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1、Antianginal Drugs,第二十八章 抗心绞痛药,概述硝酸酯类硝酸甘油硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯肾上腺素受体拮抗药钙通道阻滞药,内容提要,学习要求,掌握：硝酸甘油治疗心绞痛的作用及机制、临床应用、不良反应及注意事项熟悉：肾上腺素受体拮抗药、钙通道阻滞药抗心绞痛的作用机制、临床应用、不良反应了解：心绞痛的分类与病理生理基础；影响心肌耗氧量及供氧量的因素,心脏的供血,第一节 概述,冠状动脉供血不足心肌急剧而短暂的缺血与缺氧所引起的临床综合症典型特征为阵发性胸骨后及前胸紧缩或压榨性疼痛，常放射致左上肢疼痛是由缺血缺氧的代谢产物所引起不及时缓解可致心肌梗死,心绞痛,心绞痛分类,劳累性心绞痛
2、：劳累、情绪波动等导致心肌耗氧增加所引发；硝酸甘油可缓解稳定型心绞痛初发型心绞痛恶化型心绞痛自发性心绞痛：安静时发作，与心肌耗氧增加无关；不易被硝酸甘油缓解（卧位型、变异型等）混合性心绞痛：心肌耗氧增加或无明显增加时均可发生,不稳定型心绞痛：初发型、恶化型和自发性,心绞痛的病理生理,心肌耗氧增加：供血供氧减少：心肌氧供取决于氧分压差和冠脉血流氧摄取量已达极限，增加氧供靠冠脉血流冠脉血流正常具有很大储备能力AS时，冠脉狭窄或闭塞，扩张性减小，储备能力下降；AS时增加氧供困难，可降低组织耗氧,室内压,室内容积,冠脉血流,心肌收缩力,心 率,心室壁张力,心率不齐,心肌缺血,胸 痛,左室功能失调,O2
3、 需求,O2 供应,主动脉压力,冠脉血管阻力,心肌耗氧与供氧,氧分压,抗心绞痛的策略,舒张血管、心率、左室舒张末压耗氧舒张冠脉，促进侧支循环/血流重分布冠脉供血供氧促进脂代谢转化为糖代谢而改善心肌代谢,多元硝酸酯结构，脂溶性高分子中的-O-NO2是发挥疗效的关键结构本类药物中以硝酸甘油最常用,硝酸甘油,戊四硝酯,第二节 硝酸酯类,硝酸异山梨酯,单硝酸异山梨酯,后两者起效慢，作用弱，维持时间长,硝酸甘油,硝酸酯类的代表药，是防治心绞痛最常用的药物,体内过程,首关效应显著,口服F仅为8,不口服给药脂溶性好，舌下极易吸收，12min即可起效持续2030min，t1/2为24min，短效药物经皮吸收，
4、软膏剂或贴膜剂可作为长效制剂二硝酸或单硝酸代谢物，结合葡萄糖醛酸排泄,药理作用：松弛体循环和冠脉血管平滑肌,1.降低心肌耗氧量扩张静脉回心血量心室容积心室壁张力扩张动脉射血阻力心脏后负荷 左室内压下降 心室壁张力,2.扩张冠状动脉，改善缺血区供血缺血区因缺氧和代谢物堆积处于舒张状态扩张心外膜血管、输送血管、侧支循环增加心肌缺血区的血液供应,非缺血区,缺血区,对 照,硝酸酯类的效应,非缺血区,缺血区,输送血管,阻力血管,硝酸甘油改善冠脉血流模式图,3.增加心内膜供血，改善左室顺应性扩张静脉，减少回信血量，降低心室内压扩张动脉，降低心室壁张力增加心外膜向心内膜的有效灌注,4.保护缺血的心肌细胞，减
5、轻缺血损伤产生NO、PGI2、CGRP等，具有直接保护作用增强缺血心肌电稳定性，减少心肌缺血并发症,硝酸酯类松弛血管的分子机制,Ca2+,MLCK-MLCK,P,血管平滑肌舒张,NO,cGMP依赖的PK,SMC or EC中鸟苷酸环化酶（GC）,cGMP,硝酸酯,MLCK：肌球蛋白轻链激酶,临床应用,各型心绞痛舌下含服用于迅速缓解各型心绞痛硝酸异山梨酯或硝酸甘油贴剂做预防用药急性心肌梗塞：静脉用药，早期应用因降低前后负荷，用于心衰治疗：急性（静脉给药），慢性（长效制剂+强心药）急性呼吸衰竭和肺动脉高压：舒张血管，降低阻力，改善通气,不良反应,舒张血管的不良反应,耐受性：2周出现，交叉耐受，1-
6、2周消失-SH耗竭，硝酸甘油NO发生障碍机体通过代偿增加交感系统活性避免大剂量和无间歇用药,注意事项,+,+,图28-3 血管平滑肌舒缩的调节及硝酸酯类和钙通道阻滞药作用机制示意图,Ca2+,Ca2+通道,细胞内Ca2+,钙调蛋白,Ca2+-钙调蛋白复合物,MLCK,MLCK*,+,+,MLC,MLC-PO4,肌动蛋白,平滑肌收缩,-,Ca2+通道阻滞药,ATP,cAMP,MLCK-(PO4)2,硝酸酯类、亚硝酸酯类、,血管内皮细胞,NO,2 R激动剂,谷胱甘肽转移酶,+,鸟苷酸环化酶,鸟苷酸环化酶*,活化,GTP,cGMP,GMP,PDE,细胞内Ca2+释放、细胞外Ca2+内流,细胞内Ca2
7、+减少,MLC,血管平滑肌舒张,+,_+,1A类 无内在活行的1、2受体阻断药 普萘洛尔1B类 有内在活行的1、2受体阻断药 吲哚洛尔2A类 无内在活行的1受体阻断药 阿替洛尔2B类 有内在活行的1受体阻断药 醋丁洛尔3类、受体阻断药 拉贝洛尔,第三节 肾上腺素受体拮抗药,抗心绞痛：作用广泛，防心绞痛一线用药,降低心肌耗氧量减弱心肌收缩力，减慢心率，降低血压，减少耗氧量心室容积增加，射血时间延长，耗氧少量增加改善心肌缺血区供血缺血区与非缺血区张力差增加，利于血液流向扩张的缺血区心率减慢，舒张期相对延长，利于心内区血液灌注其他：促进氧合血红蛋白解离；促进葡萄糖的摄取和利用；减少心肌游离脂肪酸含量
8、,临床应用,用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛对伴有心律失常及高血压者尤为适用降低近期心肌梗死者心绞痛的发病率和死亡率冠脉痉挛诱发的变异性心绞痛不宜应用药物:普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔等,注意事项,稳定型心绞痛：可用不稳定型心绞痛：慎用变异型心绞痛：忌用,有效量个体差异较大，应从小量开始 久用停药时，会加剧心绞痛的发作或心梗 应逐渐减,心脏功能抑制，支气管哮喘、哮喘既往史及心动过缓等不宜使用心动过缓、低血压、严重心功能不全者禁用血脂异常者禁用,二氢吡啶类：硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米苯硫氮卓类：地尔硫卓,第四节 钙通道阻滞药,
9、钙通道阻滞药心血管效应的比较,（注：为作用的强弱，为无作用）,临床应用,抗心绞痛：稳定型及变异型疗效均好心律失常：维拉帕米，地尔硫卓抗高血压：二氢吡啶类药效长波动小脑血管疾病：氟桂利嗪用于偏头疼；尼莫地平用于脑血管功能障碍慢性心功能衰竭：不作为一线用药肥厚性心肌病：通过调节细胞钙代谢发挥作用其他：动脉粥样硬化、雷诺氏病、肺动脉高压、痛经、溃疡病哮喘等,抗心绞痛作用,降低心肌耗氧量减小心肌收缩力，减慢心率松弛血管，降低血压，减轻负荷舒张冠脉血管舒张冠脉血管，尤其是痉挛的血管增加测支循环，增加缺血区供血,抗心绞痛常用药，稳定型和变异型均好，变异型效果最佳,抗心绞痛机制,保护缺血心肌细胞缺血时胞浆内
10、钙扰动，线粒体内钙超载，影响氧化磷酸化CCB减轻心肌细胞钙超载，缩小梗死范围抑制血小板聚集不稳定性心绞痛与血小板粘附和聚集有关急性心肌梗死与粥样板块破裂、血栓阻塞有关CCB降低血小板内钙，抑制血小板聚集,抗心绞痛机制,抗心绞痛临床应用,钙通道阻滞药用于治疗各型心绞痛；与受体拮抗药相比有如下优点,扩张冠脉强大，变异型心绞痛是最佳适应证CCB松弛支气管平滑肌，更适于心肌缺血伴支气管哮喘者负性肌力弱；扩张外周血管（硝苯地平），反射性增加心肌收缩力，因此心肌抑制作用弱，较少诱发心衰适于心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病者,三种钙通道阻滞药抗心绞痛作用比较,联合用药（一）,协同降低耗氧量受体阻断药可取消硝酸甘
11、油所致反射性心率硝酸甘油可缩小受体阻断药所致心室容积扩大和外周阻力,硝酸酯类和受体阻断药合用,适用于劳累型心绞痛两类药物都可降压，血压过度降低，冠脉流量不足合用时用量减少，副作用也减少心功能不全、支气管哮喘、心动过缓者禁用血脂异常者禁用,硝苯地平+心得安协同降低心肌耗氧量受体阻断药消除CCB反射性心动过速CCB抵消前者收缩血管的作用,受体阻断药和CCB合用,联合用药（二）,心绞痛伴高血压运动时心率显著加快者硝酸酯类和受体拮抗药用于稳定型心绞痛时，可增加硝苯地平可能发生心动过缓、心脏阻滞、心衰等,扩血管作用增加，硝酸酯类主要作用于VCCB主要扩张小A，且又有较强的扩张冠脉作用分别降低前后负荷，协
12、同降低心肌耗氧量,硝酸酯类和CCB合用,联合用药（三）,严重的劳累性心绞痛血管痉挛性心绞痛可能导致血管过度扩张和血压过低,联合用药（四）,受体阻断药+硝酸酯类+CCB,扩展外膜冠脉血管：硝酸酯 CCB降低后负荷：CCB降低前负荷：硝酸酯减低心率和收缩力：受体阻断药,三药合用是有益的两类药物联用不能控制的心绞痛不良反应风险增加硝苯地平，而不是维拉帕米和地尔硫卓,第五节 其他抗心绞痛药物,卡维地洛：1、2和受体阻断药，抗氧化，故可用于心绞痛、心功能不全和高血压的治疗吗多明：代谢产物作为NO的供体，与硝酸酯类作用相似。舌下含服或喷雾吸入用于稳定型心绞痛或心肌梗死伴高充盈压者疗效较好,尼可地尔：是K+通道激活剂，使细胞膜超极化，抑制Ca2+内流；释放NO，增加血管平滑肌细胞内cGMP生成的作用。使冠脉血管扩张，减轻Ca2+超载对缺血心肌细胞的损害。主要适用于变异型心绞痛和慢性稳定型心绞痛，且不易产生耐受性,
