抗生素的合理应用-林棱.ppt

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1、抗菌药物的合理应用,福建省立医院 综合内科 感染科,林棱,抗生素时代感染仍是人类健康的重要威胁,抗生素,细 菌,人 体,RESISTANCE,PHARMACODYNAMICS,INFECTION,IMMUNITY,SIDE EFFECTS,PHARMACOKINETICS,抗生素、细菌、人体,临床抗生素合理使用的意义,如何在恰当的时机，针对合适的患者，使用正确的抗菌药物，即采取临床抗生素使用的“R原则”（Right Time、Right Patients、Right Antibiotic），是关系到能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、缩短病程和减少医疗费用的关键,抗生素不合理应用的危害,降低临

2、床疗效，影响预后延长就诊和住院时间，增加医药费用诱导细菌产酶，诱发耐药菌株的产生增加不良反应，引起药源性疾病,甚至导致死亡,抗生素选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学抗菌机制抗菌谱,药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案,药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效,临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生,药动学（Pharmacokinetic,PK）与药效学（Pharmacodynamic,PD）是药理学与临床药理学中两个重要组成部分PK/PD结合模型是抗生素新药开发与临床药理学制订最佳治疗方案备受关注的热点研究领域之一,药动学/药效学（PK/PD

3、）理论,药效动力学参数,最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）是 指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。最小杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBC）指能使活细菌减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，常作为描述药物抗菌活性的主要定量指标MIC和MBC参数的不足：反映体外抗菌活性，不能真实反映体内的过程,血药浓度与疗效及毒性关系,药动学/药效学相关性模式图,（mg/L）,时间（h）,依据PK/PD抗菌药物分类,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌

4、作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B、甲硝唑,多数-内酰胺类、林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶,链阳霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药,主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要参数 TMIC和AUCMIC,主要参数 TMIC,PAE，T1/2、AUC/MIC,浓度依赖性,特点：当抗生素浓度已在MIC之上，其抗菌活性不再随浓度增高而加强。在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合,杀菌范围主要依赖于接触时间超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数-内酰胺类、（P、Cef、氨曲、碳烯类），克

5、林和大环,时间依赖型抗生素,TMIC 模式图,TMIC大于给药间隔的40%，则可达到大于85%的临床疗效,时间依赖型抗生素 杀菌和弱-中等程度持续效应 杀菌和强持续效应 PK/PD参数 TMIC AUCMIC 抗菌药物-内 酰胺类 阿奇霉素等新一代大环内酯类 红霉素等老一代大环内酯类 四环素类 伊曲康唑 万古霉素 氟康唑 中国抗感染化疗杂志 2003：177,泰能为时间依赖型抗菌药物，由于它的半衰期短（1h），一日用1-2次是收不到预期疗效的。而应该是等距离给药，每6-8小时一次 青霉素的半衰期仅0.5h，它的消除速度快，以6-8h投药一次等距离投药较妥,长半衰期的时间依赖型抗菌药物，可以一日

6、一次 头孢曲松 半衰期为8h，可以一日一次给药 阿齐霉素 半衰期长达35-48h，一日一次，也有人主张可隔日一次,特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B属于此型体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（）,浓度依赖性抗生素,低浓度易诱导适应性耐药高浓度不易选择耐药高剂量少次数给药可避免耐药如氨基糖苷类应一日一次给药如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次,浓度依赖性抗生素特点,抗生素后效应(Post antibiotic effect,PAE)

7、,细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC或清除后，细菌的生长仍然受到持续的抑制效应反映抗菌药物对细菌的持续作用，故而又称持续效应（persistent effect）对G+菌，所有有效的抗生素都有PAE对G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE。故-内酰胺类对该类菌无PAE或很短，但碳氢酶烯类是例外,抗生素后效应(Post antibiotic effect,PAE),可能原因：抗生素与细菌靶位持续结合（如-内酰胺类与PBPs的共价键结合，氨基糖苷类与细菌核糖体的结合）；促白细胞效应：抗生素使细菌变形，易被吞噬细胞识别与杀伤。,影响PAE的因素,同一抗生素对不同细菌的PAE值不

8、同 青霉素G对G+球菌的PAE为1-3h，而对G杆菌几乎无PAE或极短1h）不同种抗生素对同一细菌的PAE值亦不同 万古霉素、氟喹诺酮类、大环内酯类类对G+球菌的PAE较强 氨基糖苷类、氟喹诺酮类对G杆菌的PAE比G+球菌较强 亚胺培南对G杆菌的PAE亦明显 有明显PAE者，以血药浓度超过MIC的时间，再加上PAE的时间，而成最佳给药间隔；无明显PAE者，保证血药浓度超过MIC的时间即为给药间隔。,药物的组织渗透性:%tissue/serum,61%,40%,20%,Peritoneal dialysis fluid,94%,40%,30%,Muscle,104%,77%,Inflammato

9、ry blister fluid,450%,11%17%,ELF,70%,10%,0%18%,CSF,60%,50%60%,7%13%,Bone,Linezolid,Teicoplanin,Vancomycin,Tissue,Concentration of antimicrobial drugs in respiratory fluids and tissues(Ratio ELF/serum%),Ampicillin 3-10Piperacillin 4-15Cefaclor8-10Cefuroxime18Cefotaxime25Ceftazidime20Cefepime95-100Imi

10、epenem 70Meropenem 30-40,Erythromycin5Minocin28-60TMP/SMX 100/13-18Amikin24 Gentamicin 27-40Netilmicin 14-20Isepamicin 80Levofloxacin100Linezolid450Vancomycin15,临床不合理用药表现,对发热性疾病，仅简单地按细菌性疾病对待，匆忙启用抗菌药物，未能争取在投药前采取标本做细菌学检查，也未能认真鉴别有发热表现的非感染性疾病和病毒性疾病、寄生虫病,表现一：忽视鉴别诊断,慢性咳嗽和黄痰-原因,哮喘 后鼻腔鼻漏病毒感染后气道高反应性胃酸返流吸烟相关的

11、慢性支气管炎支气管扩张症弥漫性泛细支气管炎肺泡蛋白沉积症,急性发热 WBC不高/淋巴增高（无感染灶）病毒！WBC增高/中性粒增高/核左移 可能细菌！部位/病原体？原发性菌血症？慢性发热 IE、布病、慢性感染灶？结核病？非感染性发热 药物热、风湿病、恶性肿瘤,正确的诊断是正确治疗的前提,发热的诊断与鉴别诊断,类似肺炎的常见类型,炎症性疾病Wegeners肉芽肿结节病过敏性肺炎，嗜酸细胞浸润性肺炎急性间质性肺炎药物相关的肺疾病放射性肺炎非炎症性疾病肺栓塞充血性心衰肿瘤引起阻塞肺炎淋巴瘤肺泡蛋白沉积征,细菌以外病原体引起的肺炎,移植术后的巨细胞病毒肺炎艾滋病、免疫缺陷者并发肺孢子菌肺炎肺吸虫肺部感染

12、，阿米巴肺部感染肺真菌感染（曲菌，隐球菌，念珠菌）,发热性疾病病因分析（2796例，1990-1996）,成人“未明热”病因分析,老年病人发热性疾病病因分析,危 害,误、漏诊了非感染性疾病、病毒性疾病和寄生虫病，使这些疾病的重要治疗被贻误，影响病人的康复和预后增加不必使用抗菌药物的人数和可以避免抗菌药物压力；增加二重感染及不良反应临床经验的积累被大打折扣，或被扭曲增加医疗纠纷,临床 病原学诊断不重视，标本送检少病原学检验标本采集不规范或错误病原学检验报告不能有效解读，如污染菌、药敏实验室病原学检验技术力量（设备，人员）薄弱病原学检验不准确或错误病原学检验结果报告不及时其他收费标准、对待阴性结果

13、的民众心态等,表现二：病原学诊断明显滞后于临床实际需要,标本采集和运送,标本采集和运送是细菌培养成功的最最重要的关键但由于标本的采集和运送常由护士或病人自己完成,所以也是最不容易做好的事情，而且不知道问题所在之处,造成的后果是:临床医生最不能接受的问题:阳性率低、标本污染,临床标本的正确采集,部位准确：痰清洁口腔，咳深部痰 时间恰当：痰、尿清晨；败血症寒战前 标本足量：血培养成人10ml，即采即送：如果不能，标本放于室温 应急方法：涂片G（Gram）染色 抗酸染色 墨汁染色,正确的采集痰标本的方法,在抗生素应用前采集痰标本标本采集后1-2h内必须立即进行实验室处理取标本前应摘去牙托，清洁口腔如

14、刷牙和漱口深咳，采集标本过程中要有专业的医务人员指导无痰可用4510NaCl 5ml雾化吸入约5min后导痰也可用物理疗法、体位引流、鼻导管抽吸等法取痰对于细菌性肺炎，痰标本送检每天1次，连续2-3天。不建议24h内多次采集，除非痰液外观性状出现改变怀疑分枝杆菌感染者，应连续收集3天清晨痰液送检,痰标本培养前的基本规范,实验室在接种前必须作痰涂片革兰染色，当在低倍镜下白细胞小于10个每视野、上皮细胞大于25个每视野时应作为不宜做培养的标本当白细胞小于10个每视野，上皮细胞小于25个每视野时再参照油镜观察标本中细菌分布作出判断当标本中细菌种类超过3种以上，未见到纤毛拄状上皮细胞，作为不合格标本如

15、见到数量不等的白血胞或纤毛柱状上皮细胞或两者同在，含1-2种不同细菌，可考虑继续培养，结果可根据病情再作分析当涂片中见到1-3种细菌，少量的扁平上皮细胞，少量或较多纤毛拄状上皮细胞均可按合格标本继续培养,肺部细菌性诊断：确定意义,血或胸液培养到病原菌纤支镜或人工气道吸引标本细菌105cfu/ml（2+）BALF：细菌104cfu/ml（1-2+）PSB、PBALF：细菌103cfu/ml（1+）,肺部细菌性诊断：有意义,合格痰标本培养致病或条件致病菌3+少量生长，但与镜检结果一致（肺链、流感、卡他 莫拉菌）入院3天内多次培养到相同细菌,肺部细菌性诊断：无意义,痰培养到上呼吸道正常菌（草链、表葡

16、、非致病奈瑟菌、类白喉杆菌等）多种病原菌少量生长不符上述“确定”和“有意义”条款,血培养的基本要求,在畏冷、发热时采血，一般地讲，发热越 高，阳性率越高 一次血培养，应该包括3份血样（至少二 份），各份间相距15-30min 部分病人要连续采血二天 每份血标本，不少于10ml 培养应该包括需氧培养与厌氧培养,危 害,影响了诊断质量与医疗水平的提高（病原学依据缺乏）经验性治疗最终得不到病原学支持，助长了抗菌药物不合理使用无法进行抗菌药物治疗后的细菌清除率评析无法监测耐药性情况的变动无法完成必要的临床微生物学-流行病学调查,表现三：不合理选药,表现三：不合理选药,惯于选用广谱抗菌药物，经验性治疗时

17、如此，病原菌确定之后依然如此,应用头孢吡肟的适应证,产AmpC酶菌所致的院内感染 部分产ESBL菌所致的院内感染 中性粒细胞减少伴发热病人的经验性治疗 如疑有需氧菌与厌氧菌的混合感染，应与抗 厌氧菌药合并应用 注意：不推荐用于社区感染,应用亚胺培南的适应证,病原未确定前的重症G-严重感染需氧菌与厌氧菌的混合感染免疫缺陷者的严重感染产ESBL菌株的感染注：不宜用于治疗中枢神经系统感染,哌拉西林-他唑巴坦的适应证,敏感G-杆菌（产-内酰胺酶者）所致呼吸道、腹、盆腔、尿路、软组织感染、骨关节感染与败血症需氧菌与厌氧菌的混合感染,危 害,菌群失调者增加 耐药率普遍上升 治疗失败者增多 用药花费增加,广

18、谱抗菌药物的应用原则,重症感染病人，在完成标本采集后，立即启用某种广谱抗菌药物，以覆盖可能的主要致病菌，早控制病情发展，最大程度地提高疗效与拯救成功率。一旦得到微生物检查结果报告，应调整治疗方案，或换药以强化针对性，或调整剂量与给药方式以提高疗效。即降阶梯治疗,忽视特殊感染而应用广谱抗菌药并不能解决治疗问题,表现三：不合理选药,大环内酯类在抗感染方面独特优势,可用于：衣原体、支原体、恙虫病、军团菌、弯曲菌、幽门螺旋杆菌感染还可用于弓形虫感染与非结核分枝杆菌感染新一代大环内酯类对细菌生物膜有抑制与破坏作用以克拉霉素、罗红霉素与阿齐霉素等佳,磺胺类药物的治疗地位,嗜麦芽窄食单胞菌感染 卡氏肺孢子菌

19、感染布鲁菌属感染 弧菌属感染卡他莫拉菌感染 李斯忒菌感染亲水气单胞菌感染 沙门菌感染志贺菌感染 百日咳菌感染A型溶血性链球菌感染 流脑黄杆菌属感染 小肠耶尔森菌感染,表现三：不合理选药,对特殊抗菌药物未采用“重点保护”或适当控制的措施,万古霉素与替考拉宁 是治疗耐甲氧西林金葡菌感染与肠球菌感染的一张王牌。近年由于不合理应用，尽管耐万古霉素尚少，但对万古霉素处于“中介”状态者已有明显上升上述两药一般不主张用于经验性治疗，更不主张用于预防感染。,利福平 对多种病原菌有杀灭作用，包括G+球菌与杆菌，G-球菌、杆菌以及衣原体、分支杆菌等均有抗菌活性由于病原菌对它极易产生耐药性，故主要用于治疗结核病，或

20、与相关药物联用治疗某些其他感染不主张单用治疗非结核杆菌感染,甲硝唑与替硝唑：对厌氧菌有强大的杀菌作用。近年使用频率上升，亦有不合理应用现象。一是很少有病原学支持 二是与其他抗厌氧菌药联合应用，如泰能、克林霉素等,未注意抗菌活性的差别对青霉素敏感的葡萄球菌，青霉素的抗菌活性仍比耐酶青霉素强 如氨苄西林对青霉素敏感的金葡菌、链球菌抗菌活性逊于青霉素一代头孢抗菌活性：头孢唑林头孢氨苄头孢拉定头孢羟氨苄。可是目前应用头孢唑林者尚较少对于阳性菌：一代头孢二代头孢三代头孢 可是目前应用一代头孢者尚较少,表现三：不合理选药,表现三：不合理选药,未依药敏结果选药药敏结果是选药的重要依据，尽管药敏与临床疗效之间

21、的一致率仅是70%80%。如已检出病原菌，所选药物为敏感者可继续应用，也可选择针对性较强的窄谱抗菌药；如已奏效可酌情减量，或改用口服；如临床未奏效，则依药敏结果换药。,如遇多种药物均敏感怎么选药,尽可能选：抗菌谱窄的感染局部浓度高的治疗方案易于执行的不良反应少的利于遏制耐药性产生的价格合理的药供充足的,继续用已证实耐药的抗菌药误换可能诱导耐药性的药物 如已证实为产 ESBLS菌株，却用头孢他定或头孢吡肟检出多重耐药株，未选用适当药物联合应用，或剂量不足,表现四：“治疗方案”不合理,静脉？口服？局部用药？,静脉给药时注意事项,是否需要进一步稀释？可配伍的液体是多少？最高浓度是多少？静注？静滴？最

22、佳注射速度是多少？有无其他注意事项？是否需要“复配”？,表现四：“治疗方案”不合理,剂量过大或过小 每一抗菌药物的使用剂量，除药物本身的特点外，应视感染部位、药敏状况与肝肾功能等而有所调整,可能的危害,剂量过大，血药浓度过高，可引起毒性反应剂量不足，血药浓度过低，难以产生疗效，易诱发耐药性,表现四：“治疗方案”不合理,给药间隔不合理各药的半衰期多长？所用抗菌药物是“浓度依赖型”，还是“时间依赖型”？所用抗菌药物对所针对的病原菌的PAE有什么特征？所用药物剂量的最高血浓度、组织药物浓度和感染部位浓度是多少？是否已超过MIC？能否达到治疗目的？病人的肝、肾功能状况等如何？,表现四：“治疗方案”不合

23、理,疗程过短或过长凡用药一-二次或1-2日，即被停用或换用，大多属于不合理用药原因多样：诊断改变；药物供应中断；上级医师不同意下级医师用药；发生严重不良反应（如过敏性反应）,用药15日以上的原因,病情需要：如结核病、感染性心内膜炎、慢性骨髓炎、前列腺炎判明是否痊愈遇到困难，担心复发医生无计划一直用到出院一般说，用药15d以上而疗效不好，应寻找原因,表现四：“治疗方案”不合理,联合用药过多与联用不恰当使用适应证失控，导致联合用药率过高联合方式杂乱，甚至同一种病一人一式，已出现“失大于得”的局面,合理用药的四个前提条件,掌握抗菌药物的药代动力学与药效学揭示感染部位、范围及其病原体，以及病原体对相关抗菌药物的敏感情况明确感染者的生理学特点、病理学特点以及免疫状况理解有关法律、法规、规范与制度,