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1、流行性出血热,定义,流行性出血热，属于病毒性出血热中的肾综合征出血热，是有汉坦病毒（HV）引起的，以鼠类为主要传染源的一种自然疫源性疾病。临床上以发热、休克、充血出血和肾损害为主要表现。本病的主要病理变化是全身小血管和毛细血管广泛性损害。病毒性出血热：是一种通过蚊媒、蜱媒、动物源性或传播途径未明等4种方式传播的急性全身性的自然疫源性疾病，临床上以发热伴出血和休克为特征，伴或不伴急性肾功能损伤。病毒性出血热共13种，分为有肾损及无肾损两大类。我国目前以流行性出血热为主，近年又出现发热伴血小板减少综合征。,病毒性出血热分类,病原学,汉坦病毒属于布尼亚病毒科，为负性单链RNA病毒。汉坦病毒的核蛋白有
2、较强的免疫原性和稳定的抗原决定簇，宿主感染后核蛋白抗体出现最早，在病程第2-3日即能检出，有助于早期诊断。由于抗原结构的不同，汉坦病毒至少有30个以上血清型。其中型汉滩病毒、型汉城病毒、型普马拉病毒和型希望山病毒是经世界卫生组织认定的。其中、型和多布拉伐-贝尔格莱德病毒能引起人类肾综合征出血热。我国流行的主要是、。近年来在我国还发现了型普马拉病毒、沟型病毒和大别山型病毒存在。由于病毒不同，引起人类疾病的临床症状轻重有所不同，其中型较重，型次之，型多轻，型迄今未见人致病，多布拉伐-贝尔格莱德病毒类似型。,病原学,汉坦病毒对脂溶剂敏感，如乙醚、氯仿、丙酮、苯、去氧胆酸盐等均可灭活该病毒。一般消毒剂
3、及戊二醛、水溶601小时、1001分钟或紫外线照射30min也可灭活病毒。不耐热和不耐酸，高于37及PH5.0以下易被灭活。,流行病学,一、传染源：主要宿主动物是啮齿类，鼠是主要的传染源，其他动物包括猫、猪、狗、兔等，此外，在青蛙、蛇、鸟类也检出HV。在我国以黑线姬鼠、褐家鼠为主要宿主动物和传染源，林区则以大林姬鼠为主。由于肾综合征出血热患者早期的血液和尿液中携带病毒，虽然有接触后发病的个别病例报告，但人不是主要传染源。,流行病学,黑线姬鼠,褐家鼠,大林姬鼠,流行病学,二、传播途径：1.呼吸道传播：鼠类携带病毒的排泄物，如尿、粪、唾液等污染尘埃后形成气溶胶，能通过呼吸道而感染人体。2.消化道传
4、播：进食被鼠类携带病毒的排泄物污染的食物可经口腔或胃肠道粘膜感染。3.接触传播：被鼠咬伤或破损伤口接触带病毒的鼠类排泄物或血液后亦可导致感染。4.垂直传播：孕妇感染本病后病毒可经胎盘感染胎儿。5.虫媒传播：寄生于鼠类身上的革螨或恙螨有传播作用。,流行病学,三、人群易感性：人群普遍易感，但以青壮年、农民多见。儿童发病极少见，隐性感染较少，在流行区隐性感染率可达3.5%-4.3%。感染型病毒后，中和抗体可维持130年；感染型病毒后，中和抗体只可维持2年；型病毒感染者对型病毒一定的交叉免疫力，型病毒感染者对型病毒免疫力不强。,流行病学,四、流行特征：1.地区性：主要分布在亚洲，其次为欧洲及非洲。我国
5、疫情最重，目前我国老疫区病例逐渐减少，新疫区不断增加。2.季节性和周期性：四季均可发病，但有明显的高峰季节。其中姬鼠传播者以11-1月份为高峰，5-7月为小高峰。家鼠传播者以3-5月为高峰。林区姬鼠传播者以夏季为流行高峰。本病发病率有一定周期性波动，以姬鼠为主要传染源的疫区，一般相隔数年有一次较大流行，以家鼠为传染源的疫区周期性尚不明确。3.人群分布：以男性青壮年农民和工人发病较高，其他人群亦可发病。,发病机制,尚未完全清楚，汉坦病毒感染为本病发病的启动因子，病毒感染后激发机体的免疫反应并产生免疫病理损害，从而导致一系列复杂的病理生理过程，产生发热、低血压休克、出血和肾衰竭的临床经过。病毒直接
6、损伤机制：病毒感染导致感染细胞功能及结构的损害。免疫机制：免疫应答和释放的细胞因子导致机体损伤。免疫复合物是本病血管和肾脏损害主要原因。各种细胞因子和介质的作用。,病理生理,休克：原发性休克：病程的3-7天发生，称原发性休克，血管通透性增加，血浆外渗，血液浓缩,血粘稠度增高和DIC的发生，导致血容量减低所致。继发性休克：于少尿期以后发生，大出血、继发感染、水电解质补充不足等导致有效血容量不足引起。出血：血管壁损伤、血小板减少和功能障碍、肝素类物质增加和DIC所致凝血功能异常是出血主要原因。急性肾功能衰竭：肾小球和肾小管基底膜的免疫损伤、肾间质水肿和出血、血容量减少、肾小球微血栓形成和缺血坏死、
7、肾小管被蛋白和管型阻塞。,病理,基本病理变化：全身小血管广泛损伤 小血管和肾脏病变最明显，其次是心、肝、脑等脏器。血管病变 基本病变是小血管内皮细胞肿胀、变性、坏死。管壁不规则收缩、扩张，最后呈纤维蛋白样坏死和破裂等内脏毛细血管高度扩张淤血管腔内微血栓形成血浆外渗组织水肿。肾脏病变脏器中肾脏病变最明显。镜检见肾小球充血、基底膜增厚、肾近曲小管变性、坏死，肾间质高度充血、出血和水肿，使肾小管受压变窄或闭塞。心脏病变右心房内膜下广泛出血，甚至达肌层或心外膜下，心肌纤维变性、坏死，部分可断裂。,临床表现,潜伏期：446天，一般为2周。约1020%的患者有前驱症状，表现为上呼吸道卡他症状或胃肠道功能失
8、调。三大主症：发热、出血、肾损害。五期经过：发热期、低血压期、少尿期、多尿期、恢复期五期，但也有交叉重叠。,临床表现 高热脸红酒醉貌；头痛腰痛像感冒；皮肤粘膜出血点；恶心呕吐蛋白尿。,一、发热期：主要表现为发热、全身中毒症状、毛细血管损伤和肾损害。发热起病急，有畏寒、发热，体温一般在3940之间，热型以弛张型为多，少数呈稽留热或不规则型。全身中毒症状全身酸痛、头痛、腰痛、眼眶痛。（三痛：头痛、腰痛、眼眶痛。多数病人可出现胃肠中毒症状，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。部分患者出现嗜睡、烦躁、谵妄、抽搐等神经精神症状。）毛细血管损害征充血、出血和渗出水肿征。（充血：三红颜面、颈部、前胸，重者呈醉酒貌。
9、出血：皮肤、粘膜、鼻出血、咯血等。渗出：球结膜水肿，部分眼睑和脸部水肿，也可出现胸腹水等。）肾损害蛋白尿及镜检发现管型等。本期多数37天，少数达10天以上。体温越高，病程越长，病情越重。,临床表现,二、低血压休克期：一般发生于第46天，迟者第89天出现。也可出现于发热期。轻者血压略有波动，持续时间短，重者血压骤然下降，甚至不能测出。休克早期患者皮肤潮红，四肢温暖，当血容量继续下降，则出现面色苍白、四肢厥冷、脉搏细弱或不能触及，尿量减少等。当大脑供血不足时，出现烦躁、谵妄、神志恍惚。少数顽固性休克患者，由于长时间组织血流灌注不足，出现发绀，并促使DIC，脑水肿，ARDS和急性肾衰竭的发生。本期持
10、续时间，短者数小时，长者可达6天以上，一般13天。,临床表现,三、少尿期：常继低血压休克期而出现，亦可与低血压休克期重叠或由发热直接进入本期。多见于病程第58天。一般认为24h尿量少于400ml为少尿，少于50ml为无尿。此期主要表现为尿毒症、酸中毒和水电解质紊乱，严重者出现高血容量综合征和肺水肿。胃肠道症状、神经精神症状和出血症状最为显著。患者出现恶心、呕吐、厌食、顽固性呃逆，头痛、头晕、烦躁、嗜睡，甚至昏迷和抽搐，全身出血现象加重，少数患者可出现颅内出血和其他内脏出血。酸中毒表现为呼吸增快或Kussmaul深大呼吸。水钠潴留，使组织水肿加重，血压升高，脉压增大，心率增快。由于尿少或无尿，出
11、现高血容量综合征而引起心力衰竭、肺水肿等。本期持续时间短者1天，长者10余天，一般为25天。本期病情轻重与少尿持续时间和氮质血症的高低相平行，若BUN每日上升21mmol/L以上，为高分解型肾衰竭，预后较差。,临床表现,四、多尿期：由于循环血量增加，肾小球滤过功能改善，肾小管上皮细胞逐渐修复，加之少尿期在体内潴留的尿素等代谢产物的排泄，构成渗透性利尿的物质基础，故出现多尿和夜尿症。根据尿量和氮质血症情况可分以下三期：移行期：日尿量由500ml增加至2000ml，但血尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）仍上升，症状加重；多尿早期：每日尿量超过2000ml。氮质血症未见改善，症状仍重。多尿后期：尿量每日
12、超过3000ml，并逐日增加，氮质血症逐步下降，每日尿量可达40008000ml，少数可达15000ml，全身症状明显好转。尿液的大量排出易导致水电解质紊乱，特别是低钾血症，同时易继发细菌感染。本期病程914日。短者1天，长者持续数月。,临床表现,五、恢复期：一般在病程的第四周开始恢复，尿量逐渐恢复正常，夜尿症消失，尿浓缩功能恢复。尿量逐渐恢复至2000ml以下，精神、食欲基本恢复，一般还需13个月才能完全恢复。少数患者可遗留有高血压、肾功能障碍、心肌劳损和垂体功能减退等症状。,临床分型,按病情轻重本病可分为五型：（1）轻型：T38左右，中毒症状轻；血压基本正常；除皮肤和（或）黏膜有出血点外，
13、其他处无明显出血现象；肾脏损害轻微，尿蛋白1+2+，没有明显少尿期。（2）中型：T3940，全身中毒症状较重，有明显的球结膜水肿；病程中收缩压90mmHg，或脉压26mmHg；皮肤黏膜及其他部位有明显出血现象；肾脏损害明显，尿蛋白可达3+，有明显的的少尿期。（3）重型：T40，全身中毒症状及外渗现象严重，或出现精神症状者；病程中收缩压70mmHg，或脉压20mmHg，并呈现临床休克过程者；出血现象较重，如皮肤瘀斑、腔道出血；肾脏损害严重，少尿持续在5日以内，或尿闭2日以内者。（4）危重型：在重症基础上，出现任何：难治性休克；出血现象严重，有重要脏器出血；少尿期超过5日，或尿闭2日以上，或尿素氮
14、超过42.84mmol/L；心力衰竭、肺水肿；出现脑水肿、脑出血、脑疝等中枢神经系统并发症；严重继发性感染。（5）非典型：发热38以下，皮肤粘膜可有散在出血点，尿蛋白，血、尿特异性抗原或抗体阳性者。,临床分型,并发症,主要有严重的腔道出血、急性心力衰竭、急性呼吸窘迫综合征、自发性肾脏破裂；脑水肿、脑出血或脑疝等中枢神经系统并发症；支气管肺炎及其他继发性感染等。,实验室检查,、血常规：WBC逐渐升高可达1530109/L，早期中性粒细胞升高，可有中毒颗粒，第4、5病日后淋巴细胞升高，可有异常淋巴细胞；从发热到低血压期因血液浓缩，红细胞总数和血红蛋白升高，血小板减少。、尿常规检查：尿蛋白，膜状物(
15、为大量蛋白和脱落上皮的凝聚物)，对诊断有意义。镜检还可见管型和红细胞。尿沉渣中可发现巨大的融合细胞，能检出病毒抗原。、血液生化检查：血BUN和Cr低血休克期开始上升，少数发热期开始升高。发热期血气分析以呼吸性碱中毒多见。休克期和少尿期以代谢性酸中毒为主。血钾在发热期和休克期处于低水平，少尿期升高，多尿期又降低。部分患者血ALT、AST也有轻度升高。,实验室检查,4.凝血功能检查：发热期开始血小板减少伴功能降低高凝期出现凝血时间缩短。消耗性低凝血期则纤维蛋白原降低，凝血酶原时间延长和凝血酶时间延长。进入纤溶亢进期则出现纤维蛋白降解物（FDP)升高。若出现DIC，PLT通常在50109/L。5.免
16、疫学检查特异性抗原检查：主要包括IgM捕获ELISA法，IgM捕获法胶体金标记试纸条快速检测法、间接ELISA法（检测特异性IgG抗体）、免疫荧光试验。特异性抗体检查：包括血清IgM和IgG抗体。IgM 1：20为阳性，IgG 1：40为阳性，1周后滴度4倍上升有诊断价值。6.病毒核酸检测：采用RT-PCR检测患者血或尿中病毒核酸，具有特异性强、敏感度高等特点，有助于疾病早期诊断。,加入待检血清5-15min即出结果，目前时限最短，适用于基层医疗单位和现场流调。,诊断与鉴别诊断,诊断依据：一、流行病学：包括流行地区、季节，与鼠类直接或间接接触，进入疫区或2个月内有疫区居住史。二、临床表现：包括
17、早期典型的临床表现和病程的5期经过。早期典型临床表现为起病急，发热、三痛、醉酒貌，球结膜水肿、充血、出血，皮肤黏膜出血点，肾功能损害等。5期经过包括发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期、恢复期。三、实验室检查：WBC、异常淋巴细胞、RBC、HGB,PLT，尿常规异常，Cr、BUN。血清特异性抗体或HV-RNA阳性。无特异性诊断条件单位，在流行病学、临床表现、常规实验室检查、病程经过4项中3项阳性者，即可诊断为本病。,鉴别诊断,发热上呼吸道感染、流行性感冒、败血症、伤寒、钩体病、急性胃肠炎、菌痢等鉴别。休克感染性休克。少尿、蛋白尿急性肾炎、急性肾盂肾炎、急性肾小球肾炎及其他原因引起的急性肾功能衰
18、竭。出血消化性溃疡出血，血小板减少性紫癜、支扩、肺结核咯血及其他原因所致DIC。ARDS急慢性肺炎。腹痛为主急性阑尾炎、急性胆囊炎等外科急腹症。,预后,本病病死率一般在11.5%左右（PS：实用内科学数据）。与病情轻重、治疗是否及时、得当密切相关。在我国型病毒感染者的病死率高于型病毒感染者。重型患者主要死于难治性休克、出血（主要是脑出血、肺出血）等。,治疗,三早一就：早诊断、早休息、早治疗，就地或就近治疗是本病的关键。把好三关：防治休克、肾功能衰竭、出血。患者应卧床休息，给予高热量、高维生素半流质饮食。早期应用抗病毒治疗，减轻病毒引起的病理损伤，阻断病程的进展。中晚期积极对症治疗。,治疗,一、
19、发热期：一般治疗：卧床休息，补充能量，补充足够的液体，输液应以盐为主，宜用平衡盐液、葡萄糖盐水等，每日10002000ml静滴，疗程34天。早期输液可使病情减轻，在无肾损情况下，可适量选用20%甘露醇，具有扩容、减轻水肿、利尿作用。治疗原则：控制感染，减轻外渗，改善中毒症状和预防DIC。1.控制感染：早期抗病毒治疗，有利于减轻病毒引起的病理损伤，阻断病程进展。利巴韦林1015mg/kgd，分2次溶于葡萄糖液静滴，疗程57天。,治疗,2.减轻外渗：为减轻血管通透性，可给与路丁（维生素P）、维生素C等，每日输注平衡盐液、葡萄糖盐水1000ml左右。3.改善中毒症状：高热以物理降温为主，对于高热、渗
20、出、中毒症状严重者，也选用氢化可的松100300mg/d静滴，连用35日，或地塞米松510mg静滴。4.预防DIC：丹参注射液24g溶于葡萄糖液体静滴，每日12次，疗程34日10%低右，500ml/d，静滴。定期随访凝血时间，若出现高凝状态，小剂量应用肝素。,治疗,二、低血压休克期：治疗原则：积极补充血容量，注意酸中毒的纠正和改善微循环功能。1.补充血容量：一早二快三适量，争取4h内使血压稳定。收缩压低于100mmHg，立即扩容。补液胶晶结合，三晶一胶，胶不过千，先快后慢，见尿补钾。出现下列指征表示血容量已补足：患者安静、清醒，症状改善，四肢温暖；BP稳定在100mmHg上下，脉压30mmHg
21、，脉搏有力，HR80100次/min；末梢循环良好；HGB接近基础水平，血液浓缩现象消失；尿量25ml/h。,治疗,2.纠正酸中毒：休克时常伴有代酸，首选5%碳酸氢钠，用量不宜过大（24h不超过800ml）。近年来在观察本病发热期和低血压休克早期常以呼吸性碱中毒为主，严重休克期或少尿期以代谢性酸中毒为主，故应根据血PH或血气分析选择用药。3.血管活性药物的应用：休克得不到及时纠正时，应及时加用血管活性药物，根据休克类型选用血管收缩药和血管扩张药。血管收缩药：适用于血管张力降低的患者。出血热休克以小血管扩张为主的温暖型休克多见，一般多采用血管收缩药，如：去甲0.51mg静滴、间羟胺10mg静滴等
22、。血管扩张药：适用于冷休克病例，应在补足血容量的基础上应用。如：甲磺酸酚妥拉明0.10.2mg/kg加入100mlGS静滴，多巴胺1020mg静滴，滴速25ug/kgmin。心功能不全而休克持续者，可用西地兰0.20.4mg加入GS40ml稀释后静推。,治疗,三、少尿期：一般治疗：通常给予高热量、高维生素半流质饮食，限制入液量，可根据患者排出量决定摄入量，即前一日排出量加400ml-700ml。当发生少尿或无尿时，液体要严格控制，24h进液量不宜超过1000ml，并以口服为主。治疗原则：稳、促、导、透（即稳定机体内环境，促进利尿，导泻和透析治疗）。1.稳定内环境：少尿早期需与休克所致的肾前性少
23、尿相鉴别，若比重1.20，尿钠40mmol/L，尿BUN之比10:1，应考虑肾前性少尿。也可输注电解质溶液5001000ml，并观察尿量是否增加，或用20%甘露醇100125ml静滴，观察3小时尿量，若少于100ml则为肾实质损害所致少尿，宜严格控制输入量。本期补液原则：量出为入，宁少勿多，少尿时多有高钾血症，注意监测。,治疗,2.促进利尿：本病少尿原因之一是肾间质水肿压迫肾小管，因此少尿初期可应用20%甘露醇125ml快速静滴，以减轻肾间质水肿。如无效，则不可再用，以免加重高血容量及肾损。用后利尿效果明显者可重复应用1次，但不宜长时间大量应用。常用利尿剂为呋塞米，从小剂量开始，逐步加大剂量3
24、00mg/次静推，46小时重复一次。3.导泻：利尿效果不好时，导泻可使体内液体、电解质、尿素氮等排出，对缓解尿毒症、高血容量综合征和高钾血症等有较好效果，但必须无消化道出血情况。常用20%甘露醇250350ml一次口服，效果欠佳时，可加用50%硫酸镁40ml口服，或中药大黄30g、芒硝15g煎服。（目前放血疗法已很少用于临床治疗）,治疗,4.透析疗法：可替代肾脏的部分排泄作用，去除血中尿素氮和过多的水分，纠正电解质和酸碱平衡失调，为肾脏修复和再生争取时间。应用指征：无尿1日，经静脉应用呋塞米或甘露醇无利尿反应者；高钾血症；高血容量综合征；严重出血倾向者。透析时应注意透析液的渗透压，如低于血液渗
25、透压，可使透析液流向血液，引起肺水肿和心衰；透析脱水过快、或休克刚过、血容量不足者，易引起休克，应及时停止，并给予输液或输血；有出血倾向者，应减少肝素的应用。少尿期出血现象最为突出，出血明显者输注新鲜血或血小板，部分出血内科治疗无效时，可考虑外科手术。此期因尿毒症或中枢神经系统并发症常见抽搐，可予安定10mg缓慢推注，或肌注5%苯妥英钠5ml。抽搐持续者，可予异戊巴比妥0.2g稀释后缓慢静脉推注，注意观察血压、呼吸改变。抽搐反复者可加用盐酸氯丙嗪（冬眠灵）、异丙嗪（非那根）、盐酸哌替啶（杜冷丁）各25mg加入GS中静滴。,治疗,四、多尿期：治疗原则：移行期和多尿早期治疗同少尿期。多尿后期主要是
26、维持水和电解质平衡，防治继发感染。应补充足够的液体和钾盐，以口服为主，静脉为辅，过多静脉补液易使多尿期延长。继发感染多见呼吸道和泌尿道感染，根据病情及致病菌种及其药敏试验选用抗菌药物，尽量选用对肾脏无毒或低毒的抗菌药物。,治疗,五、恢复期：恢复后继续休息13个月，病情重者，适当延长，体力活动逐步增加，注意加强营养。定期复查肾功能，如有异常，及时就诊。,并发症的治疗,1、消化道出血：病因及对症治疗。2、中枢神经系统：对症治疗。3、心衰、肺水肿：停止或控制输液，加用西地兰强心，安定镇静，联合应用血管扩张药和利尿药物等。4、ARDS：大剂量应用肾上腺皮质激素静脉注射和高频通气等。5、自发性肾破裂：立
27、即外科缝合。,预防,一、疫情监测：应急监测、每日上报。在疫情暴发和流行期间实行日报制度，每天分析疫情的动态，为疫情的控制和评价提供科学依据。二、防鼠灭鼠、灭螨防螨：灭鼠时机应选择在本病流行高峰，经常用杀虫剂喷洒灭螨。三、做好食品卫生和个人卫生：做好食物的保管，粮食、蔬菜要妥善保藏，防止被鼠污染，注意个人卫生，保持室内清洁、通风、干燥。,预防,四、疫苗注射：迄今研制的有灭活疫苗、基因工程疫苗和减毒活疫苗，目前灭活疫苗已用于人群预防。中和抗体阳转率达到90100%，不良反应轻。免疫程序：我国研制的3种EHF灭活疫苗为：地鼠肾原代细胞疫苗（型和双价）、沙鼠肾原代细胞疫苗（型、型和双价）和乳鼠脑组织纯化疫苗（型）。根据当地流行的出血热病毒血清型选择疫苗，0/14日基础免疫2针后，第6个月强化1次。接种禁忌：发热、严重疾病、过敏者。五、健康教育：利用各种媒体等宣传手段，在发生疫情的地区，开展出血热防病知识的宣传，增强群众防病和参与防治的意识。,谢谢！,
