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1、抗结核药物副作用及对策河南省胸科医院刘 新,副反应类型及危害,类型变应(态)反应 毒性反应危害可导致病人丧失生命 造成病人终身残疾.如 耳聋、失明 暂时性痛苦 促使继发性耐药的出现 大多数副反应形成机制不明，缺乏有效治疗方法,副反应与处理,异烟肼,末梢神经炎 与异烟肼的用量及代谢型有关；与维生素B6缺乏有关。表现为四肢远端感觉障碍。神经毒性反应 痉挛、癫痫、中毒性脑病、视神经炎、视神经萎缩、记忆障碍及中毒性精神病、颈臂神经痛等。肝损害其他 所有系统都可出现损害,多与B族维生素缺乏有关。与鱼同服,可引起组胺毒性反应。,预防 大剂量(如治疗结脑可用至750900 mg/日)可加用VitB63010
2、0 mg/日,常规剂量不用，或VitB610 mg/日。B族维生素可能减少其副反应。中毒处理 INH大剂量服用小时内，出现头晕、恶心、呕吐，约在小时前后出现发作性强直性抽搐,每次分钟。如治疗不及时,则于数次抽搐后昏迷，可死亡。除给予吸氧、呼吸兴奋剂、镇静剂、洗胃、导泻、补液、利尿剂、纠正酸中毒外,关键在于静脉给予所服异烟肼相当剂量的VitB6,在小时内一次或分次给予。,利福平,肝损伤大多属一过性转氨酶升高。多见于有肝病史、肝功不好、胆管有严重阻塞、肝硬化、老年、酗酒、营养不良、孕妇，故对有以上情况者慎用或禁用。“流感”综合征它是利福平间歇服用时最常见的反应。表现为发热、寒战、头痛、关节痛等。发
3、生于间歇用药后小时，持续约小时左右而自行消退，多见于治疗开始后个月内。气短及休克,血液学异常 急性溶血性贫血、血小板减少、白血球减少、嗜酸球增多.急性肾功能衰竭胃肠道反应皮肤反应发红、发痒、皮疹.神经系统头痛、头晕、精神混乱.其它 指关节肿胀、血尿酸升高、血压升高等.病灶暂时恶化(类赫氏反应)用药后13个月，有时会出现X线阴影增多或产生胸腔积液或肺门淋巴结肿大（约占10%），短期（三个月）消退。,应用利福类药物防止对肝脏副反应的注意事项：需先经肝功能检查,肝功正常者,方可应用利福类药物.肝功能检查仅ALT一项增高者(赖氏法不超过40u.金氏法不超过20u).在加用保肝药物的情况下,试用利福类药
4、物后第一个月,每两周检查肝功一次,如ALT继续增高,即停用利福类药物.肝功检查两项异常(包 括 ALT、SB、SB1、SB17.1umol/L,直接胆红素34 1u mol/L),则不应使用利福类药物,同时加服保肝药物.待肝功能及症状好转,可以试用利福类药物,同时应用保肝药物.首月内应检查肝功一次,ALT上升(赖氏法 40u.金氏法 20u),则应停用利福类药物.,乙肝表面抗原(HBsAg)阳性,可应用利福类药物但同时应行保肝治疗,每月应检查肝功一次,ALT上升(赖氏法 40u.金氏法 20u),则应停用利福类药物.凡过去用过利福类药物,未发生过敏反应者,如需再次应用,应密切观察用药后服反应发
5、生情况.乙肝标记物检查,“e”抗原阳性或3项显阳性(HBsAg、HBeAg、HBcAg)者,应慎用利福类药物.有条件单位可行乙肝标记物检查.,吡嗪酰胺,肝脏损害关节痛 血尿酸增多所致.可应用阿司匹林丙磺舒、别嘌呤治疗.胃肠道反应过敏反应 发热、皮疹.其它 皮肤着色、溃疡、排尿困难等.,乙胺丁醇,视神经损害视力疲劳、视物模糊、近读力差、眼球胀满感及眼球运动疼痛等,有时眼干燥感、异物感、流泪、羞明等.视野范围小辨色力弱等.多发生在服药26个月内,可造成不可逆损伤.出现后应立即停药,并给予大剂量VitB6,烟酰胺及血管扩张药.一般可在6个月内逐渐恢复.,其他神经系统副反应末梢神经障碍;动眼神经损害;
6、两眼上翻不能控制，眼球活动受限;听力障碍、声带麻痹、癫痫、颅压升高.过敏反应夜间支气管痉挛其它高尿酸血症、血糖升高、血钙降低、消化道反应、唾液分泌增多、顽固性腹泻、进食呛咳、低热、粒细胞减少、嗜酸球增多等.,链霉素,对第8对颅神经损害 为SM最严重的毒性反应.耳蜗系损害 耳鸣、耳聋.可造成不可逆改变.前庭系损害 眩晕、运动失调,可为永久性.对肾脏损害 管型尿、蛋白尿、肾功减退.对骨髓的抑制 粒细胞减少、血小板减少、再障.过敏反应 发热、皮疹、过敏性休克.,唇、面或四肢麻木感 与杂质有关。阻滞神经肌肉接头的作用 注射新斯的明可缓解。其它维生素缺乏而出现各种阴囊皮炎、腹泻等.处理维生素A、D、B等
7、有一定保护作用.硫酸软骨素、VitB1、B6、泛酸钙、氯化钙、ATP对耳及前庭损害有一定治疗作用.高压氧,一般要求停药.,乙硫异烟肼与丙硫异烟肼,消化系统副反应 口腔金属味、流涎、舌炎、腹泻等.肝损伤.精神、神经系统副反应抑郁性精神病，自杀企图、失眠、嗜睡、周围神经炎、视觉障碍、嗅觉障碍、局部红肿等。,皮肤粘膜副反应 顽固性痤疮、脱发、颜面浮肿、皮疹等。内分泌系统副反应男性乳房增生、月经紊乱、甲状腺增生、低血糖、阳萎。其它：起立性低血压、粒细胞减少、急性风湿样症状群、致畸。,对氨柳酸钠,消化系统 胃肠道刺激 处理：加服碱性药物。肝中毒肾脏与膀胱障碍,内分泌系统甲减、促肾上腺皮质作用，低血糠、男
8、性乳房肥大。过敏反应皮疹、药热、淋巴结肿大、溶血、流感综合征等。过敏性肺炎，过敏性休克。,其它：耳鸣、体温升高、代酸。PAS静摘时，药液应新鲜配制，在避光条件下2小时内滴完，变色的PAS可导致溶血反应。,氟喹诺酮类环丙氧氟左氧司帕莫西加替,消化道反应中枢神经系统过敏性反应、过敏性休克眩晕嗜酸球增多肝损伤,卡那霉素、丁胺卡那霉素、卷曲霉素,见链霉素CPM可引起低血钾、低血镁、低血钙和碱中毒及精神错乱，大剂量VitB6(100mg一日三次)可防治神经精神症状。,氯法齐明,鱼鳞癣，皮肤干燥；皮肤、角膜、视网膜和尿呈粉色到黑褐色改变；厌食和腹痛。,副反应的发生机制,毒性反应发生机制,是药物对器官及组织
9、的直接损害或化学刺激，可因蛋白合成酶系受抑制，也可与宿主原有的遗传缺陷或病理状态有关而引起。,变态反应发生机制,是由抗原、抗体的相互作用而引起的变应（态）反应。抗菌类药物的分子结构比较简单，均为非蛋白质，但大多数可作为半抗原，与体内的蛋白质结合而成全抗原，全抗原能使机体产生特异性抗体或致敏淋巴细胞，当再次接触同种药物即可产生过敏性反应。分I、II、III、IV四型。,抗结核药物副反应的处理,无法绝对避免副反应的发生，但可以减少或防止。如能早期发现，可以尽量减少其危害性。合理的化疗方案，免用不必要的无效药物。,发生副反应时的停药问题,出现下列副反应时即刻停止用药过敏性休克、流感征侯群、皮疹、紫瘢
10、、高热、黄疸、急性尿闭急性肾功能衰竭、精神障碍等。除经微的皮疹消退后可以在严密观察下再进行试用药物外，其它反应则不能再试用药物，以免发生更严重甚至不测的反应。,有下列情况发生时，应暂时停药：视力逐渐减退；眩晕逐渐增强；平衡功能失常,步行蹒跚；听力逐渐下降；胃肠系统反应增强，肝功SGPT逐渐上升；尿中出现蛋白、管型、红、白细胞；,精神神经症状逐渐增剧；血色素逐渐减低，白细胞总数逐渐减少，血小板数逐渐减少；皮疹渐增多。以上症状有明显改善或消失可考虑试用。,如何发现副反应,从三个方面着手，即：由病人主诉的副反应,胃肠功能障碍食欲不振、恶心、呕吐、便秘、腹痛、腹泻等。变应（态）反应发热、皮疹、皮肤搔痒
11、、流感症侯群。末稍神经功能障碍手足麻木、手足发烧、肌肉抽动、抽搐。前庭功能障碍头晕、眩晕、共济失调。,听力损害视力减退、视物朦胧、辨色异常。中枢神经障碍 不安、淡漠、无欲、抽搐。关节障碍 关节疼痛。,定期检查及早期发现副反应的措施,氨基糖甙类或大环内酯类抗生素 定期作听力功能、前庭功能检查。耳鸣、重听、头晕、眩晕、走路不稳时作上述检查。服用PAS、TB、RFP、TH 应定期作肝功能检查。使用氨基糖甙类及利福类 应定期作肾功能检查。,视力检查：服用EMB定期作眼底及眼部检查、视野检查。无条件者，每天晨起在光亮度适宜情况下，看5号体字，模糊不清或红绿辨别不清时，即为视力已有改变。尿酸测定：用PZA
12、时出现关节疼痛需测定。使用CPM、VM、EVM等：可以定期或有可疑时作电解质检查。,定期询问病人及进行体检,如何判断引起副反应的药物,直接判断法发生副反应后，停用全部药物，反应消失后，由一种药物开始应用，数日后无副反应发生，再试用另一种药品。如有反应，此药即为引起副反应的药品。如此反复进行。间接判断法停用引起副反应的可疑药物，如停药后副反应消失，即可证实。,上述两法均为诱发试验，具有一定的危险性，甚至可造成死亡。故应严密慎重地在有应急设备下进行。诱发试验药量以常用量/左右开始，如无反应可加到/原用量。,皮肤划痕试验及皮内注射试验斑贴试验：因用药量少，较安全。以可疑一定浓度（110%）过敏药物水
13、溶液，浸以0.51.0 0.51.0cm的纱布上，晾干或拧干后贴于肩胛间隙的一侧皮肤上，也可贴于臂的内侧面并以纱布及橡皮膏条固定，在于2448小时取下贴膏来观察反应，以了解对药物是否过敏。如贴上后几小时即有搔痒感觉，即为阳性反应，应即时取下贴膏。,药物副反应的脱敏方法,不到没办法时，尽量不使用该方法，因其可能引起严重过敏或死亡。副反应完全消失后，才可使用。ROSS介绍的脱敏方法：大多数易获脱敏，如第一次试验量引起副反应，再次应给予试验量的1/10，作为起始脱敏量，每日增加一倍，直到全量。更快的脱敏方法可采用一日服药两次，间隔12小时，在于24小时达到脱敏,试用量 药名 第一天 第二天INH 5
14、0mg 300mgRFP 75mg 300mgPZA 250mg 1.0mgTH 125mg 375mgCS 125mg 250mgEMB 100mg 500mgPAS 1.0g 5.0g氨基糖甙类 125mg 500mgTB 25mg 50mg,除剥脱性皮炎外，都可在使用促肾上腺皮质激（ACTH）或皮质激素情况下进行快速脱敏。脱敏开始前可在48小时内将20mg去氢氢化可的松（强的松）分四次服用，如用ACTH，则可于夜间服用20U长效ACTH，上午8时及下午2时服20U短效ACTH。,第一天给全药量1/4，分2次服；第二天给全药量1/2；第三天给全药量3/4；第四天给全药量。脱敏成功，去氢氢化
15、可的松或ACTH用量逐日递减，根据起始反应的严重程度决定递减比例。,岛尾介绍的脱敏方法 种类 开始量氨基糖甙类抗生素 510mgINH 15mgRFP 2550mgPAS 0.10.2g 开始后无副反应发生，则每34天药量倍增，约1个月左右恢复原用量。,减轻或避免副反应发生,减少用药量:老年人 RFP用量减半。INH 300mg改为200mg。改变用药途径 PAS口服胃肠反应改为静点，KM肌注改为静点。RFP口服改为静点可减少肝损伤。改变用药时间：有胃肠道反应的药物PAS、TB1、TH改为睡前口服可以减轻副反应，SM睡前肌注，可以减少副反应。,使用对抗副反应药物：PAS有胃肠反应时可加服小苏打。PZA有关节疼痛发生时可以加服丙磺舒或阿斯匹林。应用SM、KM时，同时肌注VitB1100mg,口服VitAD，1丸tid有保护听力、减少前庭功能损害作用。,改变用药方法：间歇用药 饭前服改为饭后服 改变药剂型详细向病人交代用药方法对有精神神经障碍、糖尿病、慢性酒精中毒、肝肾功能损害者，注意控制使用加重这些障碍的药物，不能不减量，满疗程时尽早停药。,抗结核药物毒性作用和副反应资料搜集,其内容主要包括以下几方面：服药品名、剂量、时间、各药物总量服用抗痨药物以外药品名、剂量、总用量病人治疗过程中的临床情况和生化（实验检查）方面的情况。病人停药后的临床情况变化病人治疗前的健康情况,谢 谢,
