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1、糖尿病的口服降糖药物治疗,北京大学第一医院内分泌科,20,10,0,10,20,30,2 型糖尿病的自然病程,Adapted from International Diabetes Center(IDC).Minneapolis,Minnesota.,糖尿病病程,相对 细胞功能,血浆葡萄糖,胰岛素抵抗,胰岛素分泌,126 mg/dL,空腹,餐后,UKPDS研究中HbA1c的变化,9,8,7,6,正常范围,ADA控制目标,ADA 建议行动目标,0,0,3,6,9,随机化后的年限,12,18,常规治疗,强化治疗,7.4%,6.6%,8.4%,7.5%,8.7%,8.1%,Median HbA1c(
2、%),控制HbA1C对减少糖尿病并发症的影响,糖尿病并发症/每1000患者-年,平均HbA1c,0,20,40,60,80,100,120,140,5,6,7,8,9,10,11,35.9,48.7,65.5,74.5,103.2,124.9,UKPDS 35.BMJ 2000;321:405-12,抵抗,胰岛素敏感性,敏感,Getting Back on the Curve,糖尿病,正常曲线,治疗糖尿病,1998 PPS,胰 岛 素 水 平,糖 尿 病 口 服 降 糖 药,胰岛素促分泌药物,胰岛素增敏药物,a-糖苷酶抑制剂,磺脲类,非磺脲类,双胍类,噻唑烷二酮类,磺脲类药物的作用机制(一),
3、刺 激 胰 岛 素 分 泌,降 低 肝 糖 生 成,肝 脏,血 糖 控 制,增 加 葡 萄 糖 摄 取,肌 肉,胰 腺,ADA.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type II)Diabetes.3rd ed.Alexandria,VA;American Diabetes Association;1994,磺脲类药物的作用机制(二),磺脲类药物种类及特点,剂量 半衰期 作用持续 最大剂量 代谢产物(mg)(小时)时间(小时)(mg)第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活
4、性 第二代 格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性 格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性 格列齐特 80 10-12 24 320 无活性 格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性,治疗几种常用磺脲类降糖药的特点,格列本脲（优降糖）：降糖作用强；半衰期长（10小时）易发生低血糖反应格列吡嗪（美吡哒）：半衰期短（4小时）老年人使用安全；降餐后血糖效果好 格列吡嗪控释片（瑞易宁）格列齐特（达美康）：抑制血小板聚集，改善血管并发症格列喹酮（糖适平）：肝胆排泄 合并糖尿病肾病适用；肝胆疾患慎用。,新型（第三代）磺脲类降糖药格列美脲,作用机制与磺脲类降糖药相同与磺脲类受体6
5、5KDa亚单位结合与受体结合分离速度快，亲和力低，作用时间短降糖作用持久，每日给药一次能良好控制24小时血糖,磺脲类降糖药,适应症：单纯饮食不能控制的2型糖尿病病人 禁忌症：1型及胰岛功能不全者禁用肝肾功能异常禁用磺胺类药物过敏者慎用服用方法：餐前30分钟服用，每日13次,磺脲类药物的不良反应,低血糖：最常见、严重消化道不适：1-3皮肤及血液学反应：0.1,空腹血糖下降60-70 mg/dlHbA1下降 1.5-2%单药控制率达25 30%,磺脲类疗效,NEJM 33:541,1995;AJM 103:491,1997,餐时血糖调节剂,作用特点 促进胰岛素分泌，作用快而短暂（24小时内）快速降
6、低餐后血糖药物：苯甲酸衍生物（瑞格列奈，Repaglinide）D-苯丙氨酸的衍生物（那格列奈，Nateglinide）,瑞格列奈（诺和龙）在细胞的结合位点,ATP,ADP,关闭,诺合龙结合位点,磺脲类药物结合位点,K+,K+,Ca+,Ca+,诺合龙的作用机理,细胞核,葡萄糖,代谢,ATP,蛋白质 合成,胰岛素颗粒,膜电压,CL-通道,Na+通道,ATP-敏感性K+通道,电压依赖Ca2+通道,胰岛素,Ca2+依赖性K+通道,Ca2+,诺合龙,餐时血糖调节剂,适应症：2型糖尿病禁用于1型糖尿病和胰岛素缺乏者服用方法：餐时服用肝肾功能异常者慎用副作用：低血糖、胃肠道反应,瑞格列奈、那格列奈疗效,空
7、腹血糖下降50-70mg/dlHbA1C下降1.0-1.5%,双胍类降糖药,作用机制主要抑制肝异生和糖元分解，减少肝糖输出增加葡萄糖无氧代谢抑制碳水化合物在肠道吸收增加周围组织对胰岛素敏感性 弱的调脂效应,双 胍 类 药 物 作 用 机 制,胰 岛 素 分 泌 减 少,减 少 肝 糖 输 出,肝 脏,控 制 血 糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type II)Diabetes.3rd ed.Alexandria,VA:American Di
8、abetes Association:1994,双胍类降糖药,适应症肥胖的2型糖尿病与磺脲类降糖药合用，改善继发失效与胰岛素合用，减少胰岛素用量使用方法起始剂量,每2周增加500mg/天随餐服用使用前检查肾功能,双胍类药物的副作用,胃肠道反应：主要表现为腹痛、腹泻发生在服药早期，轻度、短暂、可自行消失与食物同服或饭后服用可减轻乳酸酸中毒发生率极低,仅为 0.03/年多发生在有肾功能损害的患者中当排除有禁忌征的病人时，发生率接近于零,双胍类降糖药禁忌症,肾功能不全Scr1.4mg/dl严重心功能衰竭肝功能损害或酗酒者缺氧性疾病静脉使用造影剂当天,二甲双胍单药疗效,空腹血糖下降 59-78mg/d
9、l餐后血糖下降 83mg/dlHbA1C下降 1.5-2%,Adapted from Defronzo,胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）,作用机制 1.刺激细胞核过氧化物酶增殖激活受体（PPAR-）脂肪组织 胰腺 2.降血脂，改善胰岛素抵抗药物 罗格列酮、吡格列酮,噻唑烷二酮类降糖药适应症,单独应用与磺脲类降糖药合用与双胍类降糖药合用与磺脲类和双胍类降糖药合用（三联）大剂量应用胰岛素者，减少胰岛素用量,噻唑烷二酮类降糖药,起始剂量：Avandia（文迪雅）4mg/天，Actins（艾汀）30mg/天4周显效，8-12周达到最大疗效8-12周后增加剂量（肝功能检查正常）最大剂量：Avandia 8m
10、g/天，Actins 45mg/天定期检查肝功能监测血红蛋白、体重和水肿,噻唑烷二酮类单药疗效,空腹血糖下降40-50mg/dlHbA1C下降1.0-1.5%（需8-12周才能达到最大疗效）,葡萄糖酐酶抑制剂,作用机制 抑制小肠上皮细胞刷状缘上的葡萄糖酐酶 抑制或减少饮食中碳水化合物吸收药物 阿卡波糖（拜糖平）：不溶性 来格列醇（倍欣）：水溶性,a-糖苷酶抑制剂的作用机理,正常糖吸收的模式,糖吸收延迟的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收,血糖,血糖,饭后急骤的血糖升高,时间,时间,糖,a
11、-糖苷酶抑制剂的作用机理,糖吸收障碍的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,未吸收的糖,糖,由于肠内细菌的分解,产生二氧化碳(CO2)气体产生氧气(02)产生有机酸PH降低,渗透压增高水份贮留,排气、腹部鼓胀、腹泻,时间,葡萄糖酐酶抑制剂,适应症2型糖尿病，可与其它降糖药合用使用方法：50-100mg,餐时服用副作用：胃肠道反应：腹胀、排气偶见转氨酶升高,阿卡波糖单药疗效,空腹血糖下降20-35mg/dlHbA1C下降0.6-1.0%,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,HbA1c(%),二甲双胍 诺和龙 格列吡嗪,糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮,各种药物对HbA1c的影响(与 安 慰 剂 的
12、 差 别),Prescribing Information data from American Food and Drug Administration(FDA),可供选择的联合口服药物,磺脲类,二甲双胍,餐时血糖调节剂剂,噻唑烷二酮,糖苷酶抑制剂,阿卡波糖伏格列波糖,罗格列酮吡格列酮,格列吡嗪格列奇特格列美脲格列苯脲,瑞格列奈纳格列奈,初诊2型糖尿病的治疗,降糖药物的作用机制,肌肉及脂肪组织,-葡萄糖苷酶抑制剂,+,(-),(+),(-),(+),(+),碳水化和物的吸收,肝糖产生,胰岛素分泌,葡萄糖摄取,胰岛素分泌,血糖,胃肠道,胰腺,肝脏,双胍类降糖药,噻唑烷二酮,磺脲类降糖药苯甲酸类
13、衍生物,抗糖尿病药物的副作用,Campbell.Br J Cardiol 2000;7:625-31,针对2型糖尿病的机制进行联合药物治疗,胰岛素抵抗,-细胞缺陷,二甲双胍+胰岛素促分泌药物1 二甲双胍+噻唑烷二酮二甲双胍+糖苷酶抑制剂磺脲类+噻唑烷二酮磺脲类+糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮+糖苷酶抑制剂,1 Sulphonylurea or meglitinide,低血糖（致死性）高胰岛素血症细胞功能衰竭体重增加,联合磺脲类药物的问题,体重增加对血脂的不同影响体液潴留和水肿需要监测肝功能,联合噻唑烷二酮类的问题,联合阿卡波糖的问题,15%接受联合治疗的患者因胃肠道副反应而终止治疗,2型糖尿病代谢控制
14、目标（西太地区2002年标准）,血浆葡萄糖HbAlc*血压体块指数(BMI)总胆固醇HDL-C甘油三酯LDL-C,mmol/l%mmHgkg/m2 mmol/lmmol/lmmol/l公式计算,空腹:非空腹:,理 想1.11.52.5,一 般 7.0 10.0130/80 140/90M27 F264.52.22.5-4.0,差7.0 10.07.5140/90M27 F266.04.0,胰岛素抵抗综合征,型糖尿病,中心性肥胖,高血压,TG HDL,PAI-1纤维蛋白原,内皮功能障碍 心血管疾病,多囊卵巢综合征,胰岛素抵抗高胰岛素血症,“理想的”药物,胰岛素抵抗和高胰岛素血症,减少心血管疾病?,Cusi,2000,型糖尿病,中心性肥胖,高血压,TG HDL,PAI-1纤维蛋白原,多囊卵巢,谢谢！,
