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1、环孢素A 治疗肾病综合症临床体会,肾病综合征,肾病综合征病因学治疗目的新山地明治疗肾病综合征 新山地明 肾病综合征应用指南新山地明 处方资料,肾病综合征病因学,成人/儿童肾病综合征病因学局灶节段性肾小球硬化(FSGS)膜性肾小球肾炎(MGN)微小病变(MCD),成人肾病综合征病因,狼疮膜增殖性肾炎(MPGN)淀粉样变糖尿病,儿童肾病综合征病因,狼疮膜增殖性肾炎(MPGN)过敏性紫癜 先天性,肾病综合征病因学,局灶节段性肾小球硬化(FSGS),50%FSGS患者在诊断后10年内发展为肾功能衰竭,许多接受糖皮质激素(CS)治疗的患者,病情复发1次 通常FSGS对短期CS治疗没有治疗反应 因此建议给
2、予长期CS治疗(例如6个月)许多患者对CS治疗不耐受 与CS相比，烷化剂并未增加成人病情缓解的可能性,需要优化类固醇治疗,Ponticelli C et al.Biodrugs 1999 Nov;12(5):327-341.,原发性FSGS病因不明，影响各年龄段见于20%的成人和儿童蛋白尿患者的肾小球病变占成人、儿童肾病综合征的12%、7%黑人发病率是白人的2-4倍40-80%vs.15-25%近年来发病率正在逐渐升高是导致肾功能衰竭的最主要原因之一,FSGS:流行病学,Nephron Clin Pract 2006;104:c75c82,FSGS:典型组织学特征,光镜下局灶节段性肾小球透明样
3、变为主要特征最初为局灶性随病情恶化可发展为球性硬化病变最早出现在皮髓交接处的肾小球电镜下上皮足突融合免疫荧光IgM和C3呈节段样沉积,FSGS:临床病程,FSGS肾病综合征患者6-8年进展为终末期肾病(ESRD)大量蛋白尿FSGS患者(10g/24h)3年内进展为ESRD蛋白尿未达到肾病综合征水平的FSGS患者10年肾脏存活率80%不会发生ESRD的唯一预测因素蛋白尿缓解蛋白尿自行缓解罕见,Nephrol Dial Transplant 2004;19:24372444,膜性肾小球肾炎(MGN),65%的患者可能发生进行性肾功能衰竭,糖皮质激素(CS)不能增加蛋白尿缓解的可能性,亦不能减少进展
4、为ESRF的危险 烷化剂联合治疗已经被证实可以减少蛋白尿 关注烷化剂在MGN患者中的长期应用,需要优化类固醇治疗,Ponticelli C et al.Biodrugs 1999 Nov;12(5):327-341.,MGN流行病学,成人肾病综合征的首要原因，占30-40%儿童少见，占5%发病高峰年龄为30-50岁男/女比例为2:1,MGN病因学,90%病因不明确其余与系统性疾病或药物有关感染乙型肝炎、丙型肝炎等自身免疫病SLE、类风湿、干燥综合征等肿瘤乳腺癌、肺癌、结肠癌等药物金制剂、非甾体抗炎药、青霉胺等其他原因结节病、糖尿病、克隆氏病等,MGN临床表现,80%表现为肾病综合征50%存在镜
5、下血尿高血压发病时:10-30%肾功能衰竭后:很常见,MGN组织学特征,继发于免疫复合物沉积的毛细血管基底膜增厚,MGN临床病程,40%的肾病综合征可以自行缓解30-40%表现为频繁复发/缓解 10-20%GFR进行性降低，5-10年后进展为ESRD预后不佳的因素包括男性高龄高血压重度蛋白尿高脂血症肾功能障碍,微小病变(MCD),需要优化类固醇治疗,MCD 占儿童NS的90%成人NS的20%MCD不会导致肾功能衰竭,在成人及儿童中，皮质激素(CS)均为一线治疗方案 50%的成人及儿童患者会复发 由于潜在的严重不良事件，CS不适于长期治疗 细胞毒性药物可以治疗CS依赖或者频繁复发患者 从风险/受
6、益比角度出发，儿童MCD患者不适于接受长期细胞毒性药物治疗,Ponticelli C et al.Biodrugs 1999 Nov;12(5):327-341.,MCD组织学特征,光镜下肾小球体积、结构正常免疫荧光免疫球蛋白和C3均为阴性电镜脏层上皮细胞的足突消失,MCD临床表现,肾病综合征为典型临床表现镜下血尿发生率为20-30%高血压和肾功能不全罕见几乎没有发展为不可逆性肾功能衰竭的危险,肾病综合征,肾病综合征病因学治疗目标新山地明治疗肾病综合征 新山地明 肾病综合征应用指南新山地明 处方资料,治疗目标,蛋白尿持续时间和严重程度是肾小球疾病进展的替代标记物,特发性肾病综合征预后的主要预测
7、因子是蛋白尿治疗反应,减少蛋白尿和/或减少肾病综合征复发频率保护肾功能，防止进展为终末期肾衰,治疗目标,Cattran DC et al.Kid Int 2001;59:1484-90.,治疗目标,蛋白尿对FSGS生存率的影响,年,非肾性3.0 g/d,肾性3.0-3.5 g/d,大量蛋白尿 14 g/d,生存率(%),Based on data from 5 review articles on the prognosis of FSGS.Korbet SM Nephrol Dial Transplant 1999;14(Suppl 3):68-73.,治疗目标,缓解率对生存率的影响,年,缓
8、解蛋白尿 300 mg/d),未缓解,0,20,40,60,80,100,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,生存率(%),Based on data from 5 review articles on the prognosis of FSGS.Korbet SM Nephrol Dial Transplant 1999;14(Suppl 3):68-73.,治疗目标,血清肌酐水平对生存率的影响,年,Based on data from 5 review articles on the prognosis of FSGS.Korbet SM Nephrol Dial T
9、ransplant 1999;14(Suppl 3):68-73.,1.3 mg/dl,血清肌酐,生存率(%),肾病综合征,肾病综合征病因学治疗目的新山地明治疗肾病综合征 新山地明 肾病综合征应用指南新山地明 处方资料,新山地明治疗肾病综合征,作用机制成人患者临床疗效FSGS MGNMCD儿童患者临床疗效 成人患者安全性 儿童患者安全性,环孢素作用机制,环孢素选择性、可逆性抑制IL-2介导的T淋巴细胞增殖,抗原提呈细胞,T辅助细胞CD4,供体 HLA,IL-1,T辅助细胞CD4,IL-2受体,IL-2受体,IL-4,5,6受体,B 细胞,补体激活,肾 脏,免疫反应的激活和扩增,细胞免疫,体液免
10、疫,Buurman WA et al.J Immuol.1986;136:4035-4039Morris PJ.Cyclosporine.In:Morris PJ,ed.Kidney transplantation:Principles and Practice.3rd ed 1988:285-317,环孢素肾毒性机制,环孢素肾毒性、免疫抑制功效均与钙调神经蛋白抑制密切相关,环孢素亲合素,环孢素,钙调神经蛋白活性,活化T 细胞核因子(NFAT)去磷酸化,转录因子进入细胞核,活化、转录相关基因:IL-2、IL-2受体、干扰素、肿瘤坏死因子等等,免疫抑制疗效,Transplantation Pro
11、ceedings,36(Suppl 2S),229S233S(2004),环孢素还可以影响其他基因的转录，例如NO合成酶、TGF-、内皮素1等等，导致其肾毒性,FSGS,缓解率:CsA vs.安慰剂,CsA+小剂量类固醇(n=26),安慰剂+类固醇(n=23),环孢素较安慰剂使大部分类固醇抵抗型FSGS患者获得缓解(70%vs.4%),Cattran DC et al.Kid Int 1999;56:2220-2226.,FSGS,长期随访,白蛋白缓解率(%),CsA 部分缓解,安慰剂完全缓解,周,CsA 完全缓解,P0.001,P0.05,环孢素+小剂量类固醇治疗26周后，超过40%的FSG
12、S患者获得持续缓解,Cattran DC et al.Kid Int 1999;56:2220-26.,FSGS,单药治疗 vs 联合治疗,NS,NS,NS,与环孢素单药治疗相比。在强的松龙治疗基础上加入苯丁酸氮芥未改善FSGS患者预后,Heering P et al.Am J Kidney Dis 2004;43:10-18.,p=0.001,p=0.007,p=0.004,FSGS,长期缓解率,缓解率(%),CsA 部分缓解,CsA 完全缓解,安慰剂部分缓解,安慰剂完全缓解,周,26,52,78,安慰剂+类固醇(n=23),CsA+小剂量类固醇(n=28),环孢素+小剂量类固醇治疗26周后
13、46%类固醇抵抗型MGN患者获得持续缓解,Cattran DC et al.Kid Int 2001;59:1484-90,FSGS,长期缓解率,获得缓解的患者人数,月,n=8,CsA 部分缓解,CsA 完全缓解,环孢素+类固醇治疗使更多的类固醇抵抗型MGN患者获得缓解,Hiroyuki I et al.Clin Exp Nephrol 2000;4:81-85.,MGN,蛋白尿,总蛋白(g/dl),白蛋白(g/dl),蛋白尿(g/天),*p0.05*p0.001,月,蛋白尿 g/天,0,5,10,0,6,9,12,18,24,0,5,10,血清蛋白水平(g/dl),环孢素显著减少MGN患者的
14、蛋白尿，同时升高血清白蛋白和总蛋白水平，疗效持久,Hiroyuki I et al.Clin Exp Nephrol 2000;4:81-85.,p0.001 环孢素治疗24月后 vs 治疗前,MGN,胆固醇,总胆固醇(mg/dl),总胆固醇(mg/dl),环孢素显著降低MGN患者总胆固醇水平,Hiroyuki I et al.Clin Exp Nephrol 2000;4:81-85.,MGN,缓解率,(n=11),CsA治疗无效患者,CsA治疗有效患者,(n=7),(n=4),剂量环孢素单药治疗成功诱导成人MCD肾病综合征患者获得缓解,获得治疗反应的患者数,Matsumoto H et a
15、l.Clinical Nephrology 2001;55:143-148,儿童患者临床疗效,儿童类固醇依赖型肾病综合征,23例类固醇依赖型患者接受 新山地明治疗,43%,43%,14%,新山地明有效治疗儿童类固醇依赖型肾病综合征,43%获得完全治疗反应(停用类固醇3个月)43%获得部分治疗反应14%未获得治疗反应,Garcia C et al.Transplant Proc 1998;30:4156-57.,儿童患者临床疗效,儿童类固醇依赖/类固醇抵抗型肾病综合征22例特发性儿童肾病综合征患者接受新山地明治疗7例类固醇依赖15例类固醇抵抗 7例类固醇依赖型患者全部停用类固醇 15例类固醇抵抗
16、型患者中的13例在新山地明治疗平均58天后获得缓解,新山地明有效治疗类固醇依赖/类固醇抵抗型儿童肾病综合征,Gregory MJ et al.J Am Soc Nephrol 1996;7:543-549.,成人患者安全性,FSGS 肾功能,CCr降低50%的患者比例(%),时间(周),(P0.05),安慰剂环孢素,与安慰剂相比，环孢素有效保持类固醇抵抗型FSGS患者肾功能(p0.05),Cattran DC et al.Kid Int 1999;56:2220-26,成人患者安全性,MGN 肾功能,减少环孢素剂量可以使大部分MGN患者的血清肌酐水平升高得到缓解,Cattran DC et a
17、l.Kid Int 2001;59:1484-90.,成人患者安全性,MCD 肾功能和高血压,24周前,24周后,环孢素治疗期间，MCD患者的肾功能和血压水平保持在基线水平,Matsumoto H et al.Clinical Nephrology 2001;55:143-148.,儿童患者疗效,各种类型肾病综合征,环孢素治疗前、后的血清胆固醇水平,血清胆固醇(mg/dl),肾病综合征病因,CsA治疗前,CsA治疗后,MPGM,全部患者,FSGS,MCD,IgM,环孢素显著降低各种病因所致肾病综合征患者的血清胆固醇水平,Singh A et al.Pediatr Nephrol 1999;13
18、:26-32.,儿童患者安全性,肾功能和高血压22例儿童肾病综合征患者接受新山地明治疗6-53月(谷浓度 70-120ng/mL)没有患者血清肌酐水平显著升高治疗12-41月后，12例儿童患者进行肾活检，10例未见肾毒性或疾病进展36%发生高血压,大部分儿童患者对新山地明长期治疗耐受性良好,Gregory MJ et al.J Am Soc Nephrol 1996;7:543-549.,儿童患者安全性,MCD37例儿童MCD患者接受环孢素治疗至少18个月，剂量为 3mg/kg体重(谷浓度 95-110 ng/mL)65%未出现小管间质损伤环孢素疗程以及治疗期间严重蛋白尿被定义为发生小管间质损
19、伤的危险因素建议MCD患者的疗程 24月，或者每年进行肾活检,遵循环孢素治疗指南可以将肾毒性危险降至最低,Iijima K et al.Kidney International 2002;61:1801-1805.,儿童患者安全性,19 儿童 MCD患者 平均环孢素疗程为3.92年(范围0.67-12.33)在环孢素平均疗程3.38年时进行肾活检平均剂量为4.95 mg/kg 体重(范围2.7-6.7)建议在环孢素长期治疗中每年进行肾活检,MCD,Ganesan V et al.Pediatr Nephrol 2002;17:225-226.,遵循环孢素治疗指南可以将肾毒性危险降至最低,新山地
20、明使用指南,*蛋白尿除外,新山地明使用指南,成人新山地明使用指南,Professor.Alain Meyrier,Paris,France(personal communication),典型病例1,李红健，男，9岁。住院号：143283反复发作性大量蛋白尿4月余，在当地医院给激素治疗有效，但减量时蛋白尿复发。无血尿，肾功能正常。临床考虑微小病变可能性大，未做肾活检。,典型病例2,孙宝荣 女，63岁，住院号144541。浮肿、蛋白尿10天，无其他病史。24h尿pro:8652mg/dALB:19.7 g/L肾病理：FSGS,典型病历3,马敏岭，男，42岁反复泡沫尿7月余，强的松70mg/d 30天 24小时尿蛋白 5524mg/d，ALB 29g/L肾病理：膜性肾病 2008.5.30 新山地明 100mg bid2008.5.30 强的松 60mg qd,Thank You!,
