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1、来适可糖尿病患者调脂治疗的理想选择,2,糖尿病血脂代谢异常的特点他汀类药物循证医学证据汇总来适可在糖尿病人群中的应用的循证医学证据来适可卓越的安全性,要点,3,糖尿病-危害人类健康的疾病,糖尿病（DM）是最常见的代谢性疾病,其中90%以上为 T2DM据WHO数据，1998年全球糖尿病患病人数为1.35亿，2000 年为1.6亿。到2004年这一数字将达到2.4亿，并以每年10%的速度增长。中国是糖尿病大国，患病总人数达 0.4亿。并且每年以超过10%的速率增长，即每年新增150万糖尿病人群。,China Pharmaceutical Commerce Association,March 200
2、2,4,Adapted from National Diabetes data group(U.S).Diabetes in America/National Data Group2ne Ed Bethesda,MD:NIH,NI of diabetes and digestive and kidney diseases,1995.NIH publication N 95-1468,糖尿病患者中约有65死于心血管疾病,40%,15%,13%,13%,10%,4%,5%,5,NCEP ATP-明确提出,糖尿病视为CHD等危症糖尿病属于“第一类危险因子”糖尿病患者10年内患CHD的概率 20%,6
3、,糖尿病的综合治疗,降糖,调脂,降压,7,糖尿病致动脉粥样硬化性的特点,糖尿病患者的血脂代谢异常导致动脉粥样硬化性疾病的原因，并且血脂代谢异常显著加剧了动脉粥样硬化疾病的进展和，显著增加CHD危险：低 HDL CLDL-C的绝对水平没有显著的增高，然而，LDL颗粒的结构被修饰了小而致密的LDL更具致动脉粥样硬化性高甘油三酯,Slide Source-Adapted form LipidsOnlinewww.lipidsonline.org,2型糖尿病患者发生血管事件的主要原因是HDL-C降低,而非LDL-C的升高,8,糖尿病患者HDL的变化,Framminghan研究表明:糖尿病患者HDL降低
4、是非糖尿病的两倍以上在HDL亚组中，大而低密的HDL2对心脏的保护作用要强于小而密的HDL3。在糖尿病时伴随着HDL亚组的变化即HDL2明显减少,9,LDL-C 水平“正常”的糖尿病患者可能被忽略.小而密 的LDL-C 颗粒具有更强的致动脉粥样硬化性,糖尿病,LDL 颗粒,LDL-C 水平正常,但是:,LDL-C 水平正常,非糖尿病,LDL 颗粒,LDL 颗粒数目 apoB 浓度,低,冠心病危险,高,小而密的LDL结合更多的 apoB,Adapted from Austin MA,Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171;Austin MA et
5、al JAMA 1988;260:1917-1921;Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.,apoB LDL-C,10,因此对于糖尿病患者调脂治疗更应针对“致动脉粥样硬化血脂谱”,高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）降低小而密LDLC比例增高甘油三酯升高（TG）,11,糖尿病患者的特点,已经存在微血管和大血管的病变有肾脏功能的损害/异常治疗以联合用药为主,12,理想的调脂药物,全面干预糖尿病患者的血脂谱升高HDL-C降低小而致密的LDL-C 有效降低心血管事件安全：极少发生药物间相互作用肌酶升高及肌肉症状发生率低,13,循证医学已充分证明
6、他汀类药物在糖尿病患者的有效性和安全性,14,Resource:Ballantyne C et al.Clin Ther 2001;23:177192Ballantyne et al.2001,来适可对各类高血脂患者均有较好的疗效,氟伐他汀 80mg和阿托伐他汀20mg治疗对2型糖尿病和血清HDL低水平患者代谢性的影响：4个月的前瞻性、开放标签、随机、盲法终点（PROBE）试验,Bevilaqua Maruizio et al.Current Therapeutic Research Vol 65,N 4 July/August 2004.,Metabolic Effects of Fluva
7、statin Extended Release 80mg and Atovastatin 20mg in Patients with High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels:A 4-Month,Prospective,Open-Label,Randomized,Blinded-End Point(Probe)Trial,16,试验设计:患者和方法,饮食导入,4 周,阿托伐他汀20mg,氟伐他汀 80mg,12 周,PROBE 设计:盲法终点分析,17,血清脂质和载脂蛋白的基线值及治疗3个月后的变化,与基线相比p 0.01#与阿托伐他汀相比p 0.
8、01*与基线相比p 0.05 versus baseline.,18,来适可 80mg与阿托伐他汀20mg相比在降低LDL-C水平无差异,(n=50),(n=50),p 0.01,19,来适可 80mg比阿托伐他汀20mg显著升高2型糖尿病患者的HDL和Apo A-1,氟伐他汀80 mg(n=50),阿托伐他汀 20 mg(n=50),与阿托伐他汀相比，p0.01,20,结果,无论是氟伐他汀80mg还是阿托伐他汀20mg治疗，平均血清LDL-C和apoB水平都达到了靶目标(LDL-C 50 mg/dL；与之相比，阿托伐他汀组则没有,治疗伴有中等程度高甘油三酯血症(200 mg/dL)和低水平H
9、DL-C(50 mg/dL)的糖尿病患者，氟伐他汀较阿托伐他汀更有效，虽然二者在LDL-C、甘油三酯和Apo B-1方面显示了相似的疗效。,21,来适可改善糖尿病高血脂症患者的血脂水平，特别是能够降低在2型糖尿病中升高的那些LDL亚组分-小而致密的LDL治疗2型糖尿病患者，来适可的抗动脉粥样硬化作用超过了降低LDL-C和甘油三酯本身所能带来的预期效果,结论:来适可 80mg比阿托伐他汀20mg显著升高2型糖尿病患者的HDL和Apo A-1,22,氟伐他汀对2型糖尿病患者低密度脂蛋白（LDL）亚组分的影响：基线LDL特点决定特定的作用机制,Winkler K,Abletshauser C,Hof
10、fmann MM,Friedrich I,Glser R,Baumstark MW,Wieland H,Mrz W.J Clin Endocrinol Metab 2002;87:5484-90.Abstract presented at the American College of cardiology Scientific Session,2002 March 17-20,Atlanta,USA,23,结果,0,5,10,15,20,25,30,V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L-6,0,5,10,15,20,25,30,V I L-1 L-2 L-3 L-4 L-5 L
11、-6,28%,密度,密度,ApoB(mg/dL),安慰剂（n=39）,基线,氟伐他汀（n=31）,基线,8周,8周,来适可显著降低2型糖尿病患者小而致密的低密度脂蛋白（LDL）亚组分,24,与安慰剂相比，来适可 80 mg治疗显著降低小而致密的LDL达 28%(p=0.001)来适可 80 mg治疗显著降低总胆固醇达23%，降低LDL-胆固醇达 29%，降低甘油三酯达 18%来适可 80 mg治疗同样显著升高HDL-C水平，基线甘油三酯300 mg/dL的患者HDL-胆固醇升高达 8.7%，基线HDL-胆固醇35 mg/dL的患者升高达 17.5%,来适可对2型糖尿病患者的调脂治疗是针对“致动
12、脉粥样硬化血脂谱”的治疗,25,结果在安慰剂治疗组患者中，伴有糖尿病者MACE发生的危险几乎增加了2倍(RR,1.78 95%CI,1.20-2,64;p=0.0045)相反，接受氟伐他汀治疗的糖尿病患者MACE发生的危险与非糖尿病患者无明显区别氟伐他汀降低糖尿病患者MACE发生的危险47(p=0.0088),糖尿病人群在来适可干预预防研究(LIPS),26,LIPS研究:糖尿病与非糖尿病患者无MACE生存Kaplan-Meier 曲线,47%,氟伐他汀降低糖尿病患者MACE发生的危险47,p=0.0088,27,Resources:Serruys P et al.JAMA 2002;287:
13、32153222(LIPS)Arampatzis C et al.Am Heart J 2004;in press(LIPS,diabetes patients)Sever P et al.Lancet 2003;361:11491158(ASCOT)Shepherd J et al.Lancet 2002;360:16231630(PROSPER),来适可 80 mg显著降低糖尿病患者发生心血管事件的危险性达 47%(Serruys et al.2002),来适可显著降低糖尿病患者的心血管事件,28,总结,来适可全面干预糖尿病患者的血脂谱显著升高HDL-C降低小而致密的LDL-C来适可显著降
14、低糖尿病患者心血管事件的风险,绝大多数糖尿病患者由于合并多种疾病，所以需要联合使用药物,独特的代谢途径确保来适可极少发生药物间相互作用,与其他通过CYP3A4 代谢的他汀类药物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，来适可与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用,Ballantyne C et al.Arch Intern Med 2003;163:553564Corsini A.Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:257277,与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物 心血管药物(华法令，钙离子拮抗剂，氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸)抗菌药(克拉霉素、红霉素)抗哮
15、喘药物(茶碱)免疫抑制剂(环孢素)胃肠道药物(奥美拉唑),辛伐他汀阿托伐他汀,来适可,不良反应,药物积聚,来适可的途径,较危险的途径,CYP 450 3A4,CYP 450 2C9,FDA：来适可发生药物间相互作用的危险最低,半数以上的他汀相关性横纹肌溶解与合用药物间的相互作用有关(Thompson et al.2003),Thompson PD et al.JAMA 2003;289:16811690,FDA：来适可致死性肌溶解的报道率最低 1,发生率2(每100万张处方),处方量(百万),致死性肌溶解 1,获准日期,洛伐他汀,来适可,普伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,西立伐他汀,08/87,
16、19,99.2,0.19,10/91,3,81.4,0.04,12/91,12/93,12/96,06/97,14,0,6,31,116.1,37.4,140.4,9.8,0.12,0,0.04,3.16,Staffa JA,et al.N Engl J Med.2002;346:539-540,1 FDA 不良事件报告系统 2001年6月前的数据.2 以处方数为计量。报告的数字并非事件的发生率。,来适可 治疗组肌酸激酶的发生率与安慰剂相似,0.9,0.8,0.3,0.2,0.3,1.0,0.2,0.0,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,肌酸激酶升高发生率（）,5 x U
17、LN,10 x ULN,*与安慰剂相比P 0.05,*,*,安慰剂(n=2323),来适可20 mg(n=2590),来适可40 mg(n=4369),来适可 XL 80 mg(n=1724),Benghozi R,et al.Am J Cardiol.2002;89:231-233,即使来适可与贝特类药物合用肌酸激酶升高的发生率与安慰剂相似,Farnier M et al.Am J Cardiol 2003;91:238240,*各治疗组间肌酸激酶升高大于5倍正常上限的发生率没有统计学差异(P=0.7314).各治疗组间的差异不具有统计学意义(P=0.5603).,即使在发生肌肉不良反应的高危人群中，来适可也 显示出了与安慰剂相似的良好的安全性,Holdaas H et al.Lancet 2003;361:20242031,ALERT(来适可 对肾移植患者作用的评估)证实：在接受环孢素治疗的肾移植受者中，来适可 治疗组转氨酶、肌酸激酶升高以及不良事件发生率与安慰剂相似(Holdaas et al.2003),36,来适可-糖尿病患者调脂治疗的理想选择,全面干预糖尿病患者的血脂谱显著升高HDL-C降低小而致密的LDL-C有效降低心血管事件卓越的安全保障 带给医生更多的用药选择 极少发生药物间相互作用 肌酶升高及肌肉症状发生率低,
