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1、武汉大学药学院 李勇,经皮给药系统研究进展,主要内容,经皮给药系统概况经皮给药促渗技术研究进展经皮给药传递系统研究进展中药经皮给药系统研究进展,一.经皮给药系统概况,经皮给药系统定义,经皮给药系统(Transdermal Drug Delivery System,TDDS），或称经皮治疗系统(Transdermal Therapeutic System,TTS),是指经皮肤给药，药物透过皮肤由毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血药浓度，并在各组织或病变部位起治疗或预防疾病的作用。一般是指经皮给药的新剂型，即皮肤贴片（Dermal Patch）。,经皮给药系统优点,优点：避免药物肝脏“首过效应
2、”,胃肠道的破坏作用血药浓度稳定,降低药物毒副作用 较长的作用时间，提高生物利用度使用方便，操作简单，减少给药次数等。可以自主给药提高病人依从性。,经皮给药系统局限性,虽然透皮给药具有很多的优点，但由于皮肤的屏障作用,并非所有的药物都可以开发成为TTS。一般应满足生物半衰期短，剂量小(一般日剂量 10-15mg)，分子量小（1000），熔点小（100），适宜PH值（5-9）和溶解度(1mg/ml)，需长期给药（慢性病），并有足够大的经皮速率，不能刺激皮肤或发生过敏反应,经皮给药系统发展历程,1981年美国上市第一个透皮给药剂型产品-东莨菪碱贴片（西药）迄今在国际医药市场上共推出十几类药物,数十
3、个品种和剂型规格药品，他们在发达国家备受欢迎。目前,已经上市的经皮贴片包括可乐定、芬太尼、尼古丁、硝酸甘油、雌二醇、奥昔布宁、炔雌醇、醋酸炔诺酮、利多卡因、丙胺卡因、丁丙诺啡、东莨菪碱和睾酮等药物。根据药物性质的不同,每一剂量可用1 d7 d 不等。口服、注射和外用透皮（粘膜）三大给药剂型将形成“三分天下”的市场态势。,经皮给药应用,经皮给药在ERT中的应用ERT（estrogen replacement therapy）雌激素替代疗法 已有60年的历史。大量研究表明，ERT对妇女更年期综合症，骨质疏松症，老年性痴呆症，心血管疾病都有防治作用。,经皮给药应用,临床实践证明ERT能使冠心病的死亡
4、风险降低50，骨折，骨疏松危险降低60。然而ERT相关的癌变发生率增加一直是影响起普及的重要因素，从长期临床统计结果来看，接受ERT超过10年的患者中，乳腺癌发生的危险有所增加，然而，研究表明雌激素治疗中辅以孕激素可以抑制子宫内膜的增生，并使子宫内膜发生分泌期变化，从而使子宫内膜癌、乳腺癌发生率反而低于没有接受ERT的妇女，同时ERT极大的改善雌激素缺乏妇女的生活质量，相对非ERT使用着，妇女的寿命至少被延长2年。,经皮给药系统市场前景,经皮给药系统已成为第三代制剂研究重点之一,美国2002年TDDS销售收入380亿美元，预计2010年可达8001000亿美元.根据世界医药市场专家的估测，该剂
5、型药品将会有较高的发展速度，年平均增长率达到17.8%。到2005年，40以上的美国制药企业将生产透皮吸收制剂.今后10 15年内，有1/3的现用药将采用透皮吸收制剂.,二.经皮给药促渗技术研究进展,皮肤的基本生理结构,经皮渗透吸收途径,化学方法,前体药物(Pro-drug):主要通过适当的衍生化改变药物的溶解特性等理化性质,使药物易于渗透进入皮肤;待前体药物进入人体后,再经相应酶的代谢产生活性成分,从而达到治疗目的。化学促渗剂(Chemical penet rationenhancer):主要是通过干扰角质层脂质双层结构产生的,即作用在细胞间脂质的极性部分或非极性部分,影响改变角质层的正常结
6、构,增加质脂的流动性,从而提高药物的分配系数,增加渗透量,前体药物(prodrug)前体药物是通过对某些低脂溶性、低渗性药物分子结构的改造，使其成为亲脂性的有很好透皮性的生物转化型前体药物。透过皮肤后经组织内各种酶的代谢后转变成活性母体药物。维生素C维生素C棕榈酸酯 酮洛芬酮洛芬异丙酯,前体药物,化学促渗剂,传统促渗剂分子量小,在发挥促渗作用的同时,自身也易渗透进入皮肤,引起皮肤的刺激和炎症反应,因此研发一种无药理活性、无毒、无刺激、无过敏的大分子促渗剂显得尤为重要。,1.1透皮吸收促进剂(Penetration enhancer)月桂氮草酮及其同系物有机酸有机溶剂类表面活性剂萜烯类 联合应用
7、：桉油+丙二醇 薄荷油+氮酮,小分子透皮吸收促进剂,1.2新型脂质体-（传递体，transfersomes）变形能力比普通脂质体大5个数量级可穿过自身大小1/5的小孔高度亲水，可顺水化梯度穿透皮肤可转运各种极性及分子量的药物透过皮肤制备脂质体材料及脂质体本身的稳定性等 仍是这项技术需要面对的问题,大分子促渗剂,物理方法,经皮给药系统研究开发中的一个较热的领域是物理促渗方法,即利用机械能量的技术改变皮肤屏障（主要是角质层）或增加药物分子的能量来增加透过皮肤的药物释放量。研究活跃的促渗技术包括离子导入、电致孔技术、超声导入、激光技术、微针装置、无针注射等。,离子导入技术(Electrophores
8、is)利用直流电流(通常小于500mA/cm2)将离子型药物经由电极定位导入皮肤，进入组织或体液循环的方法 有显著的促透作用 药物量消耗大、导入机体的药量相对较小 不能精确计算导入量，需要有专门仪器,离子导入技术,离子导入贴片,离子导入贴片离子导入是用利用电场的驱动作用，增加药物的经皮渗透速率的一种方法。在离子导入系统中，一对很接近的电极被置于皮肤上，在皮肤和下面的毛细血管间建立了一个电极电位。离子导入法可有效地扩大能经皮转运的化合物的范围，包括蛋白质类和肽类。因为电流可以被开、关和改变，所以离子导入能被快速发动和取消，使药物的转运被很好地控制和调整。,离子导入贴片,美国Vyteris公司开发
9、出一种离子导入贴片。对带正电的药物，Vyteris的贴片包含了一个药物储库（正极）和一个回收储库（负极），一个电池组和微型处理器连接着正极和负极的储库。当贴片被置于皮肤上，电流的开关打开时，带正电的药物分子从正极穿过皮肤到达下面的毛细血管床。药物的释放程度与电流大小成线性相关，也与药物的分子大小和结构、电荷，以及药物浓度、处方中竞争离子、促渗剂和贴片大小等有关。,离子导入贴片,美国Alza公司开发的信用卡大小的经皮贴片ETRANS包括电极、一个电子调控器和一组电池。其中一个电极上有一个药物储库，另一个电极上的一个含有盐水的储库被用来恢复电化学平衡。其开发的芬太尼ETRANS已在美国获得认证。这
10、套装置使用非常方便，患者在按下按钮几分钟内即可感到疼痛减轻,离子导入贴片,通用医药公司开发的Lectro贴片，具有像磁盘样的形状，直径在34厘米，包括一对碳或硅电极，一个药物储库，一个微处理器和一对电池。Lectro贴片设计的核心是它采用交流电，从而可以消除对组织的损害和疼痛。因为当直流电作用于皮肤时，体液中大量的氯离子被正极吸引，在那里形成了盐酸溶液，如果浓度较高就会对皮肤产生损害。同样，钠离子在负极会形成氢氧化钠溶液，对皮肤也有损害。,离子导入贴片,第四种离子导入贴片WEDD，是包着电池的一次性离子导入贴片，由美国BirchPoint医药公司研究开发。WEDD贴片设计的核心是有固定输出的电
11、容、超薄电池。这种贴片采用的基材是柔软、透气的纺织品，厚度不超过两毫米。第一代WEDD贴片已经在美国和欧洲上市，用于肌腱炎和滑囊炎等的局部治疗。,离子导入贴片,离子导入技术优势：适用被动不能透皮吸收的药物需要精确释放的药物需要脉冲给药或病人自我控制的药物复杂的给药模式：渐高，渐低，变化或是循环方式,1.4电致孔导入技术(Electroporation Tech.)采用瞬时(ms或s)高脉冲电压在细胞膜等脂质双分子层形成暂时、可逆的亲水性孔道，增加细胞及组织膜的渗透性，以利于经皮给药的一种技术。,电致孔导入技术,电致孔系统,电致孔系统以色列的TransPharmaMedical公司开发的ViaD
12、erm系统使用无线电频率（RF）的交流电在角质层中产生宽约100微米的水性通道。这项技术也是惟一应用无线电频率的交流电转运药物的技术。ViaDerm系统包括一个可重复使用的、手控的电子单元和微电极组。当通道形成的时候，电流自动中断，通道仅仅到达表皮。该公司开发的格拉司琼ViaDerm给药系统，在给药后9小时可达到稳态血药浓度，并可维持24小时。,超声导入技术(Ultrasonic Tech)运用超声波促使药物透过完整的皮肤，而进入组织的方法。通过超声波的空化效应引起皮肤脂质双分子层结构的局部紊乱，电阻降低，从而降低药物穿透皮肤的阻力。超声停止后，皮肤屏障功能恢复更快。该法选用药物范围广，透药程
13、度更深。,超声导入技术,超声介导靶向经皮给药,超声介导靶向经皮给药 超声电导靶向经皮给药技术是近年来美国等西方国家兴起的新的药物治疗方法。本技术采用电致孔、超声空化、离子导入等高端物理技术，使药物直达体内病变组织，促进药物向细胞内转运，直接发挥药物治疗作用，被医药界称为第三代给药方法。本方法适应于各类可透皮吸收的化疗药物，不打针、不输液，将化疗药物经皮无创导入瘤体内，使药物只聚集在瘤体内，大大提高靶向瘤体内的药物浓度和存留时间，提高疗效。具有无交叉感染、无创伤、无痛苦、使用方便等优点，广泛应用于肿瘤化疗、癌性止痛等。,超声波促渗技术,超声波促渗技术自美国麻省理工学院的三位科学家在1995年首次
14、报道利用低频超声波介导成功地将胰岛素透入皮内后，利用低频超声波介导经皮给药的研究立即引起广泛重视。位于美国马萨诸塞州的SontraMedical公司已将超声波技术用于药物经皮转运，这项技术被称为SonoPrep。该技术采用55千赫兹的超声波，作用15秒钟，超声波可导致组织中产生空泡，从而破坏细胞的脂质双分子层，使角质层上产生微通道。该公司指出，超声波打开的孔道使角质层的运输能力增加了100倍。临床试验中，Sono鄄Prep技术使局部麻醉时间由原来未使用促渗技术的1小时减少到5分钟。,超声波促渗技术,激光技术,激光技术 激光辅助转运（LAD）技术包括一个电子的、手控的设备，按在皮肤上，暴露的治疗
15、部位使用脉冲低水平激光.在320例临床实验中，注射前5分钟应用LAD 4%的利多卡因,显著降低了注射针头插入的疼痛.除局部麻醉之外，还研究了LAD在疫苗、消炎剂和维生素的转运的潜力。,激光技术,微针技术,微针技术微米尺寸的针能够戳入皮肤表面，形成孔的大小足够分子进入而又防止引起痛觉或重大损害。体内试验显示，皮肤内插入微针能使小分子药物，大的高分子药物和纳米粒按大小顺序增加渗透性。动物实验同样显示化合物经皮运输的大增，包括低聚核苷酸，胰岛素，去氨加压素和人类生长激素。微针装置对于疫苗给药，包括蛋白质和DNA有特别意义。,微针装置,微针装置微针阵列贴片的表面是一片微针阵列，每平方毫米约有50针，3
16、毫米3毫米的有400针，每根针长约150微米。它刚好能穿破表皮而不触及神经。微针可以是硅或中空金属针，药物被涂在微针表面或药物溶液被充填在中空金属针中。这种技术也可以结合离子导入使用。Alza公司开发的微针装置Macroflux适合大分子药物的给药。它可使人生长激素的透皮速率提高100万倍。人体对照研究发现，Macroflux贴片的耐受性很好，在应用部位只有一点点或基本没有红斑。表皮水分丧失测量显示，在贴片去除一小时后皮肤上开放的路径关闭。迄今为止的临床研究显示，现在没有证据证明使用和去除Macroflux贴片后会引起皮肤感染。,无针注射系统(Jet Inj.System)利用N2超高速流体通
17、过对固体粒子进行加速使药物粉末穿透角质层释放到表皮和真皮表面，此系统的最大特点是无需在角质层上做功即可将固体药物粉末通过皮肤释放到体内。,无针注射系统,无针注射系统,三.经皮给药传递系统研究进展,透皮吸收制剂,透皮吸收制剂一般都有背衬层、含药基质、胶粘剂和保护层等数层结构。按其结构可分为膜控释型、贮库型、骨架型、粘胶分散型.压敏胶基质一般有聚异丁烯类压敏胶基质、丙烯酸酯类压敏胶基质、硅橡胶类压敏胶基质等。,脂质体,脂质体具有很好的生物相容性和靶向性，并且有特殊的对经皮渗透的促进作用。将药物包封于脂质体中，即可增加药物在皮肤脂质中的溶解度，有可增加药物在水性环境下的溶解度，为大量难溶性的药物的透
18、皮传输提供了可能。但起粒度必须控制在100nm以内，应用与电致孔透皮可获得较为理想的透皮速率。,局部外用脂质体释放系统,脂质体具有类细胞结构以其有效的透皮靶向性很好的应用于皮肤疾病和护肤美容治疗:Reimer 等用聚烯吡酮-碘(PVP-I)脂质体凝胶进行局部伤口治疗,PVP-I 脂质体凝胶较常规PVP-I 制剂有更好的抗菌作用和增强上皮形成的活性.30 名痤疮患者双盲临床试验表明,脂质体维甲酸凝胶治疗黑头粉刺效果明显,普通维甲酸凝胶制剂可减少63.36%粉刺损害,而脂质体维甲酸凝胶制剂则能减少94.17%损害;而后者引起皮肤红斑和刺激性等副作用也明显低,柔性脂质囊泡,新型脂质体-柔性脂质囊泡:
19、(如Transfersome传递体，Ethosome乙醇脂质体)具有高度变形能力,并能以皮肤水化压力为动力,高效穿透比其自身小数倍的孔道的类脂聚集体.它是经由脂质体处方改进而来的，在脂质体原有成分中不加或者少加胆固醇，同时加入了膜软化剂(edgeactivators)，主要是表面活性剂如胆酸钠，去氧胆酸钠，吐温，司盘，使其类脂膜具有高度的变形能力，这是它与普通脂质体最大的区别.乙醇脂质体是通常含有2-5%磷脂，20-50%乙醇以及水,传递体高度变形性,传递体高度的变形能力原因:膜软化剂扰乱了双分子层磷脂酰基链的顺序，使得顺序参数(order parameter)显著下降，混乱度增加，使得囊泡在
20、透皮水化力的作用下，能自身挤压通过角质层间区域 而且这种变形是短暂的，只涉及到囊泡形状和体积的改变，并没有引起囊泡的破碎 乙醇脂质体可同时降低脂质体的界面张力和角质层双分子膜流动性增加,传递体应用,近年来研制出胰岛素传递体经皮穿透量超过50%。郭建新等采用逆相蒸发、探针式超声法制备的胰岛素传递体对小鼠的维持降糖时间可达18 h,说明传递体还是一种具有长效性的透皮给药载体 但胰岛素脂质体包封率一般较低,传递体的制备技术和稳定性限制了传递体的应用 同时电致孔等方法可以进一步促进传递体的经皮传输,其他透皮给药载体,采用微乳作为安定透皮给药载体,研究发现安定的微乳制剂透皮吸收速率最大,可达最佳治疗稳态
21、浓度,微乳的油滴大小和种类影响药物的透皮吸收速率。崔东贤等7 进行了中药冰片2水杨酸低共融物透皮吸收的研究,表明低共融物透皮吸收速率比单纯冰片增加8.5 倍,比单纯冰片与水杨酸混合物增加3.5 倍,为促进药物透皮吸收又提供了一种新途径。,四.中药经皮给药系统研究进展,中药的TTS研究,中药的TTS研究主要以下几个方面进行：中药巴布剂中药透皮吸收促进剂的筛选中药经皮给药理论研究当今，透皮贴片技术已形成多样化，“小面积、适度粘着性、低皮肤刺激性”是推崇与倡导的制剂技术开发目标。,中药贴膏,中药贴膏常用的基质包括油脂性、水溶性和乳剂型三类。中药贴膏的基质包括:(1)粘着性基质。它是一类天然或合成的高
22、分子材料。按其作用可分为两类，即骨架(或储库)材料和压敏胶材料。(2)软化剂。软化剂可增强巴布剂的柔软性和耐寒性,常选用蓖麻油及其他油脂(3)填充剂。如钛白、碳酸钙、高岭土等。(4)透皮吸收促进剂。如氮酮、丙二醇、油酸、二甲基亚砜等 目前，基质的筛选很多是以制剂的粘性为指标，通过测定粘附力的方法，采用正交或均匀设计进行优化。而粘附力的测定一般是通过测定剥离力的大小来反映，其结果的重现性较好，但数据易受基材的影响。,中药巴布剂,定义：所谓中药巴布剂就是以水溶性高分子材料或亲水性物质为基质与中药提取物制成的外用贴敷剂。巴布剂作为一种外用贴剂，在日本有悠久的研究应用历史，在我国仅仅是二十世纪八十年代
23、才开始有人研制。最近几年，中药巴布剂的开发应用受到越来越多中医药界人士的关注。,中药巴布剂优点,与传统的贴膏相比，中药巴布剂中水溶性高分子材料与皮肤有很好的亲和性；巴布剂比传统的软膏药和黑膏药载药量大、透气性好、耐汗性强、生物利用度高，可反复使用，不污染衣物；巴布剂的水溶性基质更有利于皮肤角质层细胞水化膨胀，从而更有利于药物的透皮吸收；药物无致敏、无刺激性等副作用，生产中无“工业三废”，特别适合中药的工业化生产。,巴布膏剂应用,巴布膏剂适用于跌打损伤、肌肉痛、关节痛、变形性关节炎、肩周炎、腱鞘炎等的治疗。国外的巴布膏剂活性成分多为非甾体抗炎药（如双氯芬酸钠贴、氟比洛芬贴）以及起局部镇痛作用的利
24、多卡因贴等。巴布膏剂基质主要由凝胶骨架成分、增粘剂、填充剂、保湿剂、成膜剂、抑菌剂和水等成分构成，成型巴布剂还需添加适当的交联剂和/或交联调节剂。,中药透皮促渗剂,近年的研究发现中药的许多成分具有透皮吸收促进作用，如薄菏醇对氟轻松、氯氟舒松等具有促渗作用。冰片对双氯灭痛等多种药物具有显著的促渗作用，通常是芳香性中药中的脂溶性部分，其中一些亦可看为萜(烯)类促透剂。张仲源等对具有透皮作用的传统中药进行总结，认为具有透皮作用的药物有:乙醇、醋、薄荷类、肉桂、甘草、冰片、松节油、丁香类、川芎提取物、豆蔻提取物、肉豆蔻酸异丙酯、胆及分离物、当归、杜香、樟脑、高良姜、桉叶等。除此外，尚有土荆芥子油、衣兰
25、油等等一些中药提取物作为促渗剂使用。,促渗剂组合应用,以上中药促渗剂除了单独使用外，也可以与其他促渗剂组合应用，如冰片、薄荷类配氮酮、油酸、月桂氮卓酮、丙二醇等合用组成复合促渗剂，也称二元促渗剂或多元促渗剂，因其能从多个方面来促进药物的透皮吸收，相互配合使用，比单一的要强。,中药经皮给药理论研究,1穴位疗法与透皮吸收2敷脐疗法与透皮吸收3足心疗法与透皮吸收,穴位疗法与透皮吸收,经络穴位的经皮给药系统以中医经络理论为基础，通过人体体表穴位吸收药物，再通过经络的运行使相关的脏腑得到比一般注射、口服时更好的药效，并在药物与经络效应的双重作用下起到调节脏腑机能和治疗疾病的目的。,敷脐疗法与透皮吸收,脐部神阙穴属任脉、督脉，二脉互为表里，共理人体诸经百脉。故神阙穴与诸经百脉相通，又为冲脉之经所行之域。冲用任脉之海，任、督、冲“一源三岐”，三脉经气相通，更由奇经纵横，串通于十二经脉、五脏六腑、四肢百骸、五官九窍和皮、肉、筋、膜密切联系。,足心疗法与透皮吸收,脚心涌泉穴是少阴经井穴，属为古今常用急救穴位之一，具有滋阴降火，苏厥宁神之功，其角质层与全身相比较薄，很有利药物疗法的吸收，选择针对性强、外用吸收快的药物，可达到穴位与药物的双重作用。中药贴敷可以治疗腮腺炎、感冒、高血压、神经衰弱、咽炎等多种疾病。,Thank You for Your Attention！,
