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1、生长激素的相关基础知识,GH的相关基础知识,生长激素的概述生长激素的释放和调控生长激素的分泌生长激素分泌的刺激因素生长激素分泌的抑制因素生长激素的生理作用,生长激素概述,结 构：含有191个氨基酸残基的单链，由两个二硫键连接的蛋白质。分子量：22KD 分 泌：垂体前叶(腺垂体)嗜酸细胞分泌,是腺垂体中含量最多的激素,约占腺垂体激素的50%。图为hGH一级结构,生长激素概述,生长激素每天的分泌量:-儿童期约为1620ug/kg.d-青春期激增到2038ug/kg.d-成人分泌量减少,一直维持至老年,生长激素概述,hGH是非糖基化蛋白质激素,在垂体和循环中hGH 的分子是非均一,包括单体、单体聚合
2、体、分子片段和单体与其它蛋白的复合物。hGH-基因为正常的hGH，主要在垂体的生长激素细胞中表达；hGH-2基因是一个变异基因，几乎只在胎盘中表达；病理情况下，hGH-2基因可在垂体瘤组织中表达。hGH-基因编码个aa GH前体，翻译后剪去26个aa的信号肽，形成22KD的191个氨基酸单链多肽的hGH；另一种剪切方式形成2KD的1个氨基酸单链多肽；hGH-2基因的翻译产物可发生糖基化，使分子量增加到2KD。22KD hGH约占垂体内hGH的，是循环中主要的hGH。,生长激素的天然构象,第一张生长激素晶体衍射照片显示,SCIENCE，1992；255：306-312,生长激素概述,生长激素的分
3、泌、调节,高级神经中枢,下丘脑,垂体前叶,生长激素,GHRH(+),SRIF(-),IGFs(亦称生长介素),直接作用,甲状腺,性腺,生长激素的分泌与调节,特点：脉冲式分泌,与年龄相关，青春发育中期分泌脉冲幅度最大，分泌量最多频率：间隔约35小时高峰：睡后一小时分泌达高峰，分泌量是一天总量的一半以上。调节：下丘脑分泌两个神经激素 生长激素释放激素（GHRH）生长激素释放抑制激素（SRIF）中枢神经系统通过多巴胺，5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控GHRH和SRIH的分泌。,生理下生长激素的分泌模式,间隔35小时*，约8个脉冲/日，夜间最高,青春期不同阶段生长激素的分泌,生长激素生理作用（一
4、）,促进生长，调节骨代谢刺激骨骺端软骨细胞分化、增殖，从而促进骨生长，使骨长度增加。可直接刺激成骨细胞代谢，并对维持骨矿物质含量、骨密度起重要作用。协同性激素及促钙化激素共同干预骨的重塑。,生长激素生理作用（二）,调节物质代谢促进蛋白质合成，纠正负氮平衡。调节脂代谢，降低机体脂肪储备，增加血清脂肪酸含量，降低血清胆固醇和低密度脂蛋白水平。可降低细胞对胰岛素的敏感性，减少外周组织对葡萄糖利用，使血糖升高。对水、矿物质代谢有重要作用。可使细胞内钾盐、磷酸盐潴留，还可促进肾小管钠回吸收，引起水、钠潴留。,生长激素生理作用（三）,其他作用增加机体免疫力，刺激免疫球蛋白合成，促进巨噬细胞和淋巴细胞增殖。
5、加速伤口愈合，刺激烧伤创面及手术切口成纤维细胞合成胶原。促进心肌蛋白合成，增加心肌收缩力，降低心肌耗氧量。GH具有抗衰老,促进脑功能效应;促进精子形成、排卵等,生长激素分泌的刺激因素,深睡眠运动应激状态低血糖药物：胰岛素（诱导低血糖）、可乐定、精氨酸等,生长激素分泌的抑制因素,快眼运动睡眠心理因素中枢神经系统肿瘤分娩损伤药物：糖皮质激素等甲状腺功能低下,生长激素作用机制,GH-IGF-I轴对GH分泌的调控：,下丘脑,垂体GH,肝脏IGF,甲状腺,性腺,T3 T4,T E2,GHBP,IGFBP,软骨生长板骨生成,（+）GHRH SRIF（-）,生长激素作用机制,生长激素通过直接作用于骨骼或通过
6、IGF-1介导作用于骨骼，促进骨骼的线性增长。抗GH抗体阻碍GH与受体结合，从而抑制IGF-1的产生，进而其促生长效果,Comparative study of biosynthetic human growth hormone immunogenicity in growth hormone deficient children.Rougeot C,Marchand P,Dray F,et al.Horm Res.1991;35(1):76-81.,生长激素发展史,FDA批准生长激素适应症,1985 儿童生长激素缺乏症（GHD）1993 慢性肾功能不全肾移植前 生长不足1996 HIV感染相
7、关性衰竭综合征 1996 Turner综合征身材矮小1997 成人GHD 替代治疗2000 Prader-Willi综合征 2001 小于胎龄儿（SGA）2003 特发性矮身材（ISS）2003 短肠综合征2006 SHOX基因缺少但不伴GHD患儿,GH治疗副反应 局部反应：目前少见 抗体产生：水剂发生率低 低甲状腺素血症：补充甲状腺素予以纠正 暂时性糖代谢异常 股骨头坏死、滑脱：可暂时停用GH并补充VitD和钙片治疗。GH治疗副反应 特发性良性颅内压升高：暂停GH治疗严重者可用脱水剂降低颅内压 诱发肿瘤的可能性：无明确证据 有家族肿瘤发生遗传倾向和畸形综合征、长期超生理剂量GH应用者需谨慎。治疗过程中应密切监测随,
