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1、肺癌组织学分类与分子靶点,郑州大学第二附属医院 肿瘤科张中冕,既往肺癌的组织学分类,小细胞肺癌(SCLC)燕麦细胞型复合型非小细胞肺癌(NSCLC)鳞癌腺癌大细胞癌腺鳞癌肉瘤样癌其他,腺癌,是一种具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤，表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实性伴有粘液的生长方式，或者上述表现混合存在是目前肺癌发病率最高的 类型约占40-50,鳞状细胞癌,是一种起源于支气管上皮的变型角化和/或细胞间桥的恶性上皮肿瘤。这些特征随分化程度的不同而变化，在分化良好的肿瘤中明显，而在分化较差的肿瘤中不显著占肺癌的比例为20-30绝大多数由吸烟引起,IASLC/ATS/ERS 肺腺癌的分类
2、（2011年）,浸润前病变 非典型腺瘤性增生 原位腺癌（3cm原来的BAC）非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性微浸润性腺癌（3cm贴壁状为主的肿瘤，浸润灶5mm）非黏液性 黏液性 黏液/非黏液混合性,浸润性腺癌,肺腺癌，以鳞屑样生长方式为主（之前的非粘液性BAC)肺腺癌，以腺泡样生长方式为主肺腺癌，以乳头状生长方式为主肺腺癌，以微乳头状生长方式为主肺腺癌，以实性生长方式为主（透明细胞腺癌、印戒细胞癌）变异型 浸润性黏液型腺癌（之前的黏液型BAC）胶样型腺癌（包括黏液性囊腺癌）胎儿型腺癌 肠型腺癌,精炼诊断 NSCLC-NOS,肺癌小标本：鉴别诊断以减少 NSCLC NOS,小标本活检及细胞学
3、分类,Travis WD,et al.J Thor Oncol 2011;6(2):244-285.,手术切除标本中肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类,肺腺癌,浸润前病变,浸润性腺癌,微浸润腺癌（3cm，以鳞屑样生长方式为主且浸润5mm）,浸润性腺癌变异型,非典型腺瘤样增生原位腺癌（3cm，之前的BAC）非粘液型粘液型粘液/非粘液混合型,以鳞屑样生长方式为主（浸润5mm，之前的非粘液型BAC）以腺泡样生长方式为主以乳头状生长方式为主以微乳头状生长方式为主以实性生长方式为主伴粘蛋白产生,浸润性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC）胶样型腺癌胎儿型腺癌（低级别、高级别）肠型腺癌,非粘液型粘液型粘液/
4、非粘液混合型,Travis WD,et al.J Thor Oncol 2011;6(2):244-285.,鳞屑样生长方式,肺腺癌，以鳞屑样生长方式为主,肺腺癌，乳头样、微乳头样生长方式,MUC1,肺腺癌，腺泡样生长方式,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,Travis WD,et al.J Thorac Oncol 2011;6(2):244-285.,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TT
5、F，甲状腺转录因子,Travis WD,et al.J Thorac Oncol 2011;6(2):244-285.,实性腺癌伴粘液,腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索,AIS，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子,Travis WD,et al.J Thorac Oncol 2011;6(2):244-285.,肺腺癌病理诊断,标本取材的分类：手术切除标本、小活检及细胞学。（约70%的肺癌是以小活检和细胞学为诊断依据的）诊断注意事项：不应在小活检或细胞学标本中作出 AIS、MIA 或大细胞癌的诊断。(此类诊断须在对肿瘤进行全
6、面取材基础上得出)。,肺腺癌新分类的描述,例如：肺腺癌，以实性生长方式为主 10%呈腺泡样生长方式 5%呈乳头状样生长方式 肿瘤成分只要达到5%就应在诊断中描述。之前WHO分类中，仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式）所占比例达到10%时 才被视为一种构成成分，,非小细胞肺癌的分子靶点,肿瘤细胞分子特征对临床获益有重要作用目前大量新的疗法在进行临床开发EML-ALKMetPI3K,1.Sharma,et al.Nat Rev Cancer 2010,非小细胞肺癌细胞株突变,PDGFR,PIK3CA,ALK,MET,ROS,EGFR,ERBB2,BRAF,MEK1,KRAS,美国肺癌突变联盟,Kris
7、 et al,Kris MG,et al.ASCO 2011.Abstract CRA7506.,NSCLC单一突变驱动基因的发生率（美国肺癌突变联盟）,Mutation found in 54%(280/516)of tumors completely tested(CI:50%to 59%),No mutation detected,KRAS 22%,EGFR 17%,EML4-ALK 7%,Double mutants 3%,BRAF 2%,PIK3CA,HER2,MEK1,NRAS,AKT1,MET AMP,97%突变基因 相互排斥（美国肺癌突变联盟）,Kris MG,et al.AS
8、CO 2011.Abstract CRA7506.,T854A,E884K,L747S,D761Y,敏感性突变,Sharma,et al.Nat Rev Cancer 2007,表皮生长因子受体的突变,抗药性突变,EML4-ALK 在NSCLC的基因融合,37%的非小细胞肺癌患者有EML4-ALK 的基因融合1检测可用主要见于腺癌(与表皮生长因子突变相互排斥)2I/II期试验在crizotinib,口服c-MET 和ALK 抑制剂选择性病人：DCR=70%3个性化治疗非小细胞肺癌的远期潜力,1.Koivunen,et al.Clin Cancer Res 20082.Shaw,et al.AS
9、CO 2009;3.Bang,et al.ASCO 2010,NSCLC基因突变人种之间的差异,EGFR突变 44.3 9K-ras突变 7.1 25ALK-EML4 16.1 5,中国人（%）高加索人（%）,肺腺癌新的融合基因KIF5B-RET,33岁，非吸烟，EGFR&KRAS&ALK均（-）新发现存在KIF5B-RET融合基因表达肺腺癌发生率4.3%-8%,ROS融合基因：FISH,ROS融合基因：IHC,基因异常 基因定位 鳞癌 腺癌,P53 17p13.1 51%36%PI3KCA扩增 3q26.3 33%6%SOX2扩增 3q26.3-q27 23%非常罕见FGFR1扩增 8p12
10、 22%1%PTEN突变 10q23.3 10%2%MET扩增 7q31.3 3%-21%3%-21%PTEN缺失 10q23.3 8%-20%8%-20%KRAS突变 12p12.1 6%21%EGFR v 突变 7p12 5%非常罕见,肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（一）,Clin Cancer Res,2012;18:2443-51,LKB1突变 19p13.3 5%23%DDR2突变 1q23.3 4%1%Her2过表达 17q11.2-q12,17q21 3%-5%5%-9%PI3KCA突变 3q26.3 3%3%BRAF突变 7p34 2%1-3%EGFR突变 7p12 5%10%
11、-15%AKT1突变 14q32.32 1%非常罕见MET突变 7q31.1 1%2%Her2突变 17q11.2-q12,17q21 1%2%EML4-ALK突变 2p21，2p23 1%2-7%,肺鳞癌与腺癌基因异常发生率对比（二）,Clin Cancer Res,2012;18:2443-51,基因异常 基因定位 鳞癌 腺癌,Cancer Discovery.2011,肺鳞癌其他的可能靶点,FGFR1(纤维母细胞生长因子受体)：约20%肺鳞癌 发现 FGFR1扩增 PI3KCA(磷脂酰肌醇3激酶)：约3%肺鳞癌发生突变 AKT1：肺鳞癌突变率1%-7%PDGFR：索拉非尼、舒尼替尼、伊马替尼及抗PDGFR抗体 SOX2（性别决定区域Y基因2盒）：约20%肺鳞癌 可见SOX2扩增,已经上市或正在研发的靶向药物,谢 谢！,
