多动脉炎，亦可伴有混合性冷球蛋白血症。,诊断,可疑HCV感染者应通过新型ELISA法检测抗HCV抗体。血清PCR检测结果阳性则证实目前有病毒血症；阴性表明非病毒血症性感染、暂时无病毒血症或感染恢复期、病毒血症
21、水平低于可探测水平，或可能反映非特异性ELISA结果。ELISA阳性、PCR阴性的患者应进行重组免疫印迹试验以证实抗体存在与否。疑有HCV感染的免疫缺陷患者应进行定性PCR。,诊 断,常规肝功能试验与肝活检发现的坏死炎症和纤维化评分的相关性差；肝活检在评估肝脏炎症、纤维化进展和肝硬化存在与否等方面有应用价值；病毒血症患者不论肝功能试验是否异常均进行肝活检，并由有经验的病理学家采用标准的组织学评分系统进行评估，以保证病理报告的一致性。测定血清HCV RNA浓度和HCV基因型，并用于确定治疗持续时间。,治 疗,应告知丙型肝炎患者过度饮酒（50g/d）能加速疾病发展；应考虑对已证实有肝硬化的患者监视
22、HCC的发生。若患者一般状态良好，发现癌症后应进行合适治疗。,治疗对象的选择,根据组织学表现将疾病分为：若纤维化评分(分期)2/6和坏死炎症评分3/18则为轻度；纤维化评分为35/6和或坏死炎症评分3/18则为中度；纤维化评分为6/6，则不论有无坏死炎症，活检结果为肝硬化。,治疗对象的选择,病变轻微者不进行治疗，但应进行随访，间隔一定时间重复活检以发现病变是否进展；中度病变患者应进行治疗；肝硬化患者对IFN单一治疗反应较差，但IFN/病毒唑联合治疗则能提高持久疗效率。,治疗对象的选择,无结论性证据显示治疗能延缓肝硬化患者肝脏疾病的进展和HCC的发生；不应根据基因型分析和HCV RNA检测结果而
23、决定不治疗；联合治疗的持续时间取决于基因型和病毒血症；初次IFN治疗无疗效（治疗结束时ALT仍异常）的患者再次治疗的疗效极差；治疗后复发患者的再次治疗结果较好。初次治疗结束时PCR阴性能高度预示再次治疗后的持久疗效。,国内病毒性肝炎防治方案（2000年，西安）,治疗指证：血清HCV RNA阳性和/或抗-HCV阳性；血清ALT升高（排除其他原因），或肝穿刺检查证实为慢性肝炎，即可进行IFN-治疗。急性丙型肝炎应早期应用IFN-治疗，可减少慢性化。,禁忌证（IFN-）,抑郁病、精神病、未治疗的自身免疫性甲状腺病、中性粒细胞减少或血小板减少、非肝脏器官移植、有症状的心脏疾病、失代偿期肝硬化、未控制的
24、癫痫发作或酗酒、静脉内滥用药物等病史。,禁忌证（病毒唑）,肾功能衰竭晚期、贫血、血红蛋白病、严重心脏疾病、失控性高血压、怀孕妇女(建议治疗前进行妊娠试验)或无可靠避孕措施的患者应禁服病毒唑。在IFN和病毒唑联合治疗期间，应建议男性或女性避孕。,治疗目的,治疗目的是达到伴有组织学改善的持久(治疗后2448周)、生化疗效和病毒血症疗效(PCR阴性)。,IFN-单一治疗,标准的治疗方案，3MU 每周3次，达6个月的持久疗效率为22%，而安慰剂组为1%。治疗持续12个月能改善疗效率，持久疗效率为38%，对照组为2%。使用6个月治疗方案的组织学改善率为67%，而对照组为14%(P0.001)。IFN单一
25、治疗的起始剂量为3 MU，每周3次注射。IFN单一治疗应持续12个月，除非有治疗失败的表现。无证据表明某一类型IFN优于其他类型(-2b、-2a、-n1和组合IFN(CIFN)。,IFN/病毒唑联合治疗,联合治疗方案为IFN标准剂量(3MU，每周3次)和病毒唑1000 mg/d(体重75kg)或1200mg/d(体重75kg)；联合治疗持久病毒学疗效率约30%40%，比IFN单一治疗组高23倍；非HCV 1型患者(多为2、3型)不论有无病毒血症应治疗6个月；感染HCV 1型而有低水平病毒血症(2106拷贝/ml)的患者应治疗12个月。若不能进行HCV定量检测，则建议HCV 1型感染患者治疗12
26、个月；,IFN/病毒唑联合治疗,若3个月时ALT正常和/或HCV RNA 阴性，应继续治疗12个月；3个月时HCV RNA未转阴，表明长期治疗无效；在IFN和病毒唑联合治疗12个月的患者，6个月时PCR阳性是停止治疗的指证；IFN单一治疗结束时有生化和病毒学疗效，而次年随访发现复发的患者进一步用IFN/病毒唑联合治疗有显著机会能达到持久疗效；IFN初次治疗达到生化疗效但未达到病毒学疗效的患者进行IFN/病毒唑联合治疗常不能获得持久疗效；目前已生产出长效的Peg-IFN（1.5g/kg）及IFN-和病毒唑的混合制剂。,疗效预测因素,可获得较好疗效的5个因素基因型2或3、病毒负荷2106拷贝/ml
27、）患者48周治疗的持久疗效率（36%）较24周治疗（27%）提高。,治疗副作用,IFN-的副作用同前；病毒唑可引起非特异性症状，如疲乏、抑郁、失眠和恶心。病毒唑的严重副作用是溶血。在IFN/病毒唑联合治疗中，10%20%患者需要减量或停止联合治疗。,治疗期间监测,定期临床检查、精神病学评估、尿液分析、血清化学分析、血细胞计数和甲状腺功能试验；IFN单一治疗时，患者应于3个月时进行检查，无生化或病毒学疗效的患者应停止治疗，并考虑进一步联合治疗；在IFN/病毒唑联合治疗的前4周中，患者应每周进行检查，检测有无溶血。之后，应每月进行检查，共6个月。然后每3个月进行检查，直到治疗结束；每次检查应包括全
28、血计数及肾脏、甲状腺和肝功能试验。治疗3个月时应进行血清PCR检测，如果可能应每3个月进行一次。IFN单一治疗3个月时血清PCR阳性的患者应停止治疗。基因型1的患者应于6个月时以PCR评估联合治疗疗效，若PCR持续阳性应停止治疗。,发生副作用的患者应减量，若可能则应完成IFN单一治疗或IFN/联合治疗疗程；治疗后6、12个月应随访检测血清ALT和HCV RNA。治疗停止后24周PCR阴性则表明为持久疗效。多数患者将长期保持阴性；不建议常规进行肝活检随访。,%,ALT升高,ALT正常,PCR,PCR+,排除肝病的其他原因,HCV基因分型定量推荐确定治疗方案,每年检查一次,肝活检,轻微、轻度病变,中重度病变,肝硬化,6个月检查一次。如ALT仍异常，23年再活检,IFN/病毒唑联合治疗IFN 3MU TIW病毒唑每日1000/1200mg,3个月检查一次，B超和甲胎蛋白,非基因1型（大多为2/3型）,基因1型2106拷贝/ml,基因1型2106拷贝/ml,疗程 24周 24周 48周持续应答 67 32 27,抗HCV,PCR,谢谢！,
