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1、北京大学糖尿病中心 纪立农,糖尿病患者血栓栓塞的防治循证医学证据和指南,目 录,糖尿病是心血管疾病的等危循证证据及指南安全性规范使用的相关问题,糖尿病患者心血管疾病死亡率显著增高,Balkau B,et al.Lancet 1997;350:1680.,对照,糖尿病,比率 2.5,比率 2.2,比率 2.1,WhitehallStudy,死亡率(每1000病人年的死亡数),Paris ProspectiveStudy,Helsinki Policemen Study,10,025,61,6,629,279,631,24,患者数,Treat every diabetic as if they h
2、ave already had a heart attack!Haffner,“糖尿病是CHD的等危症”NCEP-ATP,Haffner SM et al.N Engl J Med 1998;339:22934,The Burden Of Cardiovascular Disease In Diabetes,Up to 75%of adults with Type 2 diabetes will die of cardiovascular disease,75%,糖尿病并发症的病因和控制策略,微血管病变眼睛肾脏神经,大血管病变缺血性心脏病中风周围血管病变,足,高血糖,吸烟,血栓形成心脑血管事件
3、共同发病土壤,血栓形成,目 录,糖尿病是心血管疾病的等危循证证据及指南安全性规范使用阿司匹林的相关问,抗血小板药物,阿斯匹林氯吡格雷,22,071名男性医师既往无心肌梗死、卒中、TIA病史,随机化分组,0 随访期 60.2月,研究设计,N Engl J Med 1989,321:129-35,阿司匹林组：n=11,037;325mg/次,1次/隔日,安慰剂组：n=11,034;1次/隔日,一级预防研究内科医生健康研究Physicians Health Study(PHS),试验药物包装,Physicians Health Study 高质量的临床研究,一项高质量、令人信服的大规模临床研究研究对
4、象全部为临床医生、用药依从性极高随访率极高：事件随访率99.7%，死亡随访率100%,威尼斯,N Engl J Med 1989,321:129-35,希腊,在世界每个角落，都随身携带、服用研究药物,Physicians Health Study,N Engl J Med 1989,321:129-35,首次致死性 MI 66,P=0.007,10,20,30,致死性心肌梗死病例数,26,10,安慰剂组 阿司匹林组,首次MI 44,P0.00001,100,200,250,心肌梗死病例数,239,139,安慰剂组 阿司匹林组,10.1,4,心肌梗死发病率%,5,10,15,安慰剂组,阿司匹林组
5、,糖尿病组首次MI 61%,糖尿病亚组,内科医师健康研究,N=22071,ASA325mg/隔日vs.Placebo，5yrs,一级预防:糖尿病患者首次心肌梗死危险降低61%,HOT Hypertension Optimal Treatment,糖尿病亚组(n=1501)阿司匹林(75mg/day)vs.安慰剂,3.8 年阿司匹林降低糖尿病合并高血压亚组心血管疾病危险心肌梗死 36%主要心血管事件 15%中枢神经系统出血、严重出血无显著增加,Hansson L et al.Lancet,1998;351:175562,N=18790,50-80yrs old HPT patients,ASA7
6、5mg/d vs.Placebo,2.8yrs,Womens Health Study 女性健康研究,主要终点：首次严重心血管事件（包括心肌梗死、卒中和心血管原因死亡）,39876名美国健康女性医务工作者10年心血管危险2.5%,阿司匹林组：100mg/次,1次/隔日n=19934,随机化分组,0 随访期 10年,安慰剂组：1次/隔日n=19942,证明阿司匹林对健康女性心脑血管事件一级预防有效的里程碑研究,N Engl J Med 2005,352:1295-1304,*糖尿病亚组,RR 95%CI P脑卒中 0.83 0.69-0.99 0.04脑梗死 0.76 0.63-0.93 0.0
7、09脑卒中*0.46 0.25-0.85 0.01脑梗死*0.42 0.22-0.82 0.01,女性健康研究,N=39876,ASA100mg/隔日 vs.Placebo,10yrs,Womens Health Study,N Engl J Med 2005,352:1295,一级预防:糖尿病患者首次脑梗死危险降低58%,阿司匹林对糖尿病患者CVS的干预效果总结,Aspirin reduces the risk of CV events in individuals withdiabetes,51%reduction in the risk of CV events in patients
8、with diabetes and hypertension(p=0.005)2,61%reduction in the risk of MI in physicians with diabetes3,10%reduction in the risk of CV events in individuals with diabetes1,1.Sacco M,et al.Diabetes Care 2003;26:326472.2.Hansson L,et al.Lancet 1998;351:175562.3.PHS Research Group.N Engl J Med 1988;318:92
9、46.4.N Engl J Med 2005;352:1293-13045.JAMA 1992;268:129213005.,55%reduction in the risk of stroke in women with diabetes4,28%reduction in the risk of MI in patients with type 1 and type 2 diabetes5,2007年ADA指南一级预防推荐,2型糖尿病伴以下任一高危因素者，应用阿司匹林75 162mg/d一级预防心脑血管疾病(A)年龄 40岁 吸烟 肥胖 高血压（130/80mmHg）血脂异常 微量或明显蛋白
10、尿 冠心病家族史,2007年ADA指南一级预防推荐,1型糖尿病伴以下任一高危因素者，应用阿司匹林75 162mg/d一级预防心脑血管疾病(C)年龄 40岁 吸烟 肥胖 高血压(130/80mmHg)血脂异常 微量或明显蛋白尿 冠心病家族史,2007年ADA指南一级预防推荐,对于30-40岁的糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危险因素者，考虑应用阿司匹林（E）,E：Expert consensus or clinical experience,年轻糖尿病患者阿司匹林的使用,E：Expert consensus or clinical experience,21岁以下人群使用阿司匹林Reye氏综合症
11、发生率增加，该人群不推荐使用（E）30岁以下糖尿病人群尚未进行阿司匹林临床试验（E）,ADA指南一级预防含义,40岁以上糖尿病患者应该使用阿司匹林3040岁糖尿病患者，如合并任一危险因素也应该使用阿司匹林考虑到绝大部分糖尿病患者均存在心血管危险因素，只要无禁忌症，30岁以上糖尿病患者均应该使用阿司匹林,氯吡格雷等,Other antiplatelet agents may be a reasonable alternative for high-risk patients with aspirin allergy,with bleeding tendency,who are receiving
12、 anticoagulant therapy,with recent Gastrointestinal bleeding,and with clinically active hepatic disease who are not candidates for aspirin therapy.(E),目 录,糖尿病是心血管疾病的等危症阿司匹林防治心血管疾病的机理循证证据及指南安全性规范使用阿司匹林的相关问题,He J,et al.JAMA 1998;280:19305,14,阿司匹林的获益远远大于风险,心血管事件/每1000名患者,12,10,8,6,4,2,0,2,总死亡率,心血管性死亡,心
13、梗,总卒中,缺血性卒中,出血,获益,出血性卒中,16个试验55,462名患者以及108次出血性卒中发作进行了分析。阿司匹林平均剂量273mg/day，平均治疗时间37个月,阿司匹林导致的胃肠道出血发生率,BMD：英国男性医生试验；HOT：高血压最佳治疗国际研究；PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案;TPT：血栓预防试验；WHS:女性健康研究,迄今6项一级预防研究结果,阿司匹林消化道大出血荟萃分析,与安慰剂相比，每千人每年增加1.2例消化道大出血,1.71(1.09-2.73)2.28(0.70-7.36)1.97(0.17-20.55)3.01(0.61-14.99)0.98(0
14、.06-15.53)3.47(1.28-9.38)5.04(1.11-22.92)4.34(0.21-99.36)2.09(1.41-3.07)1.86(0.69-5.02)1.37(0.31-6.09)3.00(0.12-73.20)2.07(1.61-2.66),0.1 0.2 0.5 1 2 5 10,PHSSwedish Aspirin Low-Dose Trial(SALT)EAFT(European Atrial Fibrillation Trial)StudyThe Medical Research Councils General Practice Research Frame
15、workThe Asymptomatic Cervical Bruit Study GroupPPPUK-TIAImmediate postoperative aspirin improves vein graft patency early and late after CABGHOTThe Swedish Angina Pectoris AspirinTrial(SAPAT)Results of a Veterans Administration Cooperative StudyAdverse effects of low-dose aspirin in a healthy elderl
16、y population汇总,The American Journal of Medicine(2006)119,624-638,利于阿司匹林 利于安慰剂,小剂量阿司匹林增加颅内出血吗？,试验 OR(95%CI)10000名患者治疗1年 P 增加/减少的事件数PHS 1.92(0.95-3.86)+2 NSBDT 1.08(0.41-2.85)+0.5 NSTPT 1.51(0.25-9.03)+1.2 NSHOT 0.93(0.45-1.93)-0.3 NSPPP 0.67-1.2 NSWHS 1.24(0.82-1.87)+0.2 NS,阿司匹林未增加颅内出血发生率迄今为止的6项一级预防研
17、究,BMD：英国男性医生试验；HOT：高血压最佳治疗国际研究；PHS：美国男性医师健康研究；PPP：一级预防方案;TPT：血栓预防试验；WHS:女性健康研究,小剂量阿司匹林不增加颅内出血,崔丽英等，中风与神经疾病杂志2007 年,100mg/d阿司匹林不增加颅内出血,300900mg/d阿司匹林增加颅内出血,5,10,对照,阿司匹林100mg/d,7,7.8,5,10,对照,阿司匹林300-900mg/d,7,7.8,P=0.316,P=0.000,回顾分析1986年1月2003年12月协和医院神内住院TIA患者及腔隙性脑梗死患者,颅内出血发生率,颅内出血发生率,阿司匹林与糖尿病患者眼部出血,
18、Chew EY;Archives of Ophthalmology,1995.113,玻璃体/视网膜前出血发生率%,0,20,10,30,40,30,32,P=0.48,安慰剂,阿司匹林,3711 DM patients,ASA650mg/d vs.Placebo,荟萃分析显示：小剂量阿司匹林安全性最好,605040302010 0,ASA100mg13337,ASA100-325mg43489,ASA325mg1409,双嘧达莫3304,氯吡格雷18574,IV GPIIb/IIIa22501,口服 GPIIb/IIIa20529,Victor L et al.Am J Hematol.20
19、04,75:4047,.,患者数,共纳入51个随机临床试验，338191例患者,出血事件发生率,目 录,糖尿病是心血管疾病的等危症阿司匹林防治心血管疾病的机理循证证据及指南安全性规范使用阿司匹林的相关问题,0 0.5 1.0 1.5 2.0有利于阿司匹林 不利于阿司匹林治疗获益 P.0001,Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ.2002;324:71-86.,ATC荟萃分析显示75-150mg/d是长期服用最佳剂量,溶解点,与普通阿司匹林比较胃肠道不良反应减少,60%,肠溶剂型最大限度降低胃肠道不良反应,长期使用，持续获益,利于阿司匹林 利于安
20、慰剂,RR（95CI）危险降低全因死亡 0.75(0.71-0.81)25心血管死亡 0.62(0.55-0.71)38冠心病死亡 0.62(0.51-0.75)38卒中死亡 0.62(0.48-0.80)38,前瞻性观察24年显示阿司匹林长期使用，持续获益,0 0.5 1,Long-term Aspirin Use and Mortality in Women，ARCH INTERN MED/VOL 167,MAR 26,2007，562,79439例3055岁美国注册健康女护士，问卷调查，随访24年,阿司匹林经济效益比最佳,BMJ，327;1264。,每预防1例事件所需费用阿司匹林最低,*
21、5年心血管事件风险大于10的人群,以阿司匹林为基础的药物治疗,180,90,0,Number Need To Treat(NNT),Lancet.2006;.Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure:a combined analysis of three trials.,Lancet.2005;Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment:prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins.,死亡,心血管事件,心肌梗死,卒中,Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:71-86,71,30,83,40,最佳疗程-长期使用,最佳剂量：75-100mg/日,是经济、有效、安全的防治手段,预防心血管事件,总 结,阿司匹林几乎是是40岁以上糖尿病患者的常规治疗,
