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1、糖尿病(Diabetes mellitus),郑大一附院栗夏莲,讲授内容,研究历史及概述分类和诊断标准病因病生临床表现糖尿病的急性并发症，慢性并发症治疗,研究历史,公元2世纪：Cappadocia可怕的描述公元5,6世纪:二名印度医生发现：尿有甜味，吸引蚂蚁-病变在肾16,17世纪：瑞士医师Von Hohenheim:尿白色沉淀物盐-尿中有葡萄糖-血中也有葡萄糖-一种全身性疾病。18世纪：Diabetes Mellitus(流，甜）1788年：英格兰医师Thomas Cawley：胰腺埙伤：DM,1869年：德国医生Paul Langerhans:胰岛1909年：比利时医生Jean De Me
2、yer:Insulin1921年：Toronto大学Banting&Best提取了insulin胰岛素制剂的纯化NPH人胰岛素胰岛素类似物-糖尿病发病机制 口服降糖药-2003年：抗体-T1DM,糖尿病流行趋势,全球糖尿病患者约1.32亿2010年全球糖尿病人将达2.4亿2025年可能达2.99亿新糖尿病患者将约有2/3或3/4在发展中国家,糖尿病患者数量(百万),成年人群中(年龄20岁)糖尿病患者数量,King H,Aubert RE,Herman WH.Diabetes Care:21(9):1414-1431,1998,经济发展与糖尿病发病率上升相关,新加坡 1975 1.19%1984
3、 4.0%1992 8.6%1996 9.6%外国富裕华人糖尿病的调查 马来西亚华人 11.0%澳大利亚华人 11.5%毛里求斯华人 15.8%,我国部分地区糖尿病流行调查,河 南 1997 3.72%(DM)4.08%(IGT)大庆地区 1986 1.04%1994 3.5%8年间增加3.4倍北 京 1980 1.1%1996 4.56%15年间增加4.2倍,全国糖尿病抽样调查,11省市 42000人 糖尿病患病率 3.21%IGT 4.76%40岁以上年龄组 DM 7.1%IGT 8.4%向红丁等 1996年全国糖尿病流行病学特点基线 调查报告 中国糖尿病杂志 3:131,1998,1型糖
4、尿病发病率,16省市9个民族调查报告：我国15岁儿童中1型糖尿病发病率 为0.57/10万人年，10-14岁为高峰，达0.93/10万人年，是04岁人群的 3.6倍。,全国糖尿病抽样调查具有以下特点：,1、新诊断患者的比率明显高于已诊断的患者；2、发达的大城市患病率高于边远的农村，富 裕地区高于贫困地区，但农村的增长速率 快于城市；3、40岁以上患病率急剧上升，且发病年龄有 下降趋势；,全国糖尿病抽样调查具有以下特点：,4、高体重指数和高腰/臀围比的人患病率高；5、2型糖尿病患者占95%以上；6、IGT患病率高于糖尿病患病率，提示中国 糖尿病患病率急剧增高的趋势仍在继续；7、阳性糖尿病家族史、
5、高血压、高收入、文 化水平低及体力活动少与DM2发病有关。,糖尿病的分型,1997年 ADA分型,ADA(1997)DM分型特点,新分型与1985年WHO分型比较有以下特点：保留了1985年WHO分型的基本格局，但侧重从病因及发病机理角度分型,临床诊断更多依赖于病因诊断手段。取消IDDM和NIDDM名称,保留Type-1 Type-2，并建议采用阿拉伯数字1和2，取消罗马数字和糖耐量异常(IGT)作为糖尿病发展的一个阶段而非一亚型,取消了WHO分型中至今不能确认的营养不良相关性糖尿病。将纤维钙化性DM置于新分类的胰外分泌病中取消了WHO分型中的DM2中的非肥胖及肥胖亚型保留妊娠糖尿病（GDM）
6、,ADA 糖尿病分型,1型糖尿病(type 1 DM)：免疫性：特发性2型糖尿病(Type 2 DM)其他特殊类型糖尿病妊娠期糖尿病（GDM）,1型糖尿病,共同特点：由于B细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏。分为两类:免疫介导性1型DM 急发性和缓发型(latent autoimmune diabetes in aduts LADA)特发型。,糖尿病的遗传标志：IDDM 1=6p21 HLA-DQ A-52-Arg(+),DQ B-57-Asp(-)IDDM 2=11p15(insulin gene zone)糖尿病的免疫标志:GAD65抗体、胰岛素抗体、酪氨酸磷酸 酶IA-2和IA-2自身抗体、IC
7、A69以及 多株ICA等。,免疫介导性1型糖尿病,成人隐性自身免疫性糖尿病(LADA),-起病年龄15岁以上，发病6个月内无酮症发生-发病时非肥胖-胰岛B细胞自身抗体(GAD，ICA 和/或IAA)阳性-具有1型糖尿病易感基因,2型糖尿病,胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足。胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗。提示2型糖尿病的异质性。,其他特殊类型糖尿病,胰岛B细胞功能遗传缺陷:MODY胰岛素作用遗传性缺陷：IR胰腺外分泌疾病内分泌疾病药物，化学物品感染其他,青年人发病的成年型糖尿病（Maturity Onset Diabetesof the Young MODY）,特点：家系中疾病传递符合常染色体显
8、性遗传，有三代或三代以上家系遗传史；至少一个患病成员起病年龄25岁；确诊为DM后至少5年内不需要用胰岛素控制血糖。无酮症倾向，胰岛有一定的功能,MODY 亚型,MMODY1:肝细胞核因子-4aMMODY2:葡萄糖激酶基因异常MMODY3:肝细胞核因子-1aMMODY4:胰岛素促进子因子-1MMODY5:肝细胞核因子-1bMMODY6?:NeuroD?,妊娠糖尿病(Gestation DM GDM),定义：妊娠期发生的糖尿病或糖耐量异常。分娩6周后再复查血糖进行分类糖尿病空腹血糖过高糖耐量减低正常,糖尿病,1型糖尿病,2型糖尿病,GDM,其他,免疫性,特发性,2型糖尿病的发病机制,中心环节：胰岛
9、素抵抗和/或胰岛素分泌不足1：遗传易感性和环境因素（年龄，肥胖，体力活动过少等）2。胰岛素抵抗高胰岛素血症3。胰岛素分泌障碍,Possible Models for theGenetic Basis of Type 2 Diabetes,病理（Pathology）,胰岛大,小动脉，毛细血管(基底膜增厚）眼底（微血管瘤）肾脏（结节性，弥漫性和渗出性肾小球硬化征）其他,复习胰岛素的作用,碳水化合物：抑制肝糖输出：抑制糖原分解，促进糖原合成，抑制糖异生。促进葡萄糖进入细胞及代谢。降血糖脂肪代谢：促进合成，抑制分解。蛋白质：促进合成，抑制分解。,临床表现,糖尿病的表现三多一少：多饮，多尿，多食，消瘦。
10、外阴搔痒，视物模糊。反应性低血糖。伤口不愈。感染：TB，真菌及细菌,并发症的表现 急性并发证 慢性并发证无症状：,慢性并发症,一：大血管病变特点：起病年龄早，患病率高，病情重。冠心病脑血管病变肾动脉粥样硬化外周血管粥样硬化,二：微小血管并发症1 糖尿病肾病病理：结节性，弥漫性及渗出性分期：五期糖尿病视网膜病变糖尿病心肌病三：神经病变：各个系统四：其他,神经病变：周围神经（感觉和运动N），植物神经消化系统：胃排空障碍，腹泻，便秘及腹泻，便秘交替心血管系统：体位性低血压，窦速泌尿系统：尿储留瞳孔改变：,实验室检查,尿糖测定：诊断的重要线索。肾糖域的变化血糖测定：诊断糖尿病的金指标OGTT：糖化血红
11、蛋白/糖化白蛋白（412W/23W）血浆胰岛素及C胎测定：其他：电解质，24小时尿白蛋白含量，血脂等,诊断（1997ADA年）,空腹血糖,IFG 67,7.0mmol/L 糖尿病,OGTT 2hPG,正常 6.0mmol/L),11.1 mmol/L,7.8 mmol/L,IGT 7.811.1 mmol/L,诊断标准,症状（+）+FPG 7.0 mmol/L or RPG11.1 mmol/L or 2HPG11.1 mmol/L症状（-）+二次实验标准,鉴别诊断,应激性高血糖继发性糖尿病肾性糖尿,治疗（TREATMENT）,饮食治疗运动治疗药物治疗：口服降糖药，胰岛素宣传教育检测,饮食治疗
12、,饮食定时，定量，三餐合理分配总热卡=？热卡/公斤/日 理想体重 理想体重（公斤）=身高（CM）-105 实际体重-理想体重/理想体重100%10%超重：20%肥胖：20%消瘦 正常体重，休息：25 Kcal/kg/day.超重减5 Kcal，消瘦增 5Kcal 每增加一级活动增 5Kcal。三大成分比例：protein0.81.2g/kg/day DN 0.60.8g/kg/day Fat:0.81.0g/kg/day Carbonhydrate:total calory-Fat 9-protein 4/4Distribution of three meal:,口服降糖药,磺脲类 双胍类-葡
13、萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂:噻唑烷二酮 非磺脲结构口服降糖药,口服降糖药根据降糖作用原理,1、改变营养物质在胃肠道的吸收2、增加胰岛素分泌量和速度3、抑制肝糖异生4、增加胰岛素敏感性5、增加非胰岛素介导的糖代谢,磺脲类,结构 O|R1 SO2NHCNHR2 磺基与脲酰基的结合决定了磺胺类药物的降糖作用，R1、R2 种类决定药物降糖的强度和时间长短。,机制：刺激胰岛素分泌(combined with SUR close KATP channel-increase Ca)，增加胰岛素的敏感性，抗血小板聚集,磺脲类药物,适应症和禁忌症,适应症：适用于尚有一定胰岛 功能(30%)的,经饮食,运动疗法
14、仍不满意的2型糖尿病病人。非超重者首选。,(1)糖尿病发生酮症酸中毒.(2)在感染.手术等严重应激情况时。(3)严重肝.肾功能不全者。,磺脲类降糖药的副作用,1)低血糖.是磺脲类药治疗中最严重的副作用,尤其是长效作用的氯磺丙脲.优降糖等.2)其他：因消化道反应.恶心.呕吐或肝功异常.胆汁淤积必须停药者占2%,皮疹.瘙痒.红斑.溶血性贫血和骨髓抑制等发生率0.1.并且这些副反应通常在药物治疗的6周内。体重中等程度增加较常见.Primary/secondary failure.,双胍类降糖药,结构 NH NH|RNHCNHCNH2种类：二甲双胍，苯乙双胍,双胍类的作用机制,改善胰岛素抵抗 增强靶细
15、胞对胰岛素的敏感性-抑制糖异生 降低空腹血糖-增加肌肉对糖的利用降低餐后血糖 不刺激胰岛素分泌，不引起高胰 岛素血症，不诱导产生低血糖 延缓肠道对葡萄糖的吸收,血 糖,肝脏,胰 腺,肌肉,140mg/dI(7.7 mmol/l),胰岛素,胰岛素,葡萄糖,双胍类,适应症,1、2 型糖尿病伴肥胖者应首选2、可与磺脲类，葡萄糖苷酶抑制剂合用，也可与诺和龙（瑞格列奈）、文迪雅等合用3、与胰岛素联合作用,格华止控制或降低体重,与基线相比体重平均改变程度(Ib),格列苯脲(n=24),格华止(n=24),星 期,2 型肥胖糖尿病患者随机给予格列苯脲或格华止后体重改变情况(格华止剂量为 1700 1800
16、mg/天),Calmpbell IW,Menzies DG,Chalmers J,et al.Diabetes Metab 1994;21(4):394-400,86420-2-4-6-8,2 4 8 12 24 36 52,p0.001,=10 Ib,禁忌症,1、肝肾功能受损者2、妊娠妇女3、即往有乳酸性酸中毒者4、心功能不全，循环失调及慢性肺疾患者,双胍类的副作用,胃肠道反应-多发生在服药早期-轻度、短暂、自限-与食物同服可减轻,维生素B12吸收减少-长期治疗产生,无显著临床意义,乳酸酸中毒-发生率极低,仅为 0.03/年-多发生在有肾功能损害的患者中-当排除有禁忌征的病人时，发生率接近于
17、零,葡萄糖苷酶抑制剂,种类：拜糖平 100300mg/日米格列醇 100300mg/日倍欣 0.2mg 0.6mg/日2、可与磺脲类，双胍类合用，也可与文迪雅等合用3、与胰岛素联合作用,药理作用,1、在肠内吸收少2、竞争性抑制葡萄糖淀粉酶，蔗糖酶和麦芽糖酶的活性3、阻止葡萄糖自多糖链或双糖的断裂，延缓糖类吸收4、降低餐后血糖，缓解餐后高胰岛素血症,适应症,1、适于2 型糖尿病2、可与、磺脲类、双胍类、文迪雅合用3、适应于餐后高血糖4、与胰岛素联合使用,禁忌症,1、明显消化和吸收功能障碍的慢性胃肠功能紊乱者2、孕妇及哺乳期慎用3、对阿卡波糖高度敏感者,胰岛素增敏剂,药理作用1、罗格列酮与PPAR
18、-（过氧化物酶体增殖物激活受体）结合，增强胰岛素敏感性，改善糖、脂肪代谢紊乱2、抑制坏死因子(TNT-)的表达 Tyr-R酪氨酸激酶 IRS-1磷酸化胰岛素受体底物-1的磷酸化 Glut-4（葡萄糖转子-4）,IZD明显抵制脂肪组织产生TNF-，促进Glut-4在骨骼肌的表达，提高胰岛素敏感性激活核受体PPAR-，减轻胰岛素抵抗3、对代谢作用改善胰岛素抵抗，增强胰岛素敏感性，降低血糖降低游离脂肪酸对脂代谢紊乱有积极作用降低餐后血糖和HbA1c水平,非磺酰脲类胰岛素促分泌剂（诺和龙）,诺和龙（瑞格列奈）为苯甲酸衍生物与磺脲类 在 细胞膜上的结合位点不同；不直接刺激 细胞的胰岛素胞泌作用；不进入
19、细胞，不抑制细胞的生物合成促进胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性起效时间0.5小时，达峰时间与半衰期均为1小时重塑胰岛素生理分泌模式，为 细胞“减负”型的胰岛素促分泌剂，可望缓解 细胞功能衰竭降糖作用、尤其是降低餐后高血糖作用显著,为餐时血糖调节剂，餐前15分钟服药，餐时释放胰岛素。不进餐、不服药，漏餐、误餐无低血糖顾虑，可提供灵活的生活方式低血糖发生率低，不引起严重低血糖不引起体重增加，可用于肥胖病人无肝毒性，仅8经肾脏排泄，可用于肾功能不全者可与除磺酰脲以外的任何口服糖尿病治疗药物及胰岛素联合应用,1、抑制胰岛-细胞膜上的ATP敏感钾通道2、钙离子内流而刺激胰岛素释放，但在-细胞上的结合点不同
20、于磺脲类3、不促进胰岛细胞分泌，不抑制胰岛素的生物合成,药理作用,胰岛素治疗,Structure of Insulin,短效胰岛素：正规胰岛素（猪）；诺和灵R；优泌林R。皮下，肌肉和静脉。皮下：0.5hr 13hr 68hr中效胰岛素(NPH)：诺和灵N；优泌林N。皮下或肌肉。皮下：1.5 hr 68hr 1624hr超短效胰岛素：Aspart:Lyspro.皮下，肌肉和静脉。皮下：15 30-70 2-5hr长效胰岛素：PZI 皮下或肌肉。皮下 14hr 624hr 2634hr 长效胰岛素类似物：Glargine;Detemir预混胰岛素：30R 50R,胰岛素的类型（作用时间）,胰岛素治
21、疗的适应症,所有的1型糖尿病对难于分型的消瘦患者2型糖尿病出现以下情况糖尿病急性并发症：DKA,HONK糖尿病急性应激状况：中，大手术，严重感染，精神应激。妊娠糖尿病及糖尿病合并妊娠,对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的患者口服降糖药治疗继发失效血糖过高(FBG300mg/ml)，或糖尿病严重慢性并发症继发性糖尿病,1型糖尿病胰岛素的治疗,起始剂量：0.20.6u/kg/day 成人：3550u/日4050%：基础量：控制餐间及夜间。5060%：控制进餐所致的高血糖,1型糖尿病胰岛素的传统疗法,一日二次：晨：2/3 全天量；2/3 NPH，1/3 短效 夜间：1/3 全天量；NP
22、H：短效=1:1 一日三次短效 剂量调整：饮食：定时，定量；测尿糖或血糖：一日四次。晨中效：晚餐前尿糖或血糖水平。晚中效：早餐前尿糖或血糖水平。短效：下餐前尿糖或血糖水平,晨空腹高血糖的原因,夜间胰岛素量不足“黎明”现象：Somogyi现象：,胰岛素的强化治疗,方法：1。早餐前：N+R 晚餐前：R 睡前：N 2。R+R+R+N 3。PZI,R+R+R(PZI,R+R+PZI,R)4。CSII：基础量：0.52u/hr+餐时脉冲量,胰岛素治疗的副反应,低血糖过敏反应局部脂肪营养不良水钠储留胰岛素抗药性：无DKA及胰岛素抵抗因素存在下，每日胰岛素用量100/200单位。,2型糖尿病胰岛素的治疗方案,中效或长效胰岛素，每天1-2次 预混的短效和中效胰岛素，每天1-2次 多次注射胰岛素胰岛素和口服药联合使用,
