结直肠癌内科治疗的现状.ppt

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1、结直肠癌内科治疗的 现状,中南大学湘雅医院肿瘤科钟美佐,目前的主要治疗方法有：手术；化疗；放疗；分子靶向药物治疗；其他外科手术仍然是治愈大肠癌（早期）的仅有手段,现状 新辅助化疗 辅助化疗 姑息性化疗 其他,治疗CRC主要化疗药物,CPT-11,5-FUXeloda,Oxaliplatin,目前常用的基本方案,5-FU和甲酰四氢叶酸钙FOLFOX系列FOLFIRI方案XELOX方案,NO16968研究：XELOX结肠癌辅助治疗,Chemo/radiotherapy-naive stage III CCN=1886,主要终点:DFS优效性次要终点:无复发生存,总生存,安全性,n=944,n=94

2、2,RANDO MISATION,NO16968(XELOXA):研究设计,Bolus 5-FU/LVMayo Clinic or Roswell Park,XELOXXeloda 1000mg/m2 bid d114 oxaliplatin 130mg/m2 d1 q3w,Schmoll et al.JCO 2007;Haller ESMO 2009,XELOXA 研究背景,研究计划开始的时间是2002年,当时结肠癌辅助治疗的标准方案是推注 5-FU/LV(Mayo Clinic 或Roswell Park 方案)当时两个大型研究正在进行中，即奥沙利铂联合推注或输注5-FU/LV(NSABP

3、 C-07 和MOSAIC研究)基于X-ACT 研究结果，本研究选择口服氟尿嘧啶希罗达联合奥沙利铂对比当时的标准方案(推注5-FU/LV)和 NSABP C-07、MOSAIC研究（含II期和III期患者）不同的是，本研究中仅包括III期结肠癌患者（考虑到X-ACT 研究也只有III期患者）,Footnote text,NO16968(XELOXA):基线肿瘤特征,ITT population,Schmoll et al.JCO 2007,NO16968研究达到主要研究终点：XELOX具有更优的DFS,ITT population,Haller etal.ESMO 2009(abstr 5LB

4、A),1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,XELOX(n=944)70.9%,Absolute difference at 3 years:4.5%p=0.0045,3-yearDFS,5-FU/LV(n=942)66.5%,HR=0.80(95%CI:0.690.93),Estimated probability,Years,NO16968研究达到主要研究终点：XELOX具有更优的DFS,ITT population,Haller etal.ESMO 2009(abstr 5LBA),1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,

5、5,6,XELOX(n=944)70.9%68.4%,Absolute difference at 3 years:4.5%p=0.0045,3-yearDFS,5-FU/LV(n=942)66.5%62.3%,HR=0.80(95%CI:0.690.93),Absolute difference at 4 years:6.1%,Estimated probability,Years,4-yearDFS,NO16968研究达到主要研究终点：XELOX具有更优的DFS,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,XELOX(n=944)70.9%68.4%,Abs

6、olute difference at 3 years:4.5%p=0.0045,3-yearDFS,ITT population,5-FU/LV(n=942)66.5%62.3%,4-yearDFS,HR=0.80(95%CI:0.690.93),Absolute difference at 4 years:6.1%,Estimated probability,5-yearDFS,59.8%,66.1%,Absolute difference at 5 years:6.3%,Haller etal.ESMO 2009(abstr 5LBA),Years,NO16968研究:XELOX倾向于具

7、有更优的OS,1.0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1,2,3,4,5,6,Estimated probability,Years,ITT population,XELOX(n=944)77.6%,5-yearoverall survival,5-FU/LV(n=942)74.2%,HR=0.87(95%CI:0.721.05)p=0.1486,Absolute difference at 5 years:3.4%,Haller etal.ESMO 2009(abstr 5LBA),NO16968(XELOXA)研究:安全性,Schmoll et al.JCO 2007,NO16

8、968(XELOXA)和 MOSAIC交叉分析:DFS（III期患者）,ITT population,1.Andr et al.NEJM 2004;2.Andr et al.JCO 2009,NO16968(XELOXA)和 MOSAIC交叉分析:DFS（III期患者）,ITT population,1.Andr et al.NEJM 2004;2.Andr et al.JCO 2009;3.Haller et al.ESMO 2009,XELOX 5-FU/LV 0.80 3-yr3 70.9 66.5(0.690.93)p=0.0045,NO16968,NO16968,XELOX 5-FU

9、/LV 5-yr3 66.1 59.8,XELOX,(n=944),*中位观察时间:57.0 months*中位随访:71.3 months交叉试验比较ITT population,FOLFOX4,(n=672),72.2%,3-yr DFS,5-yr DFS,66.4%,70.9%,1.0,0.4,0.6,0.8,NO16968(XELOXA)1*,MOSAIC2,3*,66.1%,Years,0,1,2,3,4,1.Haller et al.ESMO 20092.Andr et al.NEJM 20043.Andr et al.JCO 2009,NO16968(XELOXA)和 MOSAI

10、C交叉分析:DFS（III期患者）,Estimated probability,5,6,ITT population,NO16968(XELOXA)和 MOSAIC交叉分析:OS（III期患者）,5-yr2 XELOX 5-FU/LV 0.87 77.6 74.2(0.721.05)p=0.1486,NO16968,1.de Gramont et al.ASCO 20052.Haller et al.ESMO 20093.Andr et al.JCO 2009,1.0,0.4,0.6,0.8,1.Haller etal.ESMO 20092.Andr et al.JCO 2009,1,2,3,

11、4,5,6,7,8,Years,0,XELOX,(n=944),FOLFOX4,77.6%,5-yr OS,72.9%,(n=672),NO16968(XELOXA)1*,MOSAIC2*,6-yr OS,Estimated probability,*中位观察时间:57.0 months*中位随访:81.9 months交叉试验比较ITT population,NO16968(XELOXA)和 MOSAIC交叉分析:OS（III期患者）,NO16968(XELOXA)和 MOSAIC交叉分析:安全性,Schmoll et al.JCO 2007*MOSAIC trial:Andr et al.

12、NEJM 2004,疗效与推注5-FU/LV相比，XELOX显著提高 DFS、RFS倾向于具有更好的OS（随访正在进行中）与FOLFOX4方案交叉分析比较，具有相似的DFS和OS获益良好的安全特性服药方便更少的随访次数，无须中心静脉置管,NO16968(XELOXA)研究：小结,局部进展期直肠癌III期研究概况,ML18544/ACCORD 12新辅助研究：希罗达放疗 vs XELOX+放疗。结果显示两组在病理完全缓解率方面无显著差异，但放疗XELOX组有更高病理完全缓解率和更低切缘阳性率的趋势。,局部进展期直肠癌：术前XelodaRT vs术后XelodaRT III期研究,剂量：Xelod

13、a 1650mg/m2/d；RT:50Gy入组时间：，117位LARC患者（cT3或者N）进入术前放化疗组，123位患者进入术后放化疗组两组间基线特征较均衡，但术前组低位直肠癌(距肛缘 5cm)较多（60 vs46，p0.041）,J.Park etal.ESMO 2009（Abstra PD-6029）,疗效：低位直肠癌患者中，术前放化疗组具有更高的保肛率（60 vs 46，p0.008）两组间5年局部复发率、总生存率、DFS率无明显差别。安全性:3级不良事件的发生率：术前放化疗组为15；术后组为16。结论：口服希罗达联合放疗术前术后治疗，均具有良好的耐受性，低位直肠癌术前放化疗具有更高的保

14、肛率。,贝伐珠单抗CRC关键临床研究,mCRC一线治疗：AVF2107g研究,Hurwitz,et al.NEJM 2004,*停止入组（IFL+贝伐珠单抗组被证实安全性良好）,未接受过治疗的转移性结直肠癌患者,IFL推注+安慰剂(n=411),IFL推注+贝伐珠单抗(n=402),5-FU/LV+贝伐珠单抗(n=110),*,主要研究终点:OS 次要研究终点:PFS、安全性 方案IFL：5-FU 500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复5-FU/LV：5-FU 500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复贝伐珠

15、单抗：5mg/kg，每2周1次,Months,Months,Proportion surviving,0.2,20,0,10,30,0,0.8,1.0,0.4,0.6,Median OS,IFL+Placebo IFL+Avastin,0.2,0,10,20,0,0.8,1.0,0.4,0.6,Proportion progression-free,HR=0.54(95%CI:0.450.66)p0.001,IFL+PlaceboIFL+Avastin,6.2,10.6,HR=0.66(95%CI:0.540.81)p0.001,15.6,20.3,Median PFS,与单用化疗比较，贝伐珠

16、单抗组显著改善PFS和OS,Hurwitz,et al.NEJM 2004,贝伐珠单抗组显著提高缓解率,Hurwitz,et al.NEJM 2004,1.00.80.60.40.20.0,0 5 10 15 20,Months,5.5,9.3,7.4,13.5,不论K-Ras状态，贝伐珠单抗治疗均可显著获得PFS的延长,HR=0.44(95%CI:0.290.67),HR=0.41(95%CI:0.240.71),K-Ras mutant(n=78,34/44),K-Ras wild-type(n=152,67/85),1.00.80.60.40.20.0,0 5 10 15 20 25,M

17、onths,p=0.0008,p=0.0001,Proportion progression-free,Proportion progression-free,Ince et al.JNCI 2005;,13.6,19.9,17.6,27.7,HR=0.58(95%CI:0.340.99),HR=0.69(95%CI:0.371.3),不论K-Ras状态，贝伐珠单抗均有OS的获益,Ince et al.JNCI 2005,0 5 10 15 20 25,Months,Months,0 5 10 15 202530,1.00.80.60.40.20,Proportion surviving,1.

18、00.80.60.40.20,Proportion surviving,p=0.25,p=0.04,K-Ras mutant(n=78,34/44),K-Ras wild-type(n=152,67/85),K-Ras wild-typep=0.006,K-Ras mutantp=0.8,AVF2107g:不同KRAS状态的缓解率,60,37,43,41,Response rate(%),706050403020100,IFL+AvastinIFL+placebo,n=230,Hurwitz et al.oncologist 2009,AVF2107g:安全性概况,*p0.01，与安慰剂相比,

19、Hurwitz et al.NEJM 2004,患者（%）IFL+安慰剂 IFL+贝伐珠单抗（n=397）（n=393）,任何3/4级事件 70.4 84.9*导致研究中止的事件 7.1 8.4导致死亡的事件 2.8 2.660天死亡率 4.9 3.0,AVF2107g:贝伐珠单抗安全性良好,*p0.05,Hurwitz,et al.NEJM 2004,AVF2107g:研究结论,贝伐珠单抗（5mg/kg，1次/2周）联合IFL的一线化疗方案可显著改善转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期；无论KARS状态，患者均有临床获益；贝伐珠单抗并不加重IFL的毒性；高血压是最常见的不良反应，胃肠道

20、穿孔少见。,西妥昔单抗CRC关键临床研究,表皮生长因子受体（EGFR）,表皮生长因子受体（EGFR，HER1，c-ErbB-1）是一种跨膜糖蛋白，是I型受体酪氨酸激酶亚家族的一种，包括EGFR，HER2，HER3和HER4。EGFR在许多正常上皮组织中都有表达，包括皮肤和毛囊。EGFR也在许多人体癌症中有表达，包括头颈部癌和结直肠癌。,Extracellular Domain(Binds Ligand),TMDomain,Cytoplasmic Domain(Kinase Activity),KRAS在CRC发病中的作用,当KRAS基因发生突变时，KRAS蛋白(p21 ras)都处于活化状态，

21、无论EGFR是否激活KRAS突变是CRC早期发生的事件，在4045%的CRC患者会出现KRAS突变与不良预后相关,EGFR信号途径抑制策略,EGFR 酪氨酸激酶抑制剂：特罗凯、易瑞沙,抗EGFR单克隆抗体：爱必妥,抗EGFR配体抗体,双特异性抗体,Immune effector cell,西妥昔单抗的作用机制,西妥昔单抗是一种嵌合型人/鼠免疫球蛋白G1(IgG1)的单克隆抗体(70%人源化)通过与正常和肿瘤细胞的EGFR特异性的结合，竞争性的抑制其与表皮生长因子（EGF）或其它配体如转化生长因子的结合。西妥昔单抗与EGFR的结合阻断了受体相关的激酶的磷酸化和活化，从而抑制细胞生长，诱导凋亡，减

22、少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。,一线治疗：CRYSTAL 研究设计,主要研究终点:PFS（ITT）次要研究终点:OS,ORR,安全性,FOLFIRIIrinotecan(180 mg/m2)+5-FU(400 mg/m2 bolus+2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion)+LV(every 2 weeks),ERBITUX+FOLFIRIERBITUX(IV 400 mg/m2 on day 1,then 250 mg/m2 weekly)+irinotecan(180 mg/m2)+5-FU(400 mg/m2 bolus+2400 mg/

23、m2 as 46-h continuous infusion)+LV(every 2 weeks),R,EGFR-expressing mCRCn=1198,Van Cutsem E,et al.ASCO 2007(Abstract No.4000),CRYSTAL研究达到主要终点:PFS(ITT 人群),Van Cutsem E,et al.ASCO 2007.Abstract 4000.,CRYSTAL研究疗效数据总结,*回顾性研究爱必妥 FOLFIRI一线治疗mCRC中，肿瘤的KRAS突变状态对疗效的影响,Van Cutsem,et.ECCO-ESMO 2009(abstract No.

24、6077)Lang,et al.ECCO-ESMO 2009(abstract No.6078),CRYSTAL研究结论,在FOLFIRI的基础上联合 ERBITUX的治疗可以显著延长患者的 PFS(HR=0.85;p=0.048)爱必妥FOLFIRI对于KRAS基因表达野生型的患者获益更大:OS(HR=0.80 p=0.0094)PFS(HR=0.70;p=0.0012)缓解率 57.3%vs 39.7%(p15%患者经历严重皮肤毒副反应,一线治疗：OPUS研究（II期）,主要研究终点：ORR次要研究终点PFS time OS time Rate of curative surgery fo

25、r metastases Safety,ERBITUX+FOLFOX4a400 mg/m2 initial IV infusion(day 1)then 250 mg/m2 weekly+oxaliplatin 85 mg/m2+5-FU/LV every 2 weeks,FOLFOX4aOxaliplatin 85 mg/m2+5-FU/LV every 2 weeks,EGFR-detectablemCRCn=337,R,Bokemeyer C,et al.J Clin Oncol 2008;26(Suppl.abstract 4000),aTreatment until progress

26、ion,symptomatic deterioration or unacceptable toxicity,OPUS研究(II期):K-ras 野生型患者疗效数据,Bokemeyer et al.ECCO-ESMO 2009(abstract No.6079),最新公布的OS数据，加或不加Cetuximab未见显著性差异,OPUS 研究：结论,在FOLFOX基础上联合爱必妥的治疗可以提高缓解达10(46%vs 36%，)对于KRAS表达野生型患者，FOLFOX联合爱必妥：OS无显著增加可以显著提高：缓解率(57.3%vs 34%;p=0.0027)PFS(HR=0.567;p=0.0064)

27、10%患者经历严重皮肤毒副反应,CRYSTAL和 OPUS研究meta分析,Meta分析共纳入845位来自CRYSTAL和OPUS的Kras野生型患者，其中CRYSTAL研究660位。Meta分析显示cetuximab组OS、PFS、ORR均有显著性差异,Van Cutsem,et al.ECCO-ESMO 2009(abstract No.6077),OS,CRYSTAL和 OPUS研究meta分析解读,该meta分析结果需谨慎理解：II期和III期研究数据均采用两个研究的终点不一样：CRYSTAL研究用PFS，OPUS研究用ORR；研究用药也不一样：CRYSTAL研究用以 irinotec

28、an为基础化疗方案；OPUS研究用以oxaliplatin为基础方案 大部分数据均来自CRYSTAL研究（占79%分析患者）即使OPUS研究的HR=1.0,meta分析也可能是阳性结果COIN研究结果应纳入，以充实以oxaliplatin为基础方案的数据。,西妥昔单抗研究总结,KRAS是第一个可以用于对转移性结直肠癌一线治疗的靶向治疗药进行选择的生物标记物，但西妥昔单抗联合奥沙利铂为基础方案不能显著延长KRAS野生型患者OS对于伊立替康耐药的患者，西妥昔单抗联合伊立替康治疗较西妥昔单抗单药治疗能显著提高ORR和延长TTP,但不能显著延长OS相对于BSC，西妥昔单抗显著提高患者的总生存和无进展生

29、存,贝伐珠单抗和西妥昔单抗PFS数据比较,Hurwitz oncologist 2009,Saltz JCO 2008,Maughan ECCO 2009,Van Cutsem ECCO 2009,14121086420,Avastin,Placebo,Cetuximab,Placebo,IFL,XELOX/FOLFOX,XELOX/FOLFOX,FOLFIRI,P=0.0001,p0.0001,p0.0001,n.s.,p=0.0012,PFS(months),Avastin,Placebo,Avastin,Placebo,Cetuximab,Placebo,Avastin,Placebo,

30、XELOX/FOLFOX,Hurwitz NEJM 2004,IFL,p0.001,8.6,KRAS WT,KRAS WT,KRAS WT,贝伐珠单抗和西妥昔单抗OS数据比较,Hurwitz oncologist 2009,Saltz JCO 2008,Maughan ECCO 2009,Van Cutsem ECCO 2009,13030424201612840,Avastin,Placebo,Cetuximab,Placebo,IFL,XELOX/FOLFOX,FOLFIRI,P=0.0001,p=0.077,p=0.0094,p=0.068,PFS(months),Avastin,Pla

31、cebo,Avastin,Placebo,Cetuximab,Placebo,XELOX/FOLFOX,Hurwitz NEJM 2004,IFL,p0.001,KRAS WT,KRAS WT,KRAS WT,总结,贝伐珠单抗是唯一一个在转移性结直肠癌一线二线治疗中均有显著 OS获益的靶向药物。不论K-RAS状态，贝伐珠单抗用于mCRC治疗均有生存获益。西妥昔单抗联合依立替康为基础方案对KRAS野生型mCRC患者有效。,结直肠癌肝转移药物治疗Adjuvant,neoadjuvant,conversion therapy,可切除的CRCLMNeo-and adjuvant可能切除的CRCLMne

32、o-adjuvant不可切除的Conversion chemotherapy,结直肠癌肝转移治疗选择Adjuvant,neoadjuvant,conversion therapy,可切除的CRCLM,术前化疗，短期判效，可短至1-2周，最长6周高效率、准确！个体化！（在体药敏）循证医学证据：延长DFS！,结直肠癌肝转移治疗选择Adjuvant,neoadjuvant,conversion therapy,可能切除的CRCLM,先手术不合适！创造一切机会使之成为能够切除的CRCLM,可能切除者：手术前化疗仍首选！,结直肠癌肝转移治疗选择Adjuvant,neoadjuvant,conversio

33、n therapy,不能切除的CRCLM,先手术仍然不合适！转化性术前药物治疗 创造一切机会使之成为能够切除的CRCLM,手术前转化性化疗还是首选！,一线联合化疗RR 45-55%一线靶向药物治疗 RR 可以达到 59-77%肝转移灶对药物反应更好初治患者耐受性很好,循证医学已证实：,首选化疗的信心！,结直肠癌肝转移治疗选择先进行药物治疗优势,结直肠癌同时性转移无出血梗阻穿孔者首选联合化疗而无需预防性常规手术切除原发灶2009年ASCO报告，来自Sloan-Kettering Cancer Center,从2000-2006前瞻性数据库中顺序收集233例同时性转移CRC，首选化疗（FOLFOX

34、/FOLFIRI/IFL贝伐）整个治疗中，217例（93%）不需要切除原发灶，16例（7%）因梗阻或穿孔需要紧急干预，其中10例（4%）非外科干预（支架、放疗）213例（89%）原发灶不需要做任何症状性处理，最终其中47例（20%）在切除转移灶时选择性切除原发灶，8例（3%）开腹时HAI时切除原发灶COX回归分析紧急干预并未改善OS结论：原发灶无梗阻、出血者，这些患者首选化疗是标准治疗，而无须对原发灶进行预防性切除,G.A.Poultsides,E.L.Servais,L.B.Saltz,et al：ASCO 2009 Abstr CRA4030,总结结直肠癌同时性肝转移 治疗优化选择？,先进

35、行药物治疗提供更多手术切除机会，先手术增加肿瘤进展、失去转移灶R0切除风险。延长DFS，早期判断疗效，为术后化疗提供依据，并避免不必要的损害不增加肠梗阻、出血、穿孔风险，不影响手术合并症，不增加死亡率,CHEMO-FIRST,维持治疗,概念：在完成一线化疗既定的治疗周期后，对获得疾病控制的患者继续给予药物治疗。目的：巩固一线化疗的临床获益，延长疾病控制时间（DCR）。,相关研究,Maughan(2003)354例转移性结直肠癌。6个月5-FU CIV；缓解或稳定者随机分为两组，一组原方案继续治疗至PD，另一组待PD后再原方案治疗 治疗组（月）对照组（月）P值OS 11.3 10.8 0.23P

36、FS 4.9 3.7 0.10皮肤反应 33%17%粘膜炎 44%17%腹泻 53%49%,OPTIMOX,OPT 1：转移性结直肠癌，第一组FOLFOX4持续至治疗失败（TTF）；第二组6个疗程的FOLFOX7，后续给12疗程的s5-FU/LV，序贯6疗程的FOLFOX7.结果：一组（月）二组（月）PFS 9 8.7OS 19.3 21.2副作用：奥沙利铂间歇治疗组可减少3级以上神经毒性的发生。,OPT2：一组与OPT 1的二组同；另一组是第1阶段的FOLFOX7达到疾病缓解，停止治疗，PD时再原方案治疗。结果 一组（月）另一组（月）OS 23.8 19.5,关于FOLFIRI（含伊立替康）

37、研究提示：单药或联合方案耐受性差，未被推荐。,卡培他滨（希罗达）,Petrili(2006):32例患者，一线FOLFOX4，患者PR或SD，希罗达2500mg/m2（1-14天）维持化疗，PD后再原方案。结果：PFS与OPT 1的二组同，安全性好。希罗达在转移性结直肠癌中作为初始治疗有效后的维持治疗已被接受。,靶向药物作为维持？,西班牙的MACRO（三期研究）-2010年ASCO报道：480例转移性结直肠癌患者，6程的XELOX联合贝伐珠单抗后，随机分为两组，一组原方案，另一组贝伐珠单抗维持。结果：PFS 11：10.3月，P=0.59；OS 25.3：20.7，P=0.63ORR 60%：57%P=0.51转移灶切除率 10%：8.3%P=0.51副作用：贝伐单药 联合用药手足综合症 6%12%外周神经病变 7%20%度腹泻 11%13%结论：贝伐单抗可作为维持用药,前景：探索，期待.病人的耐受，依从性，经济状况.,其他 中药治疗 支持对症治疗 免疫治疗,总 结,明确治疗目的，掌握好化疗指证。注意选择合适的化疗方案肿瘤的综合治疗与规范治疗个体化治疗是发展方向,谢 谢！,