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1、甲型H1N1流感的抗病毒治疗,李兴旺北京地坛医院感染性疾病诊治中心,流感病毒结构,RNA 片断 HA(血凝素)使病毒黏附于细胞表面 NA(神经氨酸酶)，使新的病毒颗粒从细胞释放,The Drug Targets,神经氨酸酶抑制剂作用机制,抑制病毒从已感染的呼吸道上皮细胞中释放,病毒耐药的产生,流感病毒复制时产生错误（突变）如果突变未造成任何缺陷，突变株可成为新的优势株自发耐药如果病毒暴露于药物，突变影响药物结合则将产生生长优势药物选择性耐药当病毒量增加时，分离出耐药株的几率增加。例如儿童为社区流感播散的主要来源。病毒长期暴露于药物例如：免疫抑制状态,抗病毒药物简介,神经氨酸酶抑制剂(Neura
2、minidase Inhibitors）奥司他韦 Oseltamivir扎那米韦 ZanamivirM2离子通道抑制剂(M2 Inhibitors)金刚烷胺 Amantadine金刚乙胺 Rimantadine 由于病毒对M2抑制剂产生耐药性过快，严重限制了其疗效，目前较少使用。,症状初起48小时内给予治疗，与临床结果的改善呈现密切相关性。患有基础性疾病，可增加罹患更为严重疾病风险的病人，出现症状后尽快接受治疗，不必等待实验室结果。重症病人或病情出现恶化的病人，即便开始的晚也要给予治疗。,WHO：抗病毒药物的使用时机,/WHO guidelines for Pharmacological Ma
3、nagement of Pandemic(H1N1)2009 Influenza and other Influenza viruses.,抗病毒药物的选择,美国疾病控制与预防中心（CDC）推荐：,WHO：抗病毒药物的适用人群,WHO guidelines for Pharmacological Management of Pandemic(H1N1)2009 Influenza and other Influenza viruses.,WHO guidelines for Pharmacological Management of Pandemic(H1N1)2009 Influenza a
4、nd other Influenza viruses.,WHO：抗病毒药物的适用人群,WHO guidelines for Pharmacological Management of Pandemic(H1N1)2009 Influenza and other Influenza viruses.,奥司他韦，达菲 Oseltamivir，Tamiflu,奥司他韦,III期临床试验从出现临床症状后开始用磷酸奥司他韦治疗，不超过60小时。治疗显著缩短了流感症状和体征持续的时间，最多时减少45小时。与安慰剂对照，疾病的严重程度减轻大约40%。减少与抗生素治疗流感相关的并发症的发生率，在健康年轻成年人
5、群减少50%，老年人群减少75%。这些并发症包括气管炎、肺炎和鼻窦炎。,奥司他韦,胶囊，口服，连续5天成人：75mg bid po儿童：40kg，75mg bid po,Recommended Doses*for Infants Less than 1 year of age Using Tamiflu Oral Suspension,*Doses recommended for treatment of infants in the FDA Emergency Use Authorization are based on data from an ongoing NIH study eval
6、uating treatment doses of 3.0 to 3.5 mg/kg twice daily.,奥司他韦,肾功能不全肌酐清除率大于30 mL/分者，不必调整剂量。肌酐清除率小于30 mL/分者，推荐使用剂量降为每次1粒，每日1次，共5天。,奥司他韦,不良反应报告最多的不良反应是恶心和呕吐。症状是一过性的，常在服用第一剂时发生。绝大多数的不良反应没有导致患者停用研究药物。极少数有神经精神系统反应。禁忌症 对磷酸奥司他韦或药物的任何成分过敏者禁用。,Integrated Neuropsychiatric Adverse Events in Pediatric Patients in
7、 Clinical Trials of Tamiflu(1-18 years of age),自发的 H1N1 奥司他韦耐药 北半球冬季 20078,45%,26%,67%,自发的 H1N1 奥司他韦耐药 南半球冬季 20089,100%,93%,50-80%,2009年1月 95%,2009年1月 90%,扎那米韦,药代口腔吸入本品10mg后，12h内4%17%的药物被全身吸收，药物峰浓度范围17142ng.ml-1，药时曲线下面积为111。血浆蛋白结合率低于10%。药物以原形在24h内由肾排出，血清半衰期为2.55.1h不等。总清除率为2.510.9L/h。,扎那米韦,不良反应对哮喘或慢性
8、阻滞性肺疾病患者治疗无效甚至可能引起危险。其它不良反应包括：头痛腹泄恶心呕吐眩晕等发生率低于2%多为轻度反应。禁忌症禁用于对本品过敏的病人。,扎那米韦,吸入粉雾剂，经口吸入，连续5天。成人：10mg bid（每日两次，每次两吸）。儿童：10mg bid（每日两次，每次两吸）。肝肾功能不全，无须调整剂量。,使用步骤（1/4）：,装药脱去蓝色外壳，拉出白色吸嘴按压滑盘两侧锁扣(有突起条纹)，拉出滑盘装入泡囊至灰色转轮，推回原位（旋达碟）,打开蓝色外壳,拉出吸嘴,按压锁扣，取出滑盘,锁扣,装入药碟（旋达碟）,使用步骤（2/4）：,破药保持吸纳器水平。拉起半圆形翻盖，刺破药囊（药囊两面）。继续保持水平
9、，活边翻盖放回原位。,保持吸纳器水平,完全地拉起翻盖,再使翻盖复位卡紧,使用步骤（3/4）：,吸药白色吸嘴放入口中（不要堵住两侧小孔）。深长吸气。屏气（不要呼气），防止药粉呼出。,先 呼 气,再平稳而深长地吸入,使用步骤（4/4）：,再吸药拉动滑盘（咔），不要按两侧锁扣，防止将滑盘拉出吸纳器。推回滑盘（哒），旋达碟转至下一个药囊。重复刺破药囊、吸药动作。,拉动滑盘再推回原位，使旋达碟转动到下一个药囊,扎那米韦,日本：78例年龄15岁的儿科患者+ve快速诊断+ve咽拭子。检测治疗前和治疗后样本中的耐药病毒。(P Yates,GSK UK personal communication)从2007/
10、2008年日本流感季节研究中接受扎那米韦治疗的78例儿童中的64例分离出的病毒样本，除1例以外，其他仍对扎那米韦完全敏感。1例患者中分离出的病毒对扎那米韦耐药，但这仅见于培养后的治疗前样本，未见于拭子中，因此可能是病毒传代后发生的耐药。这些结果与既往显示治疗后未出现耐药病毒的扎那米韦研究结果一致。,扎那米韦,尚未从扎那米韦治疗的免疫功能健全患者中分离出耐药病毒。从1例扎那米韦治疗的免疫功能受损患者中分离出耐药病毒。流感的实验室毒株中曾产生耐药病毒。,抗病毒药物治疗之小结,一般病例临床经过温和，可不必应用。延缓耐药。降低不良反应发生率。重症高危人群常规使用。重症或危重症病例尽早使用，重症加倍。病程大于48小时仍可应用。,谢 谢,
