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1、定量构效关系是借助化合物的理化参数或结构参数，以一种数学模型表示有机小分子与生物大分子间相互的情况，QSAR方程的一般形式为：,生物效应=f（结构性质）,化合物的结构参数化生物活性的定量化或半定量化结构与生物活性相关连的数学模型,3个模型：Hansch-藤田分析；Kier的分子连接性法；Free-Wilson模型,基本过程,药物设计中QSAR常用的参数（一）Hammett 参数=,立体参数,(1)Taft立体参数ESlg(KY/KH)=11+RR+Eslg(KY/KH)=11+Eslg(KY/KH)=Es(2)摩尔折射具有加和性可比较准确的估算(3)范得华立体参数,疏水性参数(lgP),定义：
2、公式：KOW=CO/CW lg P=lg KOW测定方法：摇瓶法、HPLC法和预测法（基团加和法和分子整体性质描述法）5.3.4 用于计算参数的常用软件5.4 3D-QSAR,生物活性强度常常是用在一定的时间内达到同样效应时的浓度或剂量表示，如半数有效浓度 EC50半数抑制浓度IC50半数致死量LD50最低抑制浓度MIC,药物分子设计,第七章 分子对接与药物虚拟筛选,分子对接概念从已知结构的受体(靶蛋白或活性位点)和配体出发,通过化学计量学方法模拟分子的几何结构和分子间作用力来进行分子间相互作用识别并预测受体-配体复合物结构的方法称为分子对接。分子对接的一般原理分子对接是将已知三维结构数据库中
3、的分子逐一放在靶标分子的活性位点处。通过不断优化受体化合物的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体的氨基酸残基侧链和骨架,寻找受体小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象,并预测其结合模式、亲和力和通过打分函数挑选出接近天然构象的与受体亲和力最佳的配体的一种理论模拟分子间作用的方法。,虚拟筛选针对重要疾病特定靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系(QSAR)模型,从现有小分子数据库中,搜寻与靶标生物大分子结合或符合QSAR模型的化合物,进行实验筛选研究。虚拟筛选目的是从几十到上百万个分子中,发现有苗头的化合物,集中目标,大大降低实验筛选化合物数量,缩短研究周期,节约研究经费。,7.1 分子三
4、维结构数据库和药物研发软件简介,DOCK软件 DOCK是Kuntz研究小组发展的分子对接程序，可能是目前应用最为广泛的分子对接程序之一.它能自动地模拟配体分子在受体活性位点的作用情况，并把理论猜测最佳的方式记录下来。而且该方法能够对配体的三维结构数据库进行自动搜索，因此被广泛应用于基于受体结构的数据库搜索的药物设计中，并取得了巨大的成功。,AUTODOCK软件AUTODOCK是Scripps的Olson科研小组开发的分子对接软件包，最新的版本为3.05，AUTODOCK采用模拟退火和遗传算法来寻找受体和配体最佳的结合位置，用半经验的自由能计算方法来评价受体和配体之间的匹配情况。在AUTODOC
5、K中，配体和受体之间结合能力采用能量匹配来评价。在1.0和2.0版本中，能量匹配得分采用简单的基于AMBER力场的非键相互作用能。非键相互作用来自于三部分的贡献:范得华相互作用，氢键相互作用，以及静电相互作用。在3.0版中，AUTODOCK提供了半经验的自由能计算方法来评价配体和受体之间的能量匹配,Affinity 软件Afinity是Accelrys(MSI)和杜邦联合开发的分子对接方法，也是最早实现商业化的分子对接方法。Afinity中提供了多种分子对接的策略，可以根据用户的需要提供多种方法的组合。,在Afinity中，分子对接可以大致分为两个步骤:首先通过蒙特卡罗或模拟退火计算来确定配体
6、分子在受体活性口袋中可能的结合位置:然后，在第一步的基础上，采用分子力学或分子动力学方法进行进一步细致的分子对接。和其它分子对接方法比较，Affinity具有自己的特色。首先，Affinity中提供了多种对接方法的结合，比如蒙特卡罗方法和分子力学、分子动力学以及模拟退火方法的结合;这些方法结合的灵活性为多种分子对接问题提供了解决方案。第二，在Affinity中，不仅仅配体是柔性的，受体的重要部位，比如活性位点中的某些残基也可以定义为柔性的区域。第三，Affinity提供了精确和快速计算配合和受体之间非键相互作用的两种有效方法，一种是基于格点的能量计算方法，而另一种则是单元多偶极(cell mu
7、ltipole method)方法。第四，Afinity采用了Stouten提出的溶剂化模型来考察配体和受体在堆积过程中溶剂化能的变化。,Amber 作为强大的分子动力学模拟程序，包括分子力学优化、分子动力学模拟和自由能微扰等功能，特别是研究生物大分子的动力学模拟及小分子与大分子的相互作用。Amber提供两部分内容：用于模拟生物分子的一组分子力学力场；分子模拟程序软件包，包含源代码和演示。功能 包含了大约60个程序，主要有：Sander 用来自NMR的能量限制模拟退火。Gibbs 程序包含自由能微扰(FEP)和热动力学积分(TI)，还允许平均力势(PMF)的计算。Roar 进行QM/MM计算，
8、“真正的”Ewald模拟，以及备用的分子动力学积分程序。Nmode 使用一阶和二阶导数信息进行简正模式分析的程序，用于寻找局域最小值，进行振动分析，寻找过渡态。LEaP X-window程序，用于基本模型，Amber坐标和参数/拓扑文件的创建。它包含分子编辑器，可以创建基团和操作分子。Antechamber 该程序套件对大多数有机分子自动产生力场描述。它从结构开始产生LEaP可识别的文件用于分子模拟。要求对蛋白质和核酸产生的力场与通常的Amber力场一致。ptraj和carnal 用于分析MD轨迹，计算参考结构的RMS偏差，氢键分析，时间相关函数，扩散特性等。mm_pbsa 一个对MD轨迹自动
9、后期处理的脚本，用连续溶剂方法进行热力学分析。它能够把能量归属到不同的基团片断中去，并估算不同构像之间的自由能量差异。,Amber,Unix/Linux,Windows http:/www.amber.scripps.edu/,CHARMm（Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics）是一个被广泛承认并应用的分子动力学模拟程序，用于生物大分子的模拟，包括能量最小化、分子动力学和蒙特卡罗模拟等。CHARMm包含具有专家特点的标准最小化和分子动力学方法，包括正则模式计算、相关性分析、量子力学与分子力学相结合的方法等。程序可为用户提供处理各种小分子、大
10、分子（包括蛋白质、核酸和糖）的经验化能量计算，包括：相互作用能及构象能量、局域最小化、旋转势垒、与时间相关的动力学行为、振动频率等。模拟过程提供了有关分子结构、相互作用、能量等信息。,CHARMm,Unix/Linux http:/www.Charmm.org/,pKalc 误差范围为0.25pKa范围内。PrologP 推测化合物的疏水性。PrologD 可推测在人体吸收过程中不同pH值下的疏水性。EluEX 快速预测一系列化合物在HPLC中的分离条件。MetabolExpert 快速预测化合物在人体、植物以及光降解下的代谢产物，是一个基于规则的开放系统。HazardExpert 快速预测化
11、合物在人体、土壤无脊椎动物、鸟类和鱼类口服和吸入状态下的七种特征毒性症状，是一个基于规则的开放性系统。ToxAlert 高效率地对大量化合物进行高通量筛选。MEXAlert 快速灵敏地对首过代谢的可能性和类型进行高通量筛选。RetroMEX 用于寻找活性化合物前体药物。Rule of 5 规则认为，如果化合物违背该规则（分子量500，氢的共体5个，氢的受体10个和Log P5）中的两条，那么这个化合物在人体中将很难被吸收。TPSA 用于预测化合物的拓扑极性表面积。Cytoxicity 预测化合物的细胞毒性。,Pallas,Linux,Windows,Web http:/www.,Hyperch
12、em为您提供：图形界面、半经验计算方法（AM1，PM3等）、UHF、RHF和CI、密度泛函。可进行单点能、几何优化、分子轨道分析、蒙特卡罗和分子力学计算、预测可见-紫外光谱。功能 1.结构输入和对分子操作。2.显示分子。3.化学计算。用量子化学或经典势能曲面方法，进行单点、几何优化和过渡态寻找计算。可以进行的计算类型有：单点能、几何优化、计算振动频率得到简正模式、过渡态寻找、分子动力学模拟、Langevin动力学模拟、Metropolis Monte Carlo模拟。支持的计算方法有：从头计算、半经验方法、分子力学、混合计算等。4.可以用来研究的分子特性有：同位素的相对稳定性、生成热、活化能、
13、原子电荷、HOMO-LUMO能隙、电离势、电子亲和力、偶极矩、电子能级、MP2电子相关能、CI激发态能量、过渡态结构和能量、非键相互作用能、UV-VIS吸收谱、IR吸收谱、同位素对振动的影响、对结构特性的碰撞影响、团簇的稳定性。5.支持用户定制的外部程序。,Hyperchem,Mac,Windows http:/www.,6.其它模块：RAYTRACE模块、RMS Fit、SEQUENCE编辑器、晶体构造器糖类构造器、构像搜寻、QSAR特性和脚本编辑器。7.新的力场方法：Amber2、Amber 3、用于糖类的Amber、Amber94、Amber96。8.ESR谱。9.电极化率。10.二维和
14、三维势能图。11.蛋白质设计。12.电场。13.梯度的图形显示。其它功能：密度泛函理论（DFT）计算、NMR模拟、数据库、CHARMm蛋白质模拟、半经验方法TNDO、磁场中分子计算、激发态几何优化、MP2相关结构优化、新的芳香环图、交互式参数控制、增强的聚合物构造功能、新增基组等等。,GOLD是一个计算大分子与小分子结合模式的分子对接程序，因其准确性和可靠性在分子模拟圈内评价很高。GOLD的遗传算法最适合虚拟筛选和并行计算。目前发布的版本可在商业的PC GRID系统上使用。特征采用遗传算法（GA）进行蛋白-配体对接；对接时配体完全柔性和蛋白部分柔性；能量函数部分依赖于来自CSD数据库的构象和非
15、键接触；打分函数有GoldScore、ChemScore和用户自己定义的打分函数；多种限制选项；对接结果后处理工具：SILVER；自动考虑活性口袋内结合的水分子；改进的处理金属配位结构方法；对特别的配体自动衍生GA设置。,GOLD,Linux,Windows http:/www.ccdc.cam.ac.uk/,如今，PDB数据库中逐渐增多的生物大分子结晶为以分子对接为手段评价配体与受体的相互作用的直接药物设计提供了丰富的资源。FlexX以片断构建的方法来进行对接，充分考虑配体柔性，能够快速进行受体和配体的对接。FlexX集成了基于结构的药物设计理念，首先将配体的核心结构放置在合适的位置，然后在
16、结合腔内进行结构的重新构建，充分考虑受体-配体相互作用。由于配体分子的最低能量构象往往不是产生生物效应的构象，因此FlexX充分考虑配体的柔性的特点，能够显著地提高对接的质量。FlexX快速进行对接的特点令用户完全可以在组合化学合成之前将虚拟的化学库进行对接和评价。,FlexX,Unix/Linux http:/www.,一个强大通用的Poisson-Boltzmann静电模拟工具，利用DelPhi程序研究各种大分子的静电势，特别是活性位点的特征。,Delphi,IRIX/linux,windows http:/wiki.c2b2.columbia.edu/honiglab_public/in
17、dex.php/Software:DelPhi,研究生物分子体系的分子动力学程序包。,Gromos,Linux http:/www.igc.ethz.ch/GROMOS/index,CONFLEX的独特之处在于其全面地搜索柔性分子构象空间，以找到每一个有化学意义的最佳结构，并且不依赖于用户输入的初始构型。在这方面的功能上，CONFLEX优于同价位的其他软件，穷举搜索，快速且精度高，可处理大量分子，平行计算。,CONFLEX,Mac,Linux,Windows http:/www.conflex.us,CONFLEX的计算结果能以多种形式输出，允许应用在从头计算或可视化显示上，比如应用于BARI
18、STA软件。,BOSS 是通用的分子模拟软件，有分子力学（MM）计算、蒙特卡洛（MC）统计力学模拟和半经验AM1、PM3和PDDG/PM3量子力学计算。MM计算包括能量最小化、正则模态法和OPLS力场下的构象搜索，MC模拟能在纯液体、溶液、团簇或气象体系中进行；典型的应用包括计算纯液体性质、溶剂化作用自由能、溶剂化对构象相对能量的影响、沿反应途径的溶剂化自由能的改变以及结合于主-客错合物的结构和相对自由能。,BOSS,Unix/Linux,Windows http:/www.zarbi.chem.yale.edu/software.html,DivCon是线性标度量子力学软件，通过“分而治之”
19、的QM/MM方法，研究生物大分子和配体的分子间相互作用，首次使得可以用电子结构方法研究大分子的集合（例如水中的蛋白质和DNA）。,DivCon,Unix/Linux http:/,Molecular Conceptor 是一款药物化学和药物设计课程软件，介绍了药物化学、分子模拟、化学信息学和利用三维技术进行合理药物设计、实例和实战学习的概念和原理。,Molecular Conceptor,Windows http:/molecular-,该课程包含3000多页，涉及1500多个 3D分子，定期升级。,CAChe 是富士通公司的优秀产品，它是适用于实验化学家、生物化学家、药物化学家、计算化学家以
20、及高等教育工作者的计算机辅助化学建模程序包。功能 1.药物设计。在几分钟内预测分子的活性和ADME性质；研究三维构型；研究酶的机制；手性设计；构象搜索；预测溶解度等。2.反应与合成。预测热力学和动力学；消除副反应；寻找过渡态；从X-射线结晶图显示结构；寻找催化路径等。3.化学设计。预测化合物的性质；研究三维构型；预测IR和UV-可见光谱；预测NMR共振光谱；研究有机金属；构造和显示晶体；测量两个分子叠合的RMS性质。4.其它,FUJITSU公司,Mac,Linux,Windows http:/.pl,量化材料,生物药物,ADMEWORKS Predictor是一个用于化合物ADMET性质预测的
21、高速虚拟（计算机预测）筛选系统。ADMEWORKS ModelBuilder是一个致力于建立数学模型的工具，该模型随即可用于预测化合物的各种化学和生物学特性。采用各种算法可建立两类模型：定性和定量模型。ADME DB是一个包含关于人体细胞色素P450代谢反应、动力学、转运以及结构信息的数据库。这些信息由治疗领域、药名、酶、反应和类型组成。Crystal T.B.是一个包含关于蛋白质结晶环境信息的数据库，它由业界专家经过仔细选择得来。Cell Illustrator是一个能够使生物学家绘制、模建、阐明和模拟复杂生物学过程和系统的软件工具。,7.2 分子对接,一 分子对接的互补性影响复合物分子稳定
22、性的主要因素是疏水作用和键合力大小，而影响键合力的因素有作用位点空间位的互补、静电相互作用和氢键等,且溶解熵对稳定受体-配体复合物起着重要的作用，所以分子对接的过程主要包括分子间的空间互补和电学性质互补。空间互补是分子间发生相互作用的基础，能量互补是分子间保持稳定结合的基础。,几何互补目前，最常见的研究受体大分子结合部位三维结构的方法是X-单晶衍射(蛋白质晶体学)，其次是二维核磁共振和多维核磁研究液相结构，电镜三维重组、电子衍射、中子衍射和各种频谱学方法研究生物高分子的空间结构。尽管受体大分子的三维结构能够通过以上方法得到，但当不同的配体靠近受体时，往往会因为分子的柔性而导致受体分子的结构发生
23、变化。,2 能量匹配配体与受体能量匹配包括静电作用、氢键作用、范德华相互作用和疏水作用等。其中静电作用、氢键作用和范德华力控制药物-受体结合。,二 分子对接方法分类,从分子构象的角度，分子对接方法可分为：刚体对接 半柔性对接 柔性对接,1.刚体对接：,概念：指在对接过程中，研究体系的构象不发生变化。适合考察比较大的体系，如蛋白质和蛋白质间以及蛋白质和核酸之间的对接。（1）基于最大团搜索方法：DOCK对接程序中刚性对接的方法就是基于这种思想。,用DOCK进行药物设计以及数据库的搜索基本上可以分为下面几个步骤:配体和受体相互作用位点的确定，评分系统的生成，DOCK计算及DOCK结果的处理与分析。活
24、性位点的确定和表达是DOCK最重要的特点之一。活性位点特征的确定对于DOCK研究是非常重要的，因为配体分子和受体相互作用过程的模拟主要就是参考几何位点的几何特征进行的。在DOCK中，活性位点的确定通过sphgen程序来完成。DOCK软件包中sphgen程序生成受体表面所有的凹陷的负像，并对这些负像进行聚类分析。在DOCK程序中，表面点采用了Richards提出的模型。在这些表面点的基础上，采用sphgen程序生成了负像，它实际上由一些与分子表面点相切的圆球叠加而成。,在生成负像的基础上，就可以进行配体分子和活性口袋之间的匹配。在这里，配体也采用一组球集来表示，和负像不同的是，配体所用的球集表示配体所占的空间区域。假如配体分子能和活性口袋形成比较好的匹配，那么配体的球集一定能和活性口袋中的负像形成好的叠合。配体分子和负像之间的匹配原则是基于配体和受体之间球集的内坐标的比较。按照匹配原则得到了配体和受体之间的匹配情况之后.就要通过合理的得分函数来选择最优的结果。DOCK提供了多种得分函数来评价配体和受体之间的结合情况，包括原子接触得分以及能量得分。,
