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1、抗高血压药物降压以外的作用到底有多大？更加关注降压药物降压外的有益作用,重庆医科大学附属第一医院心内科 陈明 2008-4-12,广州,降压达标只要降压,勿用质疑,在高血压治疗中,降压达标是治疗的核心。这一现代治疗思想有坚实的理论基础和丰富的循证医学证据。在降压达标成为人们关注的焦点时,降压药物的降压作用受到了前所未有的高度重视。在全球主要的高血压防治指南中都有类似这样的描述,”降压药物保护效果主要来自于其降压作用本身”。广大的一线医生也深信,降压才是硬道理,降压作用的大小成了评价降压药物优劣的主要依据。但事情并不是这样简单!在高血压防治中,在重视降压药物降压作用的同时,我们还应更加关注不同降
2、压药物的降压外的有益作用。,ASH，高血压新定义 2005.5.16,高血压是一个有许多病因引起的处于 不断进展状态的心血管综合征，可导 致心脏和血管功能和结构的改变新定义把高血压从单纯的血压读数扩 大到了包括总的心血管危险因素,高血压发病是多因素决定高血压发展是多机制的高血压的危害是广泛多样的,高血压病的治疗高血压的治疗,1991年Victor Dzau提出了“心血管事件链”的概念，即从高血压、高血脂、高血糖，到动脉硬化、心肌梗死，直至心力衰竭是一个连续动态的发展过程。因此，高血压的治疗，不仅仅是有效降压，还包括危险因子的治疗及靶器官保护。,高血压病的治疗高血压的治疗,反对单纯的血压观点高血
3、压病本身的特质决定了高血压病治疗不仅仅是降压治疗那么简单客观上要求一个好的降压药物在降压外要能兼顾高血压危险因素的防治和靶器官保护。换句话说,我们需要降压药物除降压作用外还有更多更好的其他有益作用。,2006年英国临床优化研究所(NICE)临床指南推荐,高血压治疗目标因人而异。对于老年患者,治疗目标主要是预防各种临床事件。对于年轻患者,治疗目标是预防疾病进展,使结构损伤得到逆转。因此在选择降压药物时,除了关注降压疗效外应综合考虑多种因素:药物对临床硬终点(死亡、心梗和卒中)的影响;药物对靶器官结构改变的影响(中间终点),因为这些中间终点最终会预测临床硬终点的发生;药物对代谢紊乱的影响。以此为基
4、点审视各种降压药物不难看出,科素亚/海捷亚不仅强效降压,在靶器官保护以及协同控制代谢异常方面均表现出色,可全面降低心血管危险,是高血压单药和联合治疗的基础用药。,Clive Rosendorff et al.Circulation.2007;115;2761-2788.,“ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大”,不同降压药物差别很大-AHA Scientific Statement:治疗高血压防治缺血性心脏病,常用几大类降压药物的药理特点,不同的作用机制,不同的降压特性不同的不良作用病人个体差异带来
5、的不同的药物敏感性和反应使很多降压药物存在明显的多重效应特别是RAS阻断剂(ACEI和ARB),在长期应用时其产生的复杂多样的药理作用决不仅仅是简单的血压下降!现代研究表明即使CCB,也有一些非降压依赖的降压外的有益作用,五大类降压药的相同与不同,相同之处降压幅度相同不同之处强制适应证不同对靶器官的保护不同循证医学证据不同,高血压药物仅有降压作用是不够的,合理的最佳药物治疗选择是结合不同高血压患者的不同的临床情况和病理生理特征,在充分考虑降压达标的同时,尽量的合理利用不同降压药物的降压外的有益作用,避免不利因素。例如我们会在高血压合并糖脂代谢异常的患者更多考虑选用ARB或ACEI。很难设想,在
6、这种高血压患者你会选择塞嗪类利尿剂长期治疗。换句话说,部分降压药物的多重效应使我们可以在高血压治疗中巧用其降压外的有益作用,使高血压的治疗更趋完美,而不仅仅是简单的降压治疗。,高血压病人的总心血管危险,长时间以来，高血压指南总是将目光集中在血压数值，并将它作为决定治疗需要和方法的唯一而主要的参考仅有少部分高血压患者仅仅是血压升高在血压升高的严重性和血脂、血糖等代谢异常之间存在密切联系,Giuseppe Mancia,Co-Chairperson,Guy De Backer,et al.European Heart Journal(2007)28,14621536.,高血压病人的总心血管危险,G
7、iuseppe Mancia,Co-Chairperson,Guy De Backer,et al.European Heart Journal(2007)28,14621536.,绝大多数高血压病患者存在代谢异常危险因子和亚临床的器官损害高血压与这些因素的同时存在并相互影响共同构成总心血管危险总心血管危险的危害比各种单个危险因素危害的总和更大总心血管危险应作为药物治疗开始的血压阈值、降压目标和联合用药等治疗策略的一个重要依据,高血压病的治疗目标,首要治疗目标是长期最大限度地降低总心血管危险控制血压和降低危险同样重要一般患者目标血压：140/90mmHg（如果患者可以耐受，应降到更低水平）糖尿
8、病患者和高度或极高度危险患者(卒中、心肌梗死、肾功能不全蛋白尿)目标血压：130/80mmHg为了更容易达到目标血压，应该在出现明显心血管损伤之前就开始降压治疗,Giuseppe Mancia,Co-Chairperson,Guy De Backer,et al.European Heart Journal(2007)28,14621536.,2005年中国高血压防治指南共识,高血压治疗益处首先来自降压本身，治疗达标是关键治疗决策应着眼于患者整体危险度而非仅仅血压本身不仅血压控制，靶器官功能和组织保护与异常的逆转，有着重要意义,Chin J hyper vol 12 No.6 487-489,
9、2005年中国高血压防治指南共识,大量研究证实，降压益处主要来自降压本身，各类降压药物均有作为初始用药或联合用药当高血压合并多种其他情况时，需要联合用药，单独推荐某药物作为首先，是不恰当不可行的患者合并靶器官损害或疾病时，可以参考适应症，可能存在不同附加药效血或药代动力学优势,关于药物治疗,Chin J hyper vol 12 No.6 487-489,降压药物的降压外的作用到底有哪些?,根据近年的临床研究,主要有:1)CCB和ARB对减少脑卒中的额外作用;2)ACEI和/或ARB对心肾的保护作用;3)ACEI和/或ARB对新发糖尿病的减少;4)ARB和/或ACEI对防治房颤的作用等。这些作
10、用被认为是降压药物非降压依赖的有益作用的主要机制。,根据近年的大量临床研究证据,新一代的降压药物包括长效CCB,ACEI及ARB都有一些降压外的有益作用。从较早的LIFE研究到最近的国际高血压试验协作组（BPLTC）的荟萃分析都提示这种降压以外额外的作用的存在。2007年ESC/ESH指南首次明确量化了抗高血压药物降压外的保护作用的大小大约有10%左右。,降压药物的降压外的作用到底有多大呢?,我的观点,降压药物的降压外有益作用相对于降压药物通过降压带来的保护作用固然要小的多,但是,考虑到不同降压药物在降压治疗这一共同点上并没有本质差异时,这种降压外的有益作用无疑应得到高度重视,甚至是我们治疗选
11、择的关键依据,结论,降压药物的降压外有益作用 作用虽小,意义非凡 值得深思,更需验证,谢谢支持!,降压药物降压外作用的循证医学证据,LIFE、HOPE、SOLVD、ALLHAT、VALUE、Val-HeFT、ESBARI研究等循证医学临床试验结果表明，阻断RAAS的药物如ARB、ACEI在有效降低血压的同时，还在减少糖尿病发生，减缓动脉硬化进展，保护肾脏和心力衰竭的心肌功能等方面存在“降压外作用”。,降压药物降压外作用,这些降压外特殊作用包括：调节血脂，减少新发糖尿病、改善代谢综合征、保护内皮功能，减轻小血管重塑、大血管的结构/功能变化，减轻左室肥厚以及肾脏保护等。,降压药物降压外作用,大量临
12、床试验证实，ACEI和ARB类药物还具有超越降压之外的靶器官保护作用。由于RAAS广泛参与了糖尿病、代谢综合征、高血压肾病和心梗、心衰等并发症的病理生理过程，因此关于ACEI和ARB类药物的降压外作用多围绕这些并发症展开。,相似的降压效果,研究月份,收缩亚,舒张压,平均动脉压,mmHg,阿替洛尔 145.4 mmHg,氯沙坦 144.1 mmHg,阿替洛尔 80.9 mmHg,氯沙坦 81.3 mmHg,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,阿替洛尔 102.4 mmHg,氯沙坦 102.2 mmHg,氯沙坦组血压降低：30.2/16.6 mmHg 阿
13、替洛尔组血压降低：29.1/16.8 mmHg,显著减少脑中风发生危险,氯沙坦,阿替洛尔,校正后危险性下降 24.9%,p=0.001未校正危险性下降 25.8%,p=0.0006,研究月份,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.,氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897,致死性和
14、非致死性中风,发生首次事件的患者比例(%),LIFE(ISH subgroup):科素亚显著降低脑卒中的发生,J Am Coll Cardiol 2005;45:712-9,氯沙坦减少新发房颤,P 0.001,33,氯沙坦减少新发糖尿病,VALUE,VALUE虽在降压程度，尤其试验早期降压程度存在差异，但主要终点两组一致，提示缬沙坦可能有降压以外有益心血管的保护作用。,VALUE：CCB降低收缩压更有效,Julius S et al.Lancet.June 2004;363.,ARB(valsartan)(N=7649),CCB(Amlodipine)(N=7596),135,140,145,
15、150,155,mmHg,（月）,不同时间坐位收缩压变化,基线,1,24,48,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,0,1.0,2.0,3.0,4.0,1,24,48,mmHg,2,3,4,6,12,18,30,36,42,54,60,66,5.0,组间收缩压差值（降低收缩压长效CCB更好）,1.0,（月）,（或最后随访）,（或最后随访）,风险比,一级心脏复合终点心源性死亡率心源性发病率所有的心肌梗死所有的充血性心衰所有的卒中全因死亡新发糖尿病,VALUE:多项临床终点分析显示CCB更优,0.5,1,2,ARB更优,长效CCB更优,Julius S et al.La
16、ncet.June 2004;363.,沙坦类药物的降压外作用,血管紧张素不仅起血管收缩作用。它有多种损害靶器官的毒性作用。可以把它认为是一种多种作用的心血管肾脏毒素。例如Ang 活化交感神经系统，产生反应性氧化物(RoS)促进细胞增殖，心血管炎症反应，通过醛固酮促进心血管纤维化。不同种类的沙坦，由于结构，化学特性不同，可能有不同的降压外作用(如替米沙坦的独特PPARy配体作用)。在没有降血压的情况下(如抗糖尿病。抗肌营养不良)，沙坦类药物的这些多种多样的作用不能用一句“降压是硬道理”来概括。沙坦类药物的降压外作用的进一步发掘将会与他汀类药物一样。展现更为广泛的临床应用前景。,中华高血压杂志2
17、007,l5(3):177,沙坦类药物的降压外作用,表现为：抗糖尿病，抗纤维化，保护脑组织抗卒中、治疗神经肌肉疾病，治疗C型肝炎的肝硬化、降尿酸、抗房颤(AF)、治疗舒张期心力衰竭等。,使血液中AngII增加对脑卒中有保护作用?,J Hyper 2007,25:1543-1553 荟萃分析26个RCTN=206 632 可能机制:增加的AngII是一种脑保护剂,激活AT2R增加脑侧支循环,增加神经元抗缺O2能力(Current Hypertension Rev.,2005,6:182-189,Biochem Pharmacol,2004,62:261-271),沙坦可降低高血压患者新发糖尿病的
18、风险,LIFE，CHARM，SCOPE，ALPINE等试验。结果显示ACEI或ARB类药物与常规治疗或安慰剂相比能减少新发糖尿病，如CHARM试验的结果表明与安慰剂相比，坎地沙坦能降低新发糖尿病的风险HR 0.78（0.640.96）。CAPPP和HOPE试验的结果都表明ACEI类药物与常规治疗或安慰剂相比能减少新发糖尿病。,降压外作用:降低高血压患者新发糖尿病的风险,其实并非只有ACEI与利尿剂或受体阻滞剂相比能降低新发糖尿病的风险，NORDIL，INSIGHT，ALLHAT和INVEST等试验结果表明CCB与利尿剂或受体阻滞剂相比也能降低新发糖尿病的风险。是否新发糖尿病减少的效果来自于血压
19、的降低？对ARB类药物和长效CCB类进行比较的试验可以回答这些问题。VALUE试验结果表明基于缬沙坦的治疗方案与基于氨氯地平的方案相比，缬沙坦可降低高血压患者新发糖尿病的风险达23%,因此阻断RAAS的治疗能够降低新发糖尿病的发病率。,降压外作用:降低高血压患者新发糖尿病的风险的机制,可能原因包括：ACEI/ARB类药物能提高钾离子浓度，低钾能影响胰岛素的分泌；ACEI/ARB能增加胰岛素敏感性，数据显示这能预防糖尿病的发生；一些ARB还具有PPAR激动剂的作用；ACEI能增加胰腺血流，有利于保护胰腺功能；脂肪组织中存在RAAS成分，阻断RAAS能增加组织对胰岛素的敏感性。,RAAS抑制的降压
20、外作用,阻断RAAS除了可以降低血压外还具有多种重要的治疗作用，大量的临床试验已证明作用于RAAS的药物具有降压外作用。与此同时，部分现有的临床试验由于设计原因可能并不能完全显示出保护作用，原因可能是在短期内显示出的心血管保护主要来自于血压降低，少部分来自于药物的特殊作用，而临床试验由于持续时间较短，且受试者多为高危患者，不能反映出不同药物之间的差别。从长远看，患者从降压治疗中获得的心血管保护作用可能同时来自于血压的降低和药物具有的降压外保护作用。具有这些特殊作用的RAAS抑制剂-ACEI和ARB直接针对参与心血管疾病发病的血管紧张素II，因此将显示出有别于其他降压药的优势。,Blood pr
21、essure(mmHg),180170160150140100908070,CCB利尿剂,Systolic,Diastolic,Baseline,Year 1,Year 2,Year 3,Year 4,blood pressure control,Modified from Brown M,et al.Lancet 2000;356:36672.,INSIGHT,CCB与利尿剂比较,INSIGHT：拜新同逆转颈动脉内中膜增厚,Simon A,et al.Circulation 2001;103:294954.,颈动脉中内膜改变(mm),拜新同,0.040.030.020.0100.01,利尿剂
22、,进展,逆转,P=0.007,P=0.001,P=0.006,基线2 3 4随访,（年),INSIGHT：拜新同延缓冠状动脉钙化进程,0,25,50,75,100,基线状态,1,最大总钙分数增加率(%),拜新同利尿剂,2,3年,P=0.02,Modified from Motro M,Shemesh J.Hypertension 2001;37:14103.,肾小球滤过率(GFR)(ml/min),8075706560,基线,第1年,第2年,第3年,*P0.05,研究结束,拜新同利尿剂,INSIGHT：拜新同保护高血压患者肾功能,Brown M,et al.Lancet 2000;356:36672.,Ascot BPLA 2005,Thank you for your attention!,总结,降压药物的降压外作用:客观需要 实际存在 已经验证 还需发展,再次强调,降压药物的降压外有益作用相对于降压药物通过降压带来的保护作用固然要小的多,但是,考虑到不同降压药物在降压治疗这一共同点上并没有本质差异时,这种降压外的有益作用无疑应得到高度重视,甚至是我们治疗选择的关键依据,结论,降压药物的降压外有益作用 作用虽小,意义非凡 值得深思,更需验证,谢谢支持!,
