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1、糖皮质激素疗法 进展、观念与误区,一、概述：皮质激素的历史,1855年Thomas Addison发现肾上腺1934年Kendall分离出可的松1936年普强公司推出第一个肾上腺皮质提取物30年代晚期，普强公司分离出可的松1957年：推出甲强龙，得到广泛使用,肾上腺皮质,皮质醇,醛固酮,代谢作用,抗炎作用,一价离子平衡,葡糖代谢特异作用,皮质醇及合成的类似物:糖皮质激素,吸收:Na+分泌:K+、H-,醛固酮及合成的类似物：盐皮质激素,分泌：21个碳原子的胆固醇衍生物皮质类固醇,免疫抑制作用,所有医生均使用滥用、误用普遍争议性的药物。临床医生和病人对激素“又爱又恨”高疗效/风险比？,显著疗效,严
2、重副作用激素依赖性,爱恨交加,糖皮质激素,二、糖皮质激素分泌生理学,1、人体自然分泌节律,清晨分泌达高峰，后渐降，午夜至最低,二、糖皮质激素分泌生理学,、分泌控制：下丘脑垂体轴途径通过促肾上腺皮质激素（ACTH）24h生物节律周期,三、糖皮质激素药代动学特性,常用糖皮质激素综合比较皮质激素与蛋白结合的亲和力常用糖皮质激素受体亲和力比较糖皮质激素钠水潴留作用比较对丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用比较糖皮质激素对分泌节率的影响,、常用糖皮质激素比较,不同激素类药相对效价及等效剂量,短效,中效,长效,、皮质激素抗炎作用比较,激素 等效抗炎剂量 抗炎强度 无氟激素 氢化可的松 20 1 强的松 5 4 强
3、的松龙 5 4 甲泼尼龙 4 5 含氟激素 去炎松 4 5 地塞米松 0.75 25,*Data from PNU file,尽管地塞米松的抗炎作用比甲泼尼龙强5倍，对HPA 的抑制却是甲泼尼龙的10倍。,、皮质激素与蛋白结合的亲和力,GCS 转运蛋白 白蛋白氢化可的松100 100强的松 6 68强的松龙 58 61甲泼尼龙 100地塞米松 100,只有游离的激素才是活性成分。甲泼尼龙与短效激素相比，与血浆转运蛋白结合很少；与长效激素相比，其与血浆白蛋白结合很少。其血浆游离成分最多，即有效药物浓度是最高的。,4、皮质激素与受体亲和力,GCS 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍
4、他米松 地塞米松,Baxter Rousseau,human fetal lung,受体亲和力10052201,190190710540,激素抗炎作用是通过激活细胞内的受体而实现。激素与受体亲和力越强就越容易发挥其抗炎作用。抗炎作用不仅要考虑其抗炎强度，也应参照其与受体亲和力的大小。地塞米松的抗炎作用是甲泼尼龙的5倍，但体内的作用强度并不一定就会强5倍。,5、糖皮质激素钠水潴留作用,盐皮质激素活性2210000,潴钠 高血压 水肿 心衰排钾 肌无力 代谢性碱中毒,GCS氢化可的松强的松强的松龙甲泼尼龙去炎松地塞米松倍他米松,*Data from PNU file,6、HPA(丘脑-垂体-肾上腺
5、)轴的抑制,HPA抑制时间(天)2.253.252.75,Data from PNU file,GCS 氢化可的松 强的松 强的松龙 甲泼尼龙 去炎松 倍他米松 地塞米松,HPA抑制强度 1 4 4 5 5 50 50,用等效抗炎作用剂量的激素，地塞米松对HPA 的抑制作用大大超过其抗炎作用，易造成肾上腺萎缩的危险。临床抗炎应首选甲泼尼龙。,7、糖皮质激素对分泌节率的影响,短效激素（可的松、氢化可的松等）,对HPA轴的危害较轻，抗炎效力弱，作用时间短,不适宜于治疗慢性的自身免疫性疾病，适宜激素替代疗法。,中效激素对HPA轴有中度抑制用药须顺应激素自身分泌的生理曲线特征：半夜12点钟是激素水平的
6、低谷，早上8点钟是激素水平的高峰如外源性激素破坏了半夜的生理性低谷，就不会产生次晨8点钟的峰值,中效激素（强的松、强的松龙、甲强龙）,中效激素甲泼尼龙（美卓乐）,*G.Delespesse,Corticotherapy,血浆17-羟类固醇ug/100ml,正常分泌,外源激素使用后,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour DayON period,24 Hour DayOFF period,HPA轴有中度抑制,用药须顺应激素自身分泌的生理曲线,早晨 8点中给予单剂甲泼尼龙，对自身分泌的皮质类固醇
7、当天只有轻微抑制,中效激素的误用,夜间睡前口服一剂中效激素是错误的长期每日三次口服中效激素，会严重扰乱自身激素分泌的规律，损害HPA轴。,长效激素地塞米松,*G.Delespesse,Corticotherapy,20151050,8AM,4PM,12Mid.,day,night,8AM,4PM,12Mid.,8AM,day,night,24 Hour period,24 Hour period,抗炎力强，时间长，对HPA轴的危害较严重,不宜长期用药。,外源性激素破坏了激素生理曲线,生物 36-54 h,早晨8点单剂给药，其对体内自身类固醇的分泌不仅在当天就产生强烈抑制，且持续48小时以上。这
8、使得地塞米松在长期使用时会导致肾上腺的萎缩。产生撤药危险和疾病的反跳。,抗炎效力强，作用时间长，但对下HPA（丘脑-垂体-肾上腺）轴的危害较严重，早晨8点单剂给药，其对体内血浆17羟类固醇的分泌不仅在当天就产生强烈抑制，同时这种抑制作用持续48小时以上。这使得地塞米松在长期使用时会导致肾上腺的萎缩。增加症状改善后撤药的危险和疾病的反跳,长效激素 地塞米松,长效激素 地塞米松,不宜长疗程用药，只可作为临时性用药。治疗慢性的自身免疫性疾病，如白塞氏病等，不宜应用地塞米松，应选中效类激素。,四、糖皮质激素药理作用,、消炎作用、抗过敏与免疫抑制、抗毒素作用、抑制纤维母细胞，抗纤维化、新生血管抑制,五、
9、糖皮质激素应用的一般原则,1、糖皮质激素疗法替代疗法：肾上腺功能不全时遏抑疗法：自身免疫性疾病抗炎疗法：优先选用强抗炎，但对下HPA轴的危害较轻化合物，如甲泼尼龙（甲强龙），氢化可的松和可的松抗炎作用弱。抗水肿疗法：抗VEGF疗法：,2、激素疗法决策程序,合理性,3、影响决策的因素糖皮质激素的选择给药途径糖皮质激素的剂量治疗时限每天给药时间使用的频度,药物与剂型的选择,药物剂量,药物疗程,日用药次数,视病情和病程而定,给药途径,关于眼病的激素给药途径选择,免疫性眼病：优选全身给药眼局部炎症：优选眼局部给药眼部物理化学性炎症：优选眼局部给药黄斑水肿：优选玻璃体内给药眼病：大多以局部给药为主,4、
10、激素使用基本准则,短期治疗 炎症加重时治疗时限(10天)：可以突然停药，不需减撤药最佳使用剂量1mg/kg/d(强的松)1日一次晨服如果并发感染：可同时结合抗菌/病毒治疗,4、激素使用的基本原则,长期治疗（遏抑疗法）选用生物半衰期短的选择能1天1次使用的选择可以转换成ADT疗法的剂量递减原则：10%/10天,5、糖皮质激素减药量原则,出现减药/停药困难时，加用激素助减剂（免疫抑制剂），而不是盲目增加激素。对自身免疫病，激素主要是控制活动性病变，不能从根本上控制疾病，要及时选用适当的免疫抑制剂。,6、激素治疗的禁忌症,绝对既往对激素有严重过敏反应史全身性霉菌感染,相对糖尿病不能控制的高血压结核银
11、屑病精神病史,7、糖皮质激素的不良反应,副作用原因有三个：长期大量用药选用种类和剂型不当不适当的停药方式。,药源性肾上腺皮质功能亢进,向心性肥胖：满月脸、水牛背痤疮、多毛、乏力、低血钾水肿、高血压、糖尿病等。一般停药后可以自行消失。,医源性肾上腺皮质功能不全,长期大剂量外源性糖皮质激素，抑制了ACTH分泌，使内源性糖皮质激素分泌减少。连续使用强的松（2030mg/d）2周以上，可致HPA轴反应迟钝，如果突然停药，则可能出现撤药反应（恶心、呕吐、低血糖、低血钠血氯、高血钾、心律不齐、低血压等）。预防方法：逐渐撤药或给与一定量的ACTH。,诱发和加重感染（细菌/病毒）诱发和加重溃疡骨质疏松与自发性骨折无菌性骨坏死对儿童生长发育和生殖功能的影响白内障/青光眼动脉硬化行为与精神异常,短疗程激素：5天，则选用抗炎作用较强的药物和给药方法，如每日3次口服强的松或静脉注射地塞米松，不需太多地顾及激素的远期副作用。长疗程激素：注意保护病人HPA轴，防止医源性肾上腺皮质功能不全，激素减药和停药困难，病人的应激能力下降，在遇到感染、创伤、手术等应激状态时，会出现危险。,8、预防糖皮质激素副作用,六、几个糖皮质激素新剂型,甲泼尼龙：甲基强的松龙(40mg/500mg)美卓乐（4mg/片，30片/瓶）得宝松注射剂：曲安耐徳注射剂,超长效型,谢 谢！,
