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1、胰岛素脉冲分泌探讨,胰岛素脉冲式分泌,胰岛素呈脉冲式分泌，涵盖空腹状态和餐后状态快速脉冲和慢速脉冲是胰岛素脉冲式分泌的两种形式,脉冲式分泌：快速脉冲及慢速脉冲,快速分泌脉冲波动图,贾伟平 等，中华内分泌代谢杂志 2004；20(4)：附录4a-3-4Malene Hollingdal,Diabetes 2000;49:13341340,正常人,慢速脉冲分泌,主要介导外周组织对葡萄糖的利用快速脉冲分泌主要抑制肝糖的输出,快速脉冲和慢速脉冲的关系,糖刺激使快速脉冲幅度迅速增加，抑制肝糖输出从而有效控制餐后血糖快速脉冲振幅的节律性变化形成慢速脉冲的节律慢速脉冲提供了胰岛素背景浓度,反映胰岛细胞分泌活
2、动的总趋势二者相辅相成，各有分工,Simon C,et al.Diabetes 2002,51:S258-261.,快速脉冲式分泌,Lang,DA et al.N Engl Med 1988,特点：振幅小、周期短(510分钟),慢速脉冲式分泌,Simon C et al.Diabetes 2001,51(Supp 1):S258-261.,特点：振幅大、周期长（50-120min）,脉冲式分泌提高降糖效率,Matthews et al.Diabetes 1983,总量相等的胰岛素,当以脉冲式分泌时,其降糖效率较持续恒速分泌提高30%.,胰岛素脉冲式分泌是重要的评估方法,脉冲式分泌反映糖代谢规律
3、、胰岛细胞功能可用于精确评价糖尿病治疗效果，也是评估胰岛细胞功能的重要方法,贾伟平等.中华内分泌代谢杂志 2005,21:286-288.,2型糖尿病患者胰岛素脉冲式分泌异常,快速脉冲幅度减低，规律性减退慢速脉冲规律性减退,International Textbook of Diabetes Mellitus.John Wiley&Sons,Inc.2004 Edition 3,Volume 1.,2型糖尿病胰岛素分泌模式的变化,Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988,脉冲分泌提高胰岛素降糖效率“脉冲分泌”较“持续恒速分泌”降糖效率提高30%模拟或恢复脉冲分泌是
4、T2DM治疗的重要目标 T2DM患者脉冲的规律紊乱，振幅降低,脉冲分泌的生理意义,Kenneth S.Polonsky，et al.Horm Res 1998;49:178184于浩泳，贾伟平等,中华内分泌代谢杂志2005;21(3):285-287,正常胰岛素分泌脉冲式进餐后呈双相分泌2型糖尿病患者脉冲波的振幅显著降低早期 一相分泌消失，早相分泌减少或消失+二相分泌升高及峰值后移病情进一步发展，二时相分泌渐减,2型糖尿病早期 细胞对葡萄糖及非糖（精氨酸有反应）刺激反应不同，表明早期病人细胞功能损伤的可逆性（包括第一时相的恢复）,2型糖尿病胰岛素分泌模式改变的过程,Polonsky KS et
5、.al N.Engl.J.Med.1988,缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答两餐间不能恢复到基础状态胰岛素脉冲分泌搏动小而不规则胰岛素分泌逐年减少,2型糖尿病患者胰岛素分泌特点,05100,时间(分钟),第一时相,第二时相,基础,葡萄糖刺激,生理性胰岛素分泌,定 义,Andrea Caumo and Livio Luzi.Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:371-385.,时间（分）,时间（分）,胰岛素浓度(pmol/l),胰岛素浓度(pmol/l),正常,正常,第一时相
6、,早时相,第一时相胰岛素分泌的测定,早时相胰岛素分泌的测定,第一时相（早时相）胰岛素分泌的生理意义,抑制肝脏内源性葡萄糖产生促进肝脏，肌肉，脂肪组织对葡萄糖的快速摄取抑制脂解，减少游离脂肪酸浓度抑制急性高糖导致的细胞炎症因子高表达,第一时相(早时相)胰岛素分泌消失的后果,餐后显著高血糖餐后高甘油三酯血症餐后血游离脂酸得不到有效控制餐后高血糖刺激后期胰岛素分泌，导致高胰岛素血症，增加低血糖,3.21%,4.5%*,9.7%,*Urban population,20 years old,中国糖尿病患病率快速飙升,Yang WY,N Eng,2009,DATA ON FILE,中国糖尿病控制情况令人
7、忧虑,HbA1c 6.5%8%26%11%27%,8.8,7.7,7.5,7.6,1998,2001,2003,2006,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,HbA1c(%),6.5%,CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION 2009，25(1):3945,糖尿病严重威胁人类健康,Source:WHO and IDF,流行性日益加剧,2006,2025,死亡 3+million,截肢 1+million,肾衰 500,000+,失明 300,000+,医疗开支 USD 150+billion,糖尿病每年给全世界带来的影响,全球糖尿病患者,
8、2.46,3.80,0,50,100,150,200,250,300,350,400,*未达到统计学意义的差异 在此后的流行病学随访中观察到差异DCCT Research Group.N Engl J Med.1993;329:977-986;Ohkubo Y,et al.Diabetes Res Clin Pract.1995;28:103-117;UKPDS 33:Lancet.1998;352:837-853;Stratton IM,et al.Brit Med J.2000;321:405-412.,强化降糖可以减少慢性并发症的发生,UKPDS 10年随访SU/INS早期强化治疗降低并
9、发症及死亡风险,N Engl J Med.2008;359(15):1577-89.,在使用磺脲类-胰岛素强化降糖的患者中，不仅微血管转归的改善持续存在而且还出现了新的大血管转归(心肌梗死)和全因死亡的显著改善,各大权威指南，均有积极的控制标准,American Diabetes Association,Standards of Medical Care in Diabetes-2007.Diabtes Care 2008;31(suppl 1):s182008IDF,Guideline for Management of Postmeal Glucose中国糖尿病防治指南2007,*餐后血糖
10、峰值,糖尿病药物治疗,口服降糖药GLP-1受体激动剂及DPP-4抑制剂胰岛素,口服降糖药分类,1、磺脲类药物：如优降糖2、双胍类药物：如二甲双 胍 3、葡萄糖苷酶抑制剂类药物如阿卡波糖、伏格列波糖4、噻唑烷二酮（胰岛素增敏剂）如罗格列酮,口服降糖药适应症,用于治疗2型糖尿病经饮食控制和运动治疗，血糖控制仍不满意者2型糖尿病患者出现某些情况时宜采用胰岛素治疗,肠促胰岛素,肠促胰岛素是在摄食后由小肠内分泌细胞反应性分泌的一种激素 肠促胰岛素通过多种方式影响血糖稳态，包括葡萄糖依赖的胰岛素分泌、餐后胰高糖素分泌的抑制以及延缓胃排空等 人们发现在达到相同血糖水平时，口服葡萄糖比静脉注射葡萄糖能刺激更多
11、的胰岛素分泌。由此发现了肠促胰岛素这一现象即所谓的“肠促胰岛素效应”该肠促胰岛素效应占餐后总的胰岛素释放的60%,Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.;Perley MJ,Kipnis DM.J Clin Invest.1967;46:1954-1962.;Nauck M,et al.Diabetologia.1986;29:46-52.,GLP-1是肠促胰素激素中的一种GLP-1可以:增加细胞产生胰岛素的量(动物和人)增强细胞对葡萄糖的反应性(动物和人)抑制细胞丧失/增加细胞再生(动物),目前提高GLP-1治疗潜力的方法,模拟GLP-1作用的
12、药物(肠促胰岛素类似物)对DPP-IV 抵抗的 GLP-1 衍生产物如：GLP-1 类似物（白蛋白结合的GLP-1）利拉鲁肽模拟GLP-1血糖调节作用的全新的肽链艾塞纳肽延长内源性GLP-1活性的药物DPP-IV 抑制剂 西格列汀,Drucker DJ,et al.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.;Baggio LL,et al.Diabetes.2004;53:2492-2500.,糖尿病胰岛素治疗,治疗目的,改善生活质量预防严重代谢紊乱预防长期的大血管和微血管并发症缓解高血糖引起的症状 避免频繁的低血糖发生,糖尿病中的胰岛素治疗,糖尿病中的胰岛素治疗,1型糖
13、尿病糖尿病合并严重急性并发症：如酮症酸中毒、高渗 性非酮症 性昏迷、乳酸性酸中毒伴高血糖时,各种急性重症感染等手术或各种应激状态影响到血糖及代谢平衡紊乱时糖尿病口服降糖药的禁忌症2型糖尿病经饮食及口服降糖药治疗血糖未达标妊娠糖尿病经饮食治疗血糖未达标（空腹5.8mmol/l、餐后2h血糖6.66mmol/l）全胰切除或坏死性胰腺炎导致胰岛素水平绝对缺乏引起的继发性糖尿病显著消瘦的病人,胰岛素应用的适应征,按糖尿病分型需用胰岛素治疗者,1型糖尿病 全部需用胰岛素2型糖尿病 部分需用胰岛素 特殊类型糖尿病 全部需用胰岛素妊娠期糖尿病 全部需用胰岛素,2型糖尿病需用胰岛素者,口服药不耐受口服药物控制
14、不佳急性并发症：DKA、NKHDC、LA严重慢性并发症：DN、DR、DF应激状态：手术，分娩，感染，创伤，情感合并症：心脑血管意外、消耗性疾病，肝肾功能不全,中国2型糖尿病防治指南2007 胰岛素的起始治疗,1型糖尿病患者2型糖尿病患者在生活方式和OHA联合治疗的基础上仍未达标者，即可开始加入胰岛素的联合治疗一般经过最大剂量口服降糖药治疗后糖基化血红蛋白(HbA1c)仍大于 7.0%时，就应该开始启动胰岛素治疗。,中国2型糖尿病防治指南2007胰岛素的起始治疗,对新诊断的与 1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，应该把胰岛素作为一线治疗药物在糖尿病病程中(包括新诊断的2型糖尿病患者)，出现无明
15、显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗,新诊断的 2 型糖尿病患者伴有明显高血糖时可以使用胰岛素强化治疗,中国2型糖尿病防治指南2007特殊情况下胰岛素的应用,立即启动胰岛素治疗的指征,空腹血糖水平大于13.9mmol/L随机血糖大于16.5mmol/LHbAlc大于10%存在酮症或酮症酸中毒有口渴、多尿、体重下降的症状,武晓泓，刘超.中国实用内科杂志，2007，27（15）：1174.,胰岛素的分类,动物胰岛素猪胰岛素牛胰岛素 人胰岛素半生物合成人胰岛素基因重组人胰岛素：大肠杆菌、酵母 胰岛素类似物 超短效胰岛素 Lispro Aspart 慢作用长效胰岛素 Detemir Glargi
16、n,常用胰岛素种类,动物胰岛素来源有限制,14,70,1,每年,每年,1 型糖尿病,动物胰岛素的缺点,与人体胰岛素结构不同，容易产生抗体 纯度较差，易引起过敏反应 容易引起注射部位脂质营养不良：萎缩或肥胖 规格少，不能满足患者的需求,重组DNA技术,人胰岛素的适应症,口服降糖药治疗未达标 肝、肾功能严重受损 急、慢性并发症 1型糖尿病患者 妊娠糖尿病,所有需要胰岛素治疗的患者：,常规中效人胰岛素70/30,人胰岛素 作用时间,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin U/ml),最佳血糖
17、控制方案 胰岛素强化治疗方案(MDI),8:00,12:00,8:00,Time,基础胰岛素,餐时胰岛素,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin U/ml),预混胰岛素(1天2次)简化胰岛素强化治疗方案作为起始方案,8:00,12:00,8:00,Time,胰岛素不断研发进步的趋势,胰岛素类似物更好地模拟生理性胰岛素分泌模式,人胰岛素正在逐渐的替代动物胰岛素 胰岛素类似物正在逐渐替代人胰岛素,动物胰岛素,人胰岛素,胰岛素类似物,优泌林,S,胰岛素类似物的时代,B28PRO,B29LYS
18、,SS,S S,S,S,A-chain,B-chain,1,1,21,30,B28位赖氨酸，B29位脯氨酸,B29PRO,B28LYS,胰岛素类似物（赖脯胰岛素）简单改变，起效更快,常规人胰岛素,赖脯胰岛素,赖脯胰岛素分子构造,Slieker LJ et al.Current Directions in Insulin-Like Growth Factor Research.New York:Plenum Press;1994:25-32.,B链末端的弯曲阻止胰岛素单体间的交联,Ciszak E et al.Structure 1995;3:615-622.,赖脯胰岛素和常规人胰岛素分解过程比
19、较,不同剂量的赖脯胰岛素(s.c.)在正常人的效应,Woodworth et al.Diabetes.1993;42(Suppl.1):54A.,胰岛素类似物作用的三大特点,胰岛素治疗的不良反应,常见 低血糖反应 胰岛素性水肿：胰岛素促进肾小管对钠、水的重吸 收。不必治疗，46周自行恢复。眼屈光不正：晶状体和玻璃体内渗透压变化，注意 不要使血糖升降幅度太大。体重增加 罕见 皮下脂肪萎缩或肥大：轮换注射部位 胰岛素过敏：杂质、鱼精蛋白锌。停用或脱敏 胰岛素抗药性,胰岛素的保存：胰岛素应放在冰箱冷藏室（2-8）。旅行、出差时，胰岛素应随身携带，若胰岛素已经装入笔中，最好不放入冰箱，否则影响 笔的使用。已经打开的胰岛素可室温保存一个月。,胰岛素应用的注意事项,谢 谢！,
