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1、正确认识糖尿病患者的强化治疗,北京大学人民医院 孙宁玲,强化降糖对于心血管疾病患者,利大于弊,已有临床研究得出心血管收益的重要启示,!,UKPDS：糖尿病领域里程碑式的研究,1977年启动，1998年发表主要结果，治疗的平均时间是11年，耗资3860万美元来自英国的23个糖尿病中心5102例病人,观察强化血糖治疗（FBG6.0mmol/l,HbA1c7.0%）是否能减少患者病死率和改善生活质量,强化治疗与常规治疗间HbA1c相差0.9%,Adapted with permission from UKPDS Group.Lancet.1998;352:837,9,8,7,6,6.2%正常值上限,
2、0,0,3,6,9,随访年,12,18,传统治疗,强化治疗,7.4,6.6,8.4,7.5,8.7,8.1,Median A1C(%),(7.9%vs 7.0%),UKPDS 35,BMJ 2000;321:405-12,UKPDS流行病学分析:HbA1c降低1%的获益,21%,全部并发症,14%,14%,12%,37%,糖尿病相关死亡,总死亡率,心肌梗死,卒中,微血管病变,21%,1型糖尿病控制及并发症试验,Diabetes Control and Complication Trial(DCCT),1441例1型糖尿病,为期10年,强化治疗组较常规诊疗组,严格控制血糖对预防糖尿病人的慢性并发
3、症有重要意义,DCCT：常规组与强化组血糖,常规组与强化组血糖差异：1.8%,强化：7.1%,常规：8.9%,ADA 2005,13 June,San Diego.,DCCT长期随访:血糖控制达标显著降低心脑血管危险,强化组血糖控制目标：餐前血糖：3.9-6.7 mmol/L餐后血糖峰值：10.0 mmol/L,平均随访:17年（获益60）,DCCT/EDIC 早期强化治疗对心血管事件发病危险的影响,全部事先定义的心血管终点相对危险下降 42，P0.02,Nathan DM,et al.N Engl J Med.2005,22;353(25):2643-53,非致死性心肌梗死、卒中和心血管死亡
4、相对危险下降 57，P0.02,阿卡波糖对IGT人群发生心血管事件相对风险的影响：STOP-NIDDM 研究,Chiasson,J.-L.et al.JAMA 290:486-494,2003,阿卡波糖,安慰剂,(,n,=682),(,n,=686),危险比(95%CI),p-,值,冠心病,心肌梗死,1*,12,0.09(0.01-0.72),0.0226,心绞痛,5,12,0.45(0.16-1.28),0.1344,血管成形手术,11,20,0.61(0.29-1.26),0.1806,心血管死亡,1,2,0.55(0.05-6.11),0.6298,充血性心衰,0,2,-,-,脑血管事件
5、/中风,2,4,0.56(0.10-3.07),0.5061,外周血管病,1,1,1.14(0.07-18.29),0.9255,任何心血管事件,15*,32,0.51(0.28-0.95),0.0326,*发生一特别心血管事件受试者的数目,*发生任一心血管相关事件受试者的数目,研究人群,倾向,阿卡波糖,倾向,安慰剂,6.11,3.07,18.29,0,0.5,1.0,1.5,2.0,阿卡波糖对心肌梗死发生率的影响,临床心肌梗死人数1120.0226*无痛心肌梗死人数170.0390*总心肌梗死人数2 19 0.0002*,阿卡波糖(n=682),安慰剂(n=686),*根据Cox比例危险率模
6、型*根据2 检验,P值,Adapted from:Chiasson,J.-L.et al.JAMA 290:486-494,2003,ACCORD研究:非致死性心梗发生率降低,观点 强化降糖对心血管患者 的预后是有利的,流行病学证据显示:血糖是心血管疾病的重要危险因素,!,高血糖增加心血管疾病危险因素发生风险,糖尿病,空腹血糖受损,糖耐量正常,血脂异常患病率,糖尿病,非糖尿病,高血压患病率,高血糖增加高血压发生风险,高血糖增加血脂异常发生风险,Ryden L,et al.Eur Heart J.2007 Jan;28(1):88-136.,血糖水平与心血管并发症呈线性相关,95783名受试者随
7、访12.4年，发生3707件心血管事件,Diabetes Care.1999 Feb;22(2):233-40,Relative Risk for CVD Events,高血糖显著增加心血管事件发生风险,事件数/百人年,无心梗史人群,有心梗史人群,事件数/百人年,心肌梗死,心肌梗死,卒 中,卒 中,非糖尿病,糖尿病,Haffner SM,et al.N Engl J Med.1998 Jul 23;339(4):229-34.,EastWest研究:,（n2194）,（n238）,EAST-WEST:糖尿病是冠心病的等危症,Haffner et al.N Engl J Med.1998,7年心
8、肌梗死发生率(%),非糖尿病患者(n=1373),糖尿病患者(n=1059),3.5%,18.8%,20.2%,45.0%,DM=糖尿病MI=心肌梗死,血糖即使不达糖尿病诊断标准，也是心血管疾病死亡率的持续危险因素,入院时血糖预测无糖尿病的心梗患者的发病率和死亡率,95783名受试者随访12.4年，发生3707件心血管事件,血糖水平与心血管并发症呈线性相关,RR 1995-1998=1.42RR 1999-2002=1.31,1995199619971998199920002001 2002,年,死亡率(%),3020100,不伴,伴,AMI患者1年死亡率的时间变化,来自瑞典国家登记处的MI患
9、者伴糖尿病(n=14 873)和不伴糖尿病(n=50 009),糖尿病,(Norhammar et al Heart J 2007;93:1577),糖尿病非糖尿病,糖尿病及其它心血管危险因素增加死亡率,十年冠心病死亡率（/1000人）,Stamler J.Diabetes Care,1993,16:434-444.,糖尿病非糖尿病,110 120 130 140 150 160 4 5 6 7,收缩压（mmHg）血脂（mmol/L）,8060403010 5,8060403010 5,n347978 随访12年,观点:血糖是心血管疾病的重要危险因素 是应当有效干预的,ACCORD/ADVAN
10、CE研究又使强化降糖是否获益面临巨大的挑战,强化组与常规组一级终点无显著性差异,N Engl J Med 2008;358:2630-33.,一级终点：心血管死亡，非致死性心梗和非致死性卒中,ACCORD 研究,强化组任意原因死亡高于常规组,糖尿病患者 强化治疗还有没有希望？影响到强化降糖获益的因素是什么？,两组在4个月内HbA1c迅速下降,强化组：8.1%降至6.7%常规组：8.1降至7.5%,N Engl J Med 2008;358:2630-33.,ACCORD 研究,强化组 vs 常规组,ACCORD 研究,强化 常规,发生过严重低血糖事件的受试者死亡的可能性更大,ACCORD 研究
11、,低血糖患者冠心病死亡率显著升高,以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究,Fisman EZ,et al.Eur J Cardiovasc Prev Rehabil.2004;11(2):135-43.,*P0.0001,死亡率（）,*,低血糖N=131,血糖正常N=9368,低血糖患者各种死亡率均偏高,以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究,Fisman EZ,et al.European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004,11:135143.,*,*,*,*,*P0.02*P0.00
12、01,HbAc1标准：6%、6.5、7%？,中国糖尿病防治指南:HbA1c 6.5%IDF(国际糖尿病联盟指南):HbA1c 6.5%ADA(美国糖尿病学会指南):HbA1c 7.0%,HbA1c是否能够全面反映血糖异常所有损害？,HbA1c 对血糖粗线条的评价,HbA1c,HbA1c,6.0%,时间,6.0%,启示1,应该重视血糖波动监测不仅要注重HbA1c数字，更应该注重实现目标的治疗策略，减少血糖波动,启示2,治疗个体化，寻求降糖受益与安全性的最佳平衡,病程长的患者,年龄大的患者,血糖和糖化水平,并发症及合并症,体重指数（BMI）增加,强化治疗策略,1、早期2、综合性强化3、不发生低血糖
13、4、个体化治疗,早期干预,DECODE Study Group,Lancet.1999 Aug 21;354(9179):617-21.,糖尿病前期危害巨大,Janka HU.Fortschr Med 1992;110:63741.,糖尿病发病或诊断之前大血管病变已经存在,综合的强化治疗,Steno-2研究：探讨综合因素强化治疗糖尿病,综合因素强化治疗:改善生活方式和药物治疗（控制高血压、高血糖、高血脂、微蛋白尿及阿司匹林二级预防心血管事件）,主要复合终点事件：心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、血管再通术、截肢术,N Engl J Med.2003 Jan 30;348(5):383-9
14、3.,强化综合治疗组更多患者达到危险因素控制目标值,糖化血红蛋白6.5%,胆固醇175mg/dl,甘油三脂150mg/dl,舒张压80mmhg,患者人数（）,P=0.06,N Engl J Med.2003 Jan 30;348(5):383-93,收缩压130mmhg,P0.001,P=0.19,P=0.001,P=0.21,综合因素强化治疗降低复合终点事件发生,N Engl J Med.2003 Jan 30;348(5):383-93.,复合终点事件发生率（%）,常规治疗,综合因素强化治疗,44%,24%,常规治疗组：35例患者发生85次事件强化治疗组：19例患者发生33次事件,随访期内
15、首次事件-时间曲线,Hu FB,et al.Diabetes Care 2002;25:112934.,糖尿病诊断之前,心血管疾病风险就已经增加,糖尿病强化性治疗 不仅仅是降糖，危险因素的全方位 控制是糖尿病患者获益的根本,低血糖是导致心血管事件最重要的原因 过快、过低的降低HBA1c抵消了降糖的获益,最后陈述,1、心血管疾病需要进行血糖评估 2、对有血糖异常者要长期控制血糖 3、应早期干预平稳降低血糖,中国心血管疾病患者高发高血糖,约80%冠心病1患者合并高血糖,超过50%高血压2患者合并高血糖,54%,1、Da-Yi Hu.European Heart Journal(2006)27,25
16、732579.2、孙宁玲.待发.,中国心脏调查：,77%,血糖影响在更长的时间中显现,ACCORD研究一级终点事件,在Steno-2研究中，强化治疗和标准治疗在第10年出现差异在第13年，相比于标准治疗组，强化治疗组的心血管死亡显著减少57%，心血管事件显著降低59%,ADVANCE研究中，治疗5年，已经出现分离的趋势.微血管事件的减少(尤其是肾脏事件的显著降低)可以被转化为后期心血管的保护,血糖治疗早期治疗有记忆效应 同时恰当的血糖控制是获益的关键 UKPDS 30年随访（EASD2008）,Glucose Interventional Trial,Mean age 54 years(IQR
17、 4860),Post-Trial Monitoring:Patients,Any Diabetes-related Endpoint,1997-2007,1997-2007,1997-2007,Myocardial Infarction Hazard Ratio,All-cause Mortality Hazard Ratio,All-cause Mortality Hazard Ratio,Legacy Effect of Earlier Glucose Control,Steno-2:主要临床结果,干预4年后微血管病变相对危险下降50%，而且在以后的随访中保持。干预8年后主要心血管事件相对危险下降50%，而且在以后的随访中保持。随访13年后死亡的相对危险下降50%。,寻求效益与安全性的最佳平衡点,安全性成为最大的制约因素,糖尿病多重心血管危险因素干预是预防大血管并发症的主要策略,危险因素 控制目标HbA1c 1.0 mmol/l(39 mg/dl),2005 IDF Guideline,结 论,1、糖尿病患者是需要早期强化治疗（包括IGT)2、糖尿病患者需要综合性治疗（减重、降压、调脂）3、高危糖尿病患者降糖药缓慢，避免发生低血糖,适当的强化降糖仍然是主流治疗,谢 谢,
