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1、抗精神病药物作用机制与副作用,抗精神病药的治疗作用,抗精神病作用对急、慢性精神分裂症的治疗作用抗幻觉妄想作用(针对阳性症状)激活作用(针对阴性症状)镇静作用非特异性抗精神运动性兴奋作用预防复发的作用,多巴胺假说的修正,1983年Bannon和Roth提出精神分裂症前额叶DA功能活动低下和皮质下DA功能活动亢进并存假说。原发性前额叶DA功能降低 引起阴性症状，抗精神病药治疗效果差，慢性迁延化。继发性皮质下DA系统脱抑制、DA功能亢进引起阳性症状，抗精神病药治疗效果好。,多巴胺通路与典型抗精神病药,黑质纹状体通路EPS中脑边缘通路抗精神病作用中脑皮质通路复杂的作用（阴性症状）结节漏斗通路催乳素分泌
2、,抗精神病药物：作用机制,多巴胺受体阻断：D2受体,（作用复杂，D2受体、5-HT受体，阴性症状有关）,多巴胺受体与抗精神病药的临床效应,D1受体阻滞对抗EPS、抑制TDD2受体阻滞抗阳性症状、止吐，引起EPS、泌乳D3受体阻滞抗阳性症状D4受体阻滞抗阳性症状,典型抗精神病药作用机制（1）,阻滞多巴胺受体(D2)抗精神病作用(中脑边缘投射)典型药的临床效价与D2受体阻滞程度相关主要改善精神分裂症的阳性症状 药源性阴性症状作用(中脑皮质投射)锥体外系副作用(黑质纹状体投射)催乳素升高作用(结节漏斗投射),典型抗精神病药作用机制（2）,阻滞乙酰胆碱受体(M1)口干、便秘、视物模糊、嗜睡等副作用阻滞
3、组胺受体(H1)体重增加、嗜睡等副作用阻滞去甲肾上腺素受体(1)头晕、体位性低血压等副作用,精神分裂症的5-HT假说,1954年提出：致幻剂LSD（麦角酰二乙胺）等是5-HT2受体激动剂，导致幻觉1988年修正为：5-HT功能亢进与精神分裂症的阴性及缺损症状有关,5-HT2A受体,5-HT2A是非典型抗精神病药和抗抑郁药的作用位点阴性症状与5-HT2A功能亢进可能有关阻滞5-HT2A可以减少EPS致幻剂LSD与5-HT2A有高度选择性阻滞5-HT2A可以增高5-HT1A兴奋性，改善抑郁及焦虑,DA和5-HT假说之间的联系,5-HT2A拮抗剂能使DA神经元的电紧张兴奋性恢复从而改善阴性症状5-H
4、T2A拮抗剂能使五氯酚诱发的DA功能紊乱恢复5-HT2A拮抗剂能使DA释放轻度增加阻断纹状体5-HT2A减少EPS阻断前额叶5-HT2A改善阴性症状5-HT2A/D2平衡拮抗作用是非典型抗精神病药的标志,抗精神病药剂量与受体结合率的关系,D2受体的阻滞达到70%起治疗作用达到80-90%则出现EPS氟哌啶醇单次剂量 5 mg时，D2受体的阻滞可达到70%，故目前推荐的氟哌啶醇治疗剂量为 6-10 mg/d,与抗精神病药EPS有关的受体,导致EPS 黑质纹状体通路D2受体阻滞对抗EPS M1、D1、5-HT2A 阻断作用,抗精神病药分类的新概念,第一代(传统)抗精神病药（多巴胺受体阻滞剂）低效价
5、/高剂量:氯丙嗪高效价/低剂量:氟哌啶醇第二代(非传统)抗精神病药5-羟色胺-多巴胺拮抗药(SDAs):利培酮，齐哌西酮多受体作用药(MARTAs):氯氮平,奥氮平,奎硫平,佐替平选择性 D2/D3 受体拮抗药:氨磺必利（Amisulpride）多巴胺受体部分激动剂：阿立哌唑（Aripiprazole）,抗精神病药的受体阻断作用,传统抗精神病药（尤其吩噻嗪类）主要有4种受体阻断作用，包括D2、1、M1和H1受体，治疗中可产生锥体外系副反应和催乳素水平升高新一代抗精神病药在D2受体阻断基础上，还通过阻断5-HT2A受体，增强抗精神病作用、减少多巴胺受体阻断的副作用，治疗剂量不产生或很少产生锥体外
6、系症状和催乳素水平升高，治疗依从性提高,抗精神病药的受体作用特点小结,典型抗精神病药主要阻滞D2、M1、1和H1受体（DA阻滞剂）非典型抗精神病药氯氮平阻滞D1、D2、D4、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、M1、1和H1等多个受体（多受体阻滞剂）利培酮主要阻滞D2 和 5-HT2A(SDA),非典型抗精神病药的特点,在传统药物D2受体阻滞作用基础上增加了5-HT2A受体阻滞作用与传统药物相比，有较高效能、对阴性症状有效能改善认知功能较低剂量下不产生EPS，长期使用少有TD催乳素水平升高不明显或一过性,典型和非典型抗精神病药之比较,典型药非典型药镇静作用 较强较弱(氯氮平除外)受体作用谱
7、 窄，以D2为主广，5HT2D2催乳素 常见较少(利培酮除外)疗效 佳相当或更优靶症状 窄广阳性症状 好好阴性症状 差较好认知症状 差较好EPS 明显轻TD 多见少或无,抗精神病药的应用趋势,非典型抗精神病药副作用少疗效更好，有成为一线或主导药物的趋势,一、副作用相关递质,抗精神病药主要拮抗6种神经递质，抗多巴胺D2受体，抗5-HT2A受体，抗1肾上腺素受体，抗2肾上腺素受体，抗乙酰胆碱受体，抗组胺H1受体。,(一)阻断多巴胺D2受体1.抗躁狂和致抑郁：阻断多巴胺D2受体，腺苷酸环化酶系统脱抑制性兴奋，降低了Ca离子浓度，改善躁狂。因静坐不能而引起抑郁。,2.锥体外系反应：阻断黑质纹状体通路D
8、2受体，肌张力增加，出现锥体外系反应。长期用药，阻断的D2受体适应性超敏，引起迟发性运动障碍。,3.高催乳素血症：阻断下丘脑漏斗通路D2受体，出现高催乳素血症。高催乳素血症抑制孕激素，产生焦虑和易激惹；抑制雌激素，产生抑郁。,A:男性表现为乳房女性化、女性乳房增大、泌乳；B:男性性欲减退、阳痿和快感缺失，女性性欲减退、痛经、月经延迟、闭经、多毛；C:通过抑制雌孕激素水平降低骨密度，导致骨质疏松症；D:引起钠水潴留，导致踝部水肿。,高催乳素血症引起躯体方面变化:,(二)抗5-HT2A受体1.改善阴性、认知和抑郁症状，其机制是通过阻断中脑-皮质通路上的5-HT2A受体。2.减轻锥体外系反应，通过阻
9、断黑质纹状体通路3.改善高催乳血症，通过阻断阻断下丘脑漏斗通路4.升高血糖,(三)阻断抗1肾上腺素受体1.精神和内分泌：一是镇静效应，二是改善注意，三是色素沉着。2.血管平滑肌：一是鼻塞和腮腺肿大，二是直立性低血压，三是阴茎勃起，四是踝部水肿3.非血管平滑肌：一是降低心肌收缩力，二是尿失禁，三是延迟射精及逆向射精。,(四)阻断抗2肾上腺素受体 引起焦虑、失眠、心动过速和高血压,(五)抗胆碱能效应 1.精神系统：(1)损害认知和谵妄(2)镇静作用 2.神经和内分泌：(1)缓解锥体外系反应(2)加重TD(3)升高血糖：迷走神经兴奋，胰岛素分泌增加,3.五官系统：(1)视物模糊(2)闭角性青光眼(3
10、)鼻塞,4.循环呼吸系统：1)窦性心动过速 2)气喘：支气管舒张但 浆腺分泌减少5.消化系统：1)口干 2)便秘、麻痹性肠梗阻,6.泌尿生殖系统：1)尿潴留、溢出性尿失禁、老年性尿失禁、儿童遗尿症2)阳痿：Ach-抑制阴茎NE1-小梁平滑肌舒张-阴茎充血和勃起,(六)抗组胺H1受体 1.多吃多饮：阻断H1受体，抑制肠道的饱胀信号，多吃。口干引起多饮 2.多睡：损害认知及迟滞 3.体重增加：关键机制,二、常见副作用：1精神方面副作用（1）过度镇静：治疗剂量约半数以上病人出现乏力、思睡。轻者不必处理，重者应予减药。应告诫病人勿驾车及操纵机器，以免发生意外。多见于治疗开始时，以后可产生耐受和适应而渐
11、趋减轻或消失。过度镇静与药物种类有关以氯丙嗪、氯氮平多见也与剂量、个体反应有关。,（2）精神运动性兴奋：与过度镇静相反，少数病人治疗过程中出现明显兴奋躁动，尤其在刚开始治疗时表现为焦虑不安、激动、敌意、冲动和攻击行为，可能是原来精神症状的加剧或对药物过分敏感或不适应。,(3)意识障碍或中枢抗胆碱能综合征：症状和中毒性精神病相似，如定向力障碍、谵妄、近记忆障碍、言语散漫、错觉、幻觉、刻板动作或冲动行为。用药早期、午晚间症状明显。剂量大或在剧增、骤停或更换新药时出现。联合用药特别是与三环类抗抑郁药和抗胆碱能药联用时。多见于老年人、脑器质性疾病患者。可能与药物的中枢性抗胆碱能作用有关，应减药或停药，
12、并对症处理。毒扁豆碱可逆转。,(4)药源性抑郁状态：临床表现为焦虑、烦躁、心境恶劣、快感缺失、消极悲观。如既往无抑郁发作或无明显诱因，应考虑药物的可能应及时减药、停药或用抗抑郁药，加强护理并进行心理疏导。,2.神经系统副作用（1）惊厥：抗精神病药、抗抑郁药都有诱发癫痫的可能，氯丙嗪、氯氮平较多见。与剂量和加药过快及个体差异有关。应减药、换药或加服抗癫痫药。,(2)锥体外系反应(EPS)：1）药源性帕金森综合征 2）静坐不能 3）急性肌张力障碍 4)迟发性运动障碍(TD)5）恶性综合征（Neuroleptic mehgnant syndrome,NMS）,1）药源性帕金森综合征：运动不能；肌肉强
13、劲；震颤；植物神经功能紊乱。临床表现：动作笨拙、迟缓、少动、肌肉僵硬、面具脸、曳行步态、静止性震颤、流涎、多汗、皮脂溢出。,2）静坐不能：烦躁不安、不能静坐、来回走动、焦虑、易激惹等。药源性静坐不能与分裂症症状恶化的鉴别,静坐不能与分裂症症状恶化的鉴别,1、患者的诉说及对医务人员的态度 静坐不能患者常主动诉说坐立不安、情绪苦闷、烦躁，自己无法控制，主动接近医务人员，并迫切希望能把他们从痛苦中解脱出来，要求进行治疗。而分裂症病情恶化时则不然，不但缺乏主动诉说、没有痛苦的感觉、不主动求医，甚至对医务人员抱对立态度，拒绝治疗。,2、苦恼的自觉内容一般可向病人提问：A、你主要是心情不好呢还是躯体感到不
14、舒服呢？静坐不能者多答主要是躯体上的不舒服B、你所苦恼的是精神方面的呢还是躯体方面？静坐不能者多答躯体方面的痛苦胜过情绪恶劣C、是头部以上部位不舒服呢还是头部以下部位不舒服？静坐不能者多答是头部以下不舒服,静坐不能与分裂症症状恶化的鉴别,3、静坐不能患者认为不适症状的来源 静坐不能患者认为上述不适症状不是外界造成的，而是属于自身躯体或药物方面的问题，而分裂症病态恶化时往往属于心情的恶劣，有时对上述问题感到不解，有的还会认为这些异常现象是他人作弄或迫害他的结果,静坐不能与分裂症症状恶化的鉴别,4、行为特征及与周围人的相处关系 静坐不能患者不愿独居，单独相处时感到症状加剧、更苦恼，故乐于与人交谈，
15、这样能使症状减轻，而分裂症病情恶化时往往更孤独，回避与他人的接触和交谈,静坐不能治疗,1、苯二氮卓类：安定2、抗胆碱能药：安坦*3、心得安治疗,3）急性肌张力障碍：为个别肌群突发的持续痉挛，以面、颈、唇及舌肌多见。表现为各种奇怪动作或姿势。如咀嚼肌受累，可出现下颌不能闭合。面、颈和舌肌受累，出现口眼歪斜、眼球向上凝视（动眼危相）、斜颈、伸舌卷舌、张口、扮相。喉肌受累，可出现言语和吞咽困难。四肢、躯干肌受累，出现角弓反张、扭转痉李、步态不稳。常在治疗一周内或第一次用药后发生，以儿童和青少年较多见多求助于急诊。,可用东莨菪碱0.3mg肌肉注射、盐酸苯海索（安坦）24mg，口服每日1-3次。由于这类
16、药有中枢和外周抗胆碱能作用，因此本身也有头晕、扩瞳、视物模糊、口干、便秘、尿潴留、心动过速等副作用。又可诱导肝药酶可能降低抗精神病药血浓度，不宜久用及预防性应用，剂量也不宜过大只在症状出现后用,l-3个月后试行减药或停药。重症肌无力及青光眼患者禁用，老年人慎用。,4)迟发性运动障碍(TD)：为慢性治疗中出现的异常不自主运动综合征。特征为颊-舌一咀嚼综合征，表现为吸吮、舐舌、鼓腮、躯干或四肢午蹈或指划样运动。有些病人在应激或激动情况下加重，有的相反，松弛时较明显。可在服药、减药或停药时出现。发生率因药物种类、剂量、疗程和个体敏感性而不同。,平均年发生率约3%一4%，可高达24%。老人和躯体病者为
17、高危人群，情感性精神病患者用抗精神病药也可发生，虽然有些病人程度轻且为非进行性的，也有的可能症状稳定或缓慢改善，但确有发展非严重并导致残疾的情况。,TD的病理生理虽经大量临床前和临床研究，但仍未阐明，有以下假说：DA受体超敏 神经毒性：,DA受体超敏：此说占主导地位，认为黑质纹状体DA受体长期受药物阻滞，导致DA受体敏感性增高。,神经毒性：此说近年引起较大兴趣，认为TD是由于儿茶酚胺代谢自由基产物的神经毒性作用。因基底节氧化代谢高，对药物所致儿茶酚胺更新增多引起的膜脂过氧化特别易感。此假说是一纯理论性的，但也有一些证据支持例如VitE能缓解急性或亚急性神经阻滞剂处理后啮齿动物的运动障碍。Vit
18、E是一种自由基清除剂，可减轻自由基的细胞毒性作用。,TD的治疗目前尚无特效药，关键在于预防，一旦出现TD,应立即停药或换药，可试用以下药物：,DA拮抗剂：如经典神经阻断剂，但只起压抑或掩饰作用，因为神经阻断荆本身就是TD致病原因，对TD压抑有潜在危害作用。儿茶酚胺耗竭剂如利血平0.75一1.5mg/d。非典型抗精神病药如氯氮平、利培酮的EPS和TD较少，文献报道：氯氮平不仅限于对TD的压抑而且还起一种特异的抗运动障碍作用，停药后也不出现TD反跳,舒必利也可减轻TD,但停药后又出现TD.GABA能药，但有关文献报道较少。苯二氮卓类，可增强CABA功能，广泛用于TD.,VitE：为一种脂溶性抗氧化
19、剂，但均未达到50%好转的标准。抗组织胺药：如异丙嗪25一50mg口服，每日2-3次。重者可肌肉注射50mg,每日2次，共2周。ECT:近年有人采用ECT治疗TD,作用机制不明,5）恶性综合征（Neuroleptic mehgnant syndrome,NMS）,恶性综合征（NMS）研究进展,定义：由神经阻滞剂所致的一种少见的、严重不良反应，临床特征为肌强直、高热、意识障碍及自主神经不稳定等，发病率0.07-1.4%,致死率20-30%药物及危险因素病理生理机制临床特征诊断标准鉴别诊断治疗,药物及危险因素,精神药物既往-经典抗精神病药物特别是HPD等目前-非典型药物如氯氮平、奥氮平、利培酮、奎
20、硫平等精神科以外药物 灭吐灵、利血平,危险因素,患者因素：男多于女，老年人，躯体情况差，高血压、心脏病、神经系统疾病、既往出现过NMS、酒中毒兴奋、拒食、脱水及电解质紊乱、感染、褥疮药物因素：剂量过大、加药过快、胃肠道外给药量过多、合并用药（抗胆碱药、HPD+卡马西平、三氟拉嗪+文拉法新）精神症状：激越、紧张症、意识障碍高热环境：HPD+阿托品+高热三者缺一不可,临床特征,前驱症状：精神状态波动、自主神经的不稳定、震颤、大量出汗、过多流涎和严重锥外反应临床表现：三高：高热、高肌张力、高CPK 一低：意识清晰水平降低特殊情况：1.无高热或原有躯体疾病恶化原有 的体温升高 2.CPK无特异性 3.
21、肌红蛋白尿-肾衰 4.NMS症状开始消失-2W后,诊断标准,Levenson（1985）Delay（1960）Adityanjee（1998）DSM-4研究用诊断标准,常用标准：Levenson（1985）用药史符合，三个主要指征或两个+四个次要症状,Delay诊断标准（1960）,1.服用抗精神病药物2.出现表情淡漠、少动缄默或接近该状态3.连续原因不明发热12小时，T38以上4.明显的锥体外系症状：肌强直、吞咽困难5.心动过速、大量出汗、排尿困难、迅速出现的褥疮等,Adityanjee（1998）,必须症状 1.意识障碍 2.肌强直 3.不明原因的高热口温 390 4.自主神经功能异常且至
22、少有下述两项：脉搏90，呼吸25，血压波动收缩30mmHg，舒张压15mmHg,大汗和大小便失禁 CPK和WBC仅作支持性指标,DSM-4研究用诊断标准编码G21.0属于药物所致运动障碍,1、严重肌强直和体温升高，与服药抗精神病药有关2、有下列2个或以上 A 大量出汗 B 吞咽困难 C 震颤 D 大小便失禁 E 意识模糊到昏迷波动 F 缄默 G 心动过 H 血压升高或不稳定 I WBC升高 J 肌肉损伤证据如CPK高 3、1和2不是由于其他物质、神经和躯体疾病所致4、1和2不能用任何一精神障碍更好的解释,鉴别诊断,神经系统和躯体疾病所致类似NMS症状：感染、EP持续状态、外伤、卒中、肿瘤和系统
23、性疾病（急性血卟啉病、破伤风）等，通过躯体异常体征和实验室检查可鉴别中暑：皮肤干燥而非出汗、低血压而非波动、肢体柔软而非强直,鉴别诊断,恶性高热：也可有高热、肌强直、代谢性酸中毒和自主神经系统的不稳定，但多发生吸入麻醉剂如氟烷和去极化肌松药琥珀胆碱后，常在吸入后几分钟内就发生，有明显的家族史。突然中断抗帕金森氏药所致类似症状：中断抗帕金森氏药及停用消耗DA的药物（利血平），病史及临床表现鉴别,鉴别诊断,5-HT综合征：均有意识障碍、高热、自主神经系统的不稳定，但5-HT综合征多由抗抑郁药合并引起，且起病较急，多在合并用药或加量后数小时内发生，多以意识模糊、轻躁狂样表现为首发症状，共济失调、腱反
24、射亢进、肌阵挛表现明显，有人认为两者均属于非特异性神经中毒的范畴。,鉴别诊断,致死性紧张症：服用抗精神病药物有时可此症，该症极像NMS，有体温升高、自主神经功能异常和异常的实验室结果。但该病未服药前有极度紧张状态的病史，有显著的精神运动性兴奋，ECT可立竿见影。但有观点认为二者有共同的 病理生理过程。,治 疗,停药及支持疗法DA激动剂：溴隐亭30mg/d肌松剂：硝本呋海因（丹曲林）400mg/d、安定抗胆碱药：苯扎托品、苯海拉明ECT：（多篇，重视）再次用药：2W后、低效价,(3)心血管系统：体位性低血压较常见，发生率估计约4。肌肉注射半小时口服约l小时即可出现降压反应，年老体弱、基础血压偏低
25、者较多见。与药物种类氯丙嗪、氯氮平较多、剂量和给药途径有关。肌肉注射，尤其静脉注射最易发生。原因可能为1肾上腺素能受体阻滞。低血压表现为头晕、眼花、心慌、脸色苍白、脉速尤其在突然改变体位时可导致晕厥、摔伤和休克。轻者置病人头低足高位，重者可用-肾上腺索能受体激动剂间羟胺（阿拉明）可对抗药物的-受体阻滞。肾上腺素因有受体激动作用，使血液流向外及脾，可能加剧低血压，应视为禁忌。应告诫病人服药后卧床一小时起床宜慢，不应突然改变体位。,心动过速颇常见一般100-110次分，常无主观症状，不必处理。如心率超过120次/分，或有心悸、胸闷症状可用受体阻滞剂心得安或氨酰心安。,心电图异常，如T波改变（增宽、
26、低平、例置、切迹）,ST段下移,QT间期延长，以及心律失常和传导阻滞。心电图最早可在服药一周内出现，一般为良性往往不伴有明显症状与电解质无因果关系，停药可消失，原有心血管病者发生率高。以甲硫达嗪、氯丙嗪、氯氮平较多见。,心电图改变可能为心肌的复极化障碍引起，钾、镁离子改变可能是造成心肌复极化异常的重要原因。药物的奎尼丁样作用也有关。据报道，酚噻嗪类的心电图改变与奎尼丁相似。另外，凡具有局麻、抗组织胺和抗胆碱作用的药对心脏的作用往往和奎尼丁一样，酚噻嗪兼具此三种效应，故可引起与奎尼丁类似的心电图改变。,注意 高龄或原有心血管病者应慎重，剂量宜少，加药应慢，尽可能采用对心血管影响小的药。定期监测E
27、CG。尽量避免多药联用。出现心律失常、传导阻滞，应减药、停药、换药。,(4)呼吸系统：大剂量氯丙嗪可能引起呼吸抑制，临床治疗量一般很少发生。,(5)抗胆碱能副作用：约20%病人有口干、鼻塞症状，约15%有扩瞳、视力模糊，并可加剧青光眼症状。便秘和排尿困难常见，高龄或前列腺肥大病人可能导致尿储留和麻痹性肠梗阻，应停药并急诊处理。,(6)肝脏：早期氯丙嗪引起的胆汁郁积性黄疽并非罕见，约1/200，现已大为减少约1/1000.但最常见者为无黄疽性肝功能障碍，多为一过性谷丙转氨脚升高，且多能自行恢复。可加服保肝药并定期复查。,(7)代谢和内分泌:闭经泌乳综合征,泌乳闭经综合征患者95%有高泌乳素血症血
28、中PRL水平与泌乳的程度和闭经情况不一定平行高泌乳素血症长期服用抗精神病药物典型抗精神病药物都会产生持续性催乳素升高利培酮,阿米舒必利会产生持续性催乳素升高奥氮平和齐哌西酮可产生一过性升高思瑞康和氯氮平不会产生催乳素升高,闭经泌乳综合征的临床表现,高PRL促使催乳细胞分泌亢进，在非妊娠与哺乳期出现溢乳，或断奶数月仍有乳汁分泌，泌乳程度：轻者须挤压乳房才有乳液溢出，重者自觉内衣有乳渍，分泌的乳汁可以似清水状、初乳样微黄或乳白色液体，其性状与正常乳汁相仿2.低雌激素症状各种程度闭经，月经稀发到长期闭经者阴道涂片呈雌激素低落的表现有明显阴道萎缩、干燥，可引起性交困难绝经期症状：血管运动症状，骨质疏松
29、，心血管系统疾病,1.泌乳,3.不育*轻度高PRL者仍可以排卵，但基础体温显示卵泡期延长，黄体期缩短，孕酮水平低下，导致黄体功能不全不容易怀孕，即使受精也不容易着床，常出现临床前流产*PRL增高明显者影响排卵，造成不排卵性不育*其他：继发催乳素细胞瘤（直径小于10mm时称微腺瘤，一般无明显症状），直径大于10mm（巨腺瘤）时，出现头痛与头胀、压迫视神经交叉引起视野缺损等症状,有效处理催乳素升高引起的不良反应,详细了解病史确定可能的诱发或风险因素重新评估或换用其他抗精神病药物根据患者情况，适当降低剂量可以尝试低剂量多巴胺激动剂*或中药等如小剂量溴隐亭，益母草、逍遥丸、乌鸡白凤丸及达营丸等其他活血
30、化瘀类中药,Source:*American Psychiatric Association.Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia.Am J Psychiatry.1997;154(suppl 4):1-63.,闭经泌乳综合征的药物治疗,溴隐亭（Bromocryptine）特点为多巴胺促效剂，对功能性或肿瘤所引起的PRL水平升高均可抑制使正常排卵月经恢复副作用甚少（如恶心、眩晕和便秘）缺点为停药后或妊娠结束后又出现复发现象，再用药仍然有效溴隐停与妊娠一旦诊断妊娠后，应即停药，但亦有报道即使在早孕时
31、误服此药者亦未见胎儿畸形。此等患者经治疗而妊娠时，应紧密随查，因垂体受妊娠影响而增殖肥大时，可能出现垂体卒中溴隐停给药法1.25mg每日一次，每4日增加1.25mg后，直至2.5mg每日2次连续治疗泌乳可于数周内消失，一般2个月内恢复排卵月经用药半年后复查PRL，如果正常，可逐渐减量，大约每12个月减少日剂量1.25mg，直至每日1.25mg，此时再复查PRL一次，如仍正常，以后可以此剂量终生维持，但仍需每年复查PRL,闭经泌乳综合征的药物治疗,克罗米酚（clomiphene）目的在诱发排卵，使下丘脑-垂体-卵巢轴功能恢复，可能使下丘脑与垂体功能全面恢复用于经溴隐停治疗后，虽泌乳素已经下降，雌
32、激素恢复正常，但仍无排卵的希望生育患者给药法：自然或人工诱发月经周期的第5天开始服用，50mg，每日1次，共5天性激素人工周期疗法：一方面诱发月经，同时防止性器官萎缩。给药法：倍美力0.625mg 2528天，末1014天同时给安宫黄体酮4mg避免用口服避孕药维生素B12作用机理可能是：作为多巴羧酶的辅酶，使下丘脑神经元中多巴转化为多巴胺，刺激PIF（下丘脑催乳素抑制因子）而抑制PRL分泌给药法：200600g日，可较长期应用,闭经泌乳综合征的治疗方案的选择,期待疗法高泌乳素血症本身并不威胁患者的生命因利血平或氯丙嗪/利培酮所引起的泌乳，一般在停药后泌乳即渐自行消失泌乳素微腺瘤的发展十分缓慢，
33、约有10左右的微腺瘤可自行消失，无明显症状、不要求生育的微腺瘤患者，可考虑不治疗需监测或对症处理的情况高泌乳素血症对骨密度会产生不良影响，需要进行监测可增加冠状动脉疾病的危险性，应予雌激素补充治疗定期的CT或MRI检查，肿瘤增大及时处理以下情况首选药物治疗腺瘤较小，没有造成严重的压迫症状患者对药物敏感需终身服药诱导妊娠或者治疗妊娠期泌乳素腺瘤增大作为术前准备，使肿瘤缩小术后泌乳素持续不降或复发,Expert consensus guidelines,Kane et al.J Clin Psychiatry 2003,肥胖糖尿病心血管问题HIV高危行为物质滥用的躯体并发症过度吸烟高血压闭经溢乳骨
34、质疏松,糖尿病、肥胖：John Kane等50位专家共识：糖尿病、肥胖是抗精神病药物最严重的问题,在抗精神病药物尚未出现的年代，就有分裂症患者葡萄糖调节异常的报道*近期研究也表明，血糖调节异常及糖尿病在精神分裂症患者当中较正常人更为常见美国成年人II型糖尿病的患病率为3%，精神分裂症患者为前者的2-3倍意大利，一项对95例慢性精神分裂症患者进行回顾性调查，意大利一般人群的患病率:3.2%，慢性精神分裂症的糖尿病患病率:15.8%，后者是前者的5倍,精神分裂症与血糖异常、糖尿病,*Braceland FJ,et al.1945,上海市精神卫生中心对精神分裂症患者伴有糖尿病的患病率报告（2000）
35、：总院：15.1%江琴普、王立伟等，504例分部：13.6%刘燕、高哲石等，273例中国糖尿病患病率1980年14省市30万人口调查：0.609%1994年19省市24万人口调查：2.5%,精神分裂症与糖尿病,*对比显示：精神分裂症的糖尿病患病率是正常人的56倍,抗精神病药物与糖代谢异常,尽管在抗精神病药物尚未出现的年代，就有分裂症患者葡萄糖调节异常的报道，但是抗精神病药物在血糖调节异常的作用仍十分显著，有报道应用新老抗精神病药均可加重已存在的糖尿病或引起新发生的糖尿病(尤其是氯氮平和奥氮平)，可伴或不伴体重增加抗精神病药物有关的葡萄糖调节功能异常包括诱发新的糖尿病原有的糖尿病加重导致糖尿病酮
36、症酸中毒,10/1/2023,John Newcomer,11/99,传统抗精神病药物与糖代谢异常,原有的糖尿病加重1诱发新的2型糖尿病2氯丙嗪使糖尿病的发病率由4.2%上升到17.2%3血糖调节异常4对于药物所引起糖尿病的机理尚未完全被证实,1.Hiles,19562.Cooperberg and Eidlow,1956;Korenyi C,Lowenstein B.Dis Nerv Syst.1968 Dec;29(12):827-83.Thonnard-Neumann E.Am J Psychiatry.1968 Jan;124(7):978-824.OByrne S,Feely J.D
37、rugs.1990 Aug;40(2):203-19;Pandit MK,et al.Ann Intern Med.1993 Apr 1;118(7):529-39.Review,抗精神病药引起血糖调节功能异常的可能机制,可能是继发于体重增加，涉及5-HT2C拮抗作用、瘦素（leptin）效应和H1拮抗作用但是，服用氯氮平或奥氮平的病人在没有体重增加的情况下也可以发生血糖调节功能异常或2型糖尿病对血糖调节功能的主要影响提示5-HT1A和5-HT2受体均参与葡萄糖调节，但是其确切作用比较复杂对胰岛素分泌的影响如抑制胰岛素分泌的儿茶酚胺释放或a-肾上腺素能拮抗作用，和/或其它抗胰岛素作用胰岛素作用
38、受损/对胰岛素不敏感如对葡萄糖载体表达的影响*,*Dwyer et al,Neuroscience Letters 1999.,为何要重视糖尿病?,空腹血糖(mg/dl),Gerstein,et al.J Am Coll Cardiol 1999;33:612-9,心梗的相对危险度OR值,空腹血糖水平的升高使心脑血管疾病的风险（心梗、心脑血管意外）不断增加,高血糖可诱发的严重并发症,可能导致心血管系统症状（心梗）导致足部溃疡(糖尿病足)、截肢或其他周围神经病变可能引起视网膜病，导致失明导致肾功能衰竭导致胃肠道、泌尿生殖系统和性功能障碍,*Fuller et al,1980;Park et al
39、,1996;Fuller et al,1983;Scheidt-Nave et al,1991.Moss et al,1994;Andersson and Svardsudd,1995;Kuusisto et al,1994;McKeigue et al,1993.,10/1/2023,John Newcomer,11/99,糖尿病累积患病率-氯氮平,(n=82),%糖尿病诊断率,月份,Henderson DC,et al.Am J Psych 2000;157:975-81;Henderson,CNS Drugs 2002;16(2):77-89,奥氮平诱发血糖异常,血糖异常发生率（FBG1
40、40mg/dl),David Henderson,CNS Drugs 2002;16(2):77-89;JAMA October 24/31,2001-Vol 286,No.18,N52,33%,1%,奥氮平,基线,非典型抗精神病药引起糖尿病和酮症酸中毒的报道,糖尿病 酮症酸中毒氯氮平 40 7奥氮平 42 6思瑞康 1 0利培酮 1 0,Masand and Gupta,2000,奥氮平日本说明书,关于严重不良反应：“奥氮平可能诱发高血糖症，此外,有病例报告奥氮平引起糖尿病性昏迷或糖尿病性酮症酸中毒。”警告：服用奥氮平的患者如有糖尿病或糖尿病危险因素(糖尿病家族史,肥胖症等)需要严格监测血糖水平。,体重增加可能产生的后果,导致心血管疾病,死亡率增加增加某些癌症的危险性造成严重的心理社会负担影响治疗依从性增加患糖尿病的危险性,体重增加干预措施,控制饮食增加活动量规律作息药物治疗减药或换药,（8）造血系统：氯丙嗪可引起粒细胞缺乏，发生率期无准确资料，估计为万分之一，氯氮平更为明显。高危因素有老年妇女、白细胞计数偏低或伴有全身疾病者较易发生，多于治疗头6-12个月出现与剂量无明显关系。,（9）皮疹：如斑丘疹、多形性红斑或荨麻疹。可用扑尔敏4mg,每日2-3次或葡萄糖酸钙。剥脱性皮炎现已罕见。,谢谢！,
