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1、胰岛素抵抗相关疾病及其治疗策略中日友好医院 李光伟,.,胰岛素抵抗与冠心病危险,胰岛素抵抗与冠心病危险因素的关系-大庆糖尿病研究(1995),冠心病事件主要危险因素与非糖尿病个体的高胰岛素水平相关,Pyrl M,et al.Circulation.1998;98:398404.,年,未发生主要冠心病事件患者的比例,0,0,5,0.75,0.80,0.85,0.90,0.95,1.00,10,15,20,25,对数秩检验:所有 P=.001Q5 vs.Q1 P.001,Q1,Q2,Q3,Q4,Q5,胰岛素抵抗相关疾病,2型糖尿病原发性高血压多囊卵巢,糖尿病是一种心血管疾病就对人类健康的危害性大小
2、而言糖尿病 冠心病糖尿病 心肌梗塞,A.H.A.的科学论断(Circulation 1999;100:1134-1146),2型糖尿病和冠心病:随访7年的致命/非致命性心梗发病率,*这些患者在基线时既往无心梗史.Haffner SM,et al.N Engl J Med.1998;339:229234.,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,随访7年心梗发病率,既往无心梗*有心梗史 既往无心梗*有心梗史,非糖尿病糖尿病n=1373n=1059,P 0.001,P 0.001,4%,19%,20%,45%,胰岛素抵抗综合征,型糖尿病LDL,中心性肥胖,高血压,TG HDL
3、,PAI-1纤维蛋白原,内皮功能障碍 心血管疾病,多囊卵巢综合征,胰岛素抵抗高胰岛素血症,2型糖尿病是胰岛素抵抗综合征的（重要）内容之一?!胰岛素抵抗综合征的晚期!囊括胰岛素抵抗的几乎全部内容!,2型糖尿病的大血管并发症 治疗的出路胰岛素抵抗的早期即糖尿病发生之前消灭胰岛素抵抗,2型糖尿病的微血管并发症 治疗的出路微血管并发症主要与血糖水平相关改善机体胰岛素敏感性也有重要作用,2型糖尿病治疗的出路胰岛素增敏剂的使用应贯穿于胰岛素抵抗(包括2型糖尿病)治疗全程,二甲双胍单药疗效,空腹血糖下降 59-78mg/dl餐后血糖下降 83mg/dlHbA1C下降 1.5-2%,Adapted from
4、Defronzo,*P0.001,0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,-2.5,500,1,000,1,500,2,000,2,500,Dosage(mg),Adjustedmeandifference from placebo(%),*,*,*,*,*,C,二甲双呱治疗T2DM:HbA1c,Inzucchi SE.JAMA 2002;287:360372.,改善血糖控制,二甲双胍,一定的胰岛素增敏作用主要降低肝糖原输出进入血液,文迪雅,直接针对胰岛素抵抗增加葡萄糖摄取（主要部位：肌肉）,+,文迪雅+二甲双胍:不同作用机制相叠加,噻唑烷二酮类单药疗效,空腹血糖下降40-50mg/dlH
5、bA1C下降1.0-1.5%（需8-12周才能达到最大疗效）抗高血糖药，不诱发低血糖,吡格列酮治疗T2DM,Pioglitazone monotherapy(45 mg/d)1.665Previously treated1.459Previously untreated2.680Combination therapySulfonylurea+pioglitazone(30 mg/d)1.358Insulin+pioglitazone(30 mg/d)1.049Metformin+pioglitazone(30 mg/d)0.838,HbA1c(%)FBG(mg/dL),Mean Change
6、From Placebo,C,罗格列酮单药长期治疗(HbA1c)开放的延长期研究,8 mg/d(N=175),病人用罗格列酮 8 mg QD或 4 mg BID治疗至少36个月。Study/open-label extension:011,024/084,105.Data on file.GlaxoSmithKline.,HbA1c(%),罗格列酮单药长期治疗(HbA1c)开放的延长期研究,8 mg/d(N=175),病人用罗格列酮 8 mg QD或 4 mg BID治疗至少36个月。Study/open-label extension:011,024/084,105.Data on file
7、.GlaxoSmithKline.,HbA1c(%),0,6,7,8,9,2,4,6,8,10,HbA,1c,(%),随机化后时间(年),正常值上限=6.2%,0,UKPDS证实所有研究干预手段都失去对血糖的控制,Adapted from UKPDS Group.UKPDS 34.Lancet 1998;352:854865.,*当 FPG 15 mmol/l 或出现高血糖症状即更换治疗 超重患者Cohort,中位值,二甲双胍半量联合罗格列酮与单用二甲双胍足量治疗2型糖尿病患者效果的比较,多中心、随机、双盲试验比较MET半量(1 gm/日)加RSG 与MET足量(2 gm/日)治疗T2DM的效
8、果随机分组：358例分至加用RSG(4 mg 8 mg/日)A组，351例加用MET(0.5 1 gm/日)B组，RSG或MET为盲片至8周时，A组日药量为MET 1 gmRSG 8 mg B组日药量为MET 2 gm 疗程24周,MET 1 gm RSG 8 mg MET 2 gmHbA1c，与基线值比较0.82%0.63%HbA1c达7%55%45%HOMA、IR3.49%1.43%p0.0001胃肠道不良反应29%39%体重1.8 kg1.8 kg生化指标与基线值比较MMP-9降低p0.05NSPAI-1降低p0.05NSCRP降低p0.05NS餐后血糖降低p0.05NS,结论：MET半
9、量联合RSG与足量MET相比较,控制血糖效果稍优胃肠道不良反应较少胰岛素抵抗改善较明显与胰岛素抵抗、炎症、动脉粥样硬化 有关生化指标明显改善,罗格列酮+最大剂量SU可持续性改善 HbA1c,SU+RSG 组56%的病人达到 HbA1c 7%SU+安慰剂组32%的病人达到 HbA1c 7%,基线值反映了反复测量分析模型估计的两组平均的基线HbA1c。Data on file,study 135,GlaxoSmithKline.,基线值,目标,HbA1c(%),月,半数最大剂量SU早期加用罗格列酮可延缓血糖控制失败,ITT 人群.Data on file,study 135,GlaxoSmithK
10、line.,生存其分布函数,周,(1),(1),(5),(7),(3),(2),(3),(2),0.00,27 例失败,(3),风险比=0.048 P.0001,(0),(0),(1),(0),(0),(0),(0),(1),(0),2 例失败,0.60,0.65,0.70,0.75,0.80,0.85,0.90,0.95,1.00,GLIP(N=110),0,6,12,24,18,42,32,64,52,88,76,104,96,罗格列酮可预防2型糖尿病患者发生冠脉再狭窄,对象和方法：随机双盲、前瞻性研究对象为冠脉支架植入的2型糖尿病患者罗格列酮组（4mg/天）45例，56个支架；安慰剂组
11、48例，60个支架从第1次支架植入开始随访6个月植入支架的管腔狭窄程度超过50定义为发生再狭窄,Sung Hee Choi,et al.82-OR,63rd ADA,，p0.001,罗格列酮可预防2型糖尿病患者发生冠脉再狭窄,结果：罗格列酮显著减少了冠脉再狭窄的发生罗格列酮显著降低了游离脂肪酸、甘油三酯、和高敏C反应蛋白水平两组血糖、体重没有明显差异结论：罗格列酮在改善胰岛素敏感性，降低血糖的同时还具有抗炎作用,罗格列酮可预防2型糖尿病患者发生冠脉再狭窄,总 结,尽管胰岛素增敏剂和胰岛素促分泌剂（特别是传统的磺酰脲类）在预防糖尿病可能同样有效，但胰岛素增敏剂对预防具有心血管疾病和糖尿病双重高危
12、因素的糖耐量异常患者发生心血管疾病方面作用更好。,胰岛素抵抗相关疾病,2型糖尿病原发性高血压多囊卵巢,0,20,40,60,80,100,普通人群,IGT,2型糖尿病,高胆固醇血症,高甘油三脂血症,低HDL-C,高尿酸血症,高血压,胰岛素抵抗发病率(%),胰岛素抵抗与高血压的关联-胰岛素抵抗在不同代谢异常中的发生率,Adapted from Bonora E,et al.Diabetes 1998;47:16431649.,代谢综合征与选择性胰岛素抵抗学说糖代谢的胰岛素抵抗代偿性高胰岛素血症交感兴奋 钠重吸收 细胞内钙离子 血管内皮细胞增生血压升高（糖以外的代谢对胰岛素仍敏感）,理论上的暧昧&
13、治疗策略上的差异,高血压病治疗指南Lifestyle modificationDiuretics-Adrenergic Receptor BlockersA-Adrenergic InhibitorsACE InhibitorsAngiotensin 2 Receptor BlockersCalcium Channel BlockersCombination TherapyMoser M:Clinical Management of Hypertension,Fifth Edition2001,胰岛素抵抗与高血压是否有因果关联,胰岛素抵抗可以引起也可以不引起血压升高(n=1135),P0.05
14、,P0.05,HIS+,HIS-,HP+,HP-,高血压遗传因素与空腹血糖，纤维蛋白原的关联,P0.05,P0.05,空腹血糖 纤维蛋白原,高血压遗传因素与血甘油三脂，HDL_c的关联,P0.05,P0.05,甘油三脂，HDL_c,胰岛素抵抗是高血压遗传因素致高血压 的重要原因,这种遗传的胰岛素抵抗在后代亲属产生高血压可能需要其他辅助的遗传或环境因子,GNB3 C825T多态性 对胰岛素抵抗与舒张压相关性的影响(第一代子女组),LnIAI-4.21-4.8-5.15-4.21-4.81-5.15 FINS(uIU/ml)12.2 22.4 32.5 12.2 22.4 32.5 SBP DBP
15、,第一代子女825CT/TT基因型组不同胰岛素敏感性及空腹胰岛素水平与血压的关系（调整年龄、性别）（n=376）,P0.05,P0.01,P0.001,GNB3 C825T多态性对胰岛素抵抗与血压关联的影响(第一代子女组),胰岛素增敏剂用于高血压治疗和辅助治疗的尝试,对象,超重或肥胖原发性高血压(非糖尿病)89人男 69%女 31%年龄病程高血压家族史阳性 53%曾经服用降血压药物 63%,非糖尿病原发高血压人群的罗格列酮在降血压作用(罗格列酮8mg/日,n=90),罗格列酮降低绝经期女性2型糖尿病人血压(随即双盲4mg/day 12week N=31),Diabetes Care 26:31
16、94 2003,上海高血压研究合作组,ACEI+二甲双呱 治疗原发性高血压,胰岛素抵抗相关疾病,2型糖尿病原发性高血压多囊卵巢,胰岛素抵抗综合征,型糖尿病,中心性肥胖,高血压,TG HDL,PAI-1纤维蛋白原,内皮功能障碍 心血管疾病,多囊卵巢综合征,胰岛素抵抗高胰岛素血症,PCOS集合了一组多样的，多系统的慢性内分泌紊乱，如月经不规律、多毛、肥胖、高脂血症、高雄激素化的各种表现，囊状卵泡、胰岛素抵抗和不孕等。,多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育龄女性最常见的内分泌紊乱性疾病,是引起不排卵 性不孕的主要原因。在育龄期女性中 患病率为5%-10%
17、。,多囊卵巢综合征中的胰岛素抵抗,多囊卵巢综合征月经紊乱(稀发,闭经)肥胖不育雄激素增多痤疮多毛症男性化,胰岛素抵抗综合征高胰岛素血症100%?高血压40%冠心病7-11倍IGT 31.1%DM 6%高 TG低 HDL-c,多囊卵巢综合征发病机理胰岛素受体异常 肥胖 胰岛素抵抗 高胰岛素血症 SHBG 胰岛素 IGFBP Free T IGF1 卵泡膜增生 卵巢源雄激素 多毛,男性化,胰岛素抵抗与PCOS 胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)PCOS发病中起早期、中心作用,胰岛素抵抗高胰岛素血症 改变类固醇激素代谢多囊卵巢综合征痤疮、多毛、高雄激素血症、不孕治疗PCOS的新
18、途径,常规目标治疗PCOS,新的目标治疗PCOS,改变脂蛋白和胆固醇代谢,增加脂肪储存,治疗PCOS的新途径改善胰岛素抵抗胰岛素增敏剂,多囊卵巢综合征治疗,二甲双胍男性激素水平自主排卵二甲双胍克罗米酚怀孕文迪雅减少不孕率,改善PCOS自发排卵率及CC诱导的排卵率及受孕率 方案 排卵率 美迪康 5week 34%（12/35）安慰剂 5week 4%（1/26）美迪康+CC50mg 90%（19/21）安慰剂组+CC50mg 8%（2/25）,PCOS患者妊娠期服用美迪康 早期流产率 用药组 65例 8.8%未用药 31例 41.9%,两组有过流产史的患者比较 早期流产率 用药组 11.1%(4/36)未用药 58.3%(7/12),降低妊娠糖尿病的发生 Glueck：妊娠期服用美迪康治疗可以安全地 使妊娠糖尿病的发生降低10倍,
