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1、肺癌靶向药物副作用处理,长沙市中心医院呼吸诊疗中心 周丽华,背 景,含铂的两药联合化疗方案,GP方案吉西他滨+顺铂,TP方案紫杉醇+顺铂,DP方案多西他赛+顺铂,NP方案长春瑞滨+顺铂,AP方案培美曲塞+顺铂,EP方案依托泊苷+顺铂,IP方案依立替康+顺铂,化疗疗效已达到瓶颈 反应率20%,EGFR基因突变阳性患者中一线治疗地位的奠定,对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗,对于EGFR基因突变阳性患者,Trends Pharmacol Sci 2016;37(11):887-903,一代ALK抑制剂治疗地位的奠定,Semin Cancer Biol 2017,奠定了一
2、代ALK抑制剂克唑替尼的一线地位,晚期非小细胞肺癌（特别是腺癌）进行分子检测，根据检测结果决定下步治疗,目前常规检测的驱动基因,驱动基因阳性NCCN治疗指南,驱动基因阳性CSCO治疗指南,NSCLC在高加索人群驱动基因突变谱,Giaccone G,et al.2013 ASCO Abstract 7513.Aisner DL,et al.2014 ASCO Abstract 11030.,美国LCMC 肺腺癌结果,高加索人群NSCLC发生EGFR基因突变约占20%,NSCLC在亚洲人群驱动基因突变谱,中国检测结果,日本检测结果,EGFR是亚裔腺癌最常见的驱动基因，约占50%,Koh Y,et
3、al.2013 ASCO Abstract 7572.Wu YL,et al.2011.,EGFR突变的优势人群,腺癌患者EGFR突变率50%不吸烟腺癌EGFR突变率6070%鳞癌患者EGFR突变率10%,NSCLC的个体化治疗时代已经到来,肺癌EGFR-TKI副作用,1皮疹2腹泻3肝损伤4口腔黏膜炎5甲沟炎6间质性肺炎,皮 疹,EGFR-TKI类药物在对突变的EGFR产生作用的同时，也会影响野生型的EGFR信号传导，而上皮组织中存在大量EGFR，患者服用EGFR-TKI后，会影响上皮组织中EGFR信号传导，皮肤代谢受阻，则会引发炎症，形成皮疹。皮疹一般发生于服用EGFR-TKI后两周内。,分
4、 级,轻度皮疹：局限于头面和上躯干部，几乎无主观症状，对日常生活无影响，无继发感染。中度皮疹：范围比较广泛，主观症状轻，对日常生活有轻微的影响，无继发感染的征象。重度皮疹：范围广泛，主观症状严重，对日常生活影响较大，有继发感染的可能。,出现皮疹如何处理？,首先要注意预防，从TKI治疗开始，一天两次全身使用不含酒精的润肤乳液（保湿），减少日晒时间，外露的肌肤使用防晒用品（SPF50）另外，要确保服药方法正确，即餐前1小时或餐后2小时口服。如果皮疹发生，不要立即停止治疗，根据皮疹分级，考虑处理方法和/或更改剂量。,轻中度皮疹：一般不需要药物剂量的调整，可局部使用1%或2.5%氢化可的松软膏或1%克
5、林霉素软膏或红霉素软膏，皮肤干燥伴瘙痒者，薄酚甘油洗剂或苯海拉明软膏涂瘙痒局部。两周后对皮疹程度行再次评估，若情况无明显改善，则进入下一步。对于重度皮疹患者，可以酌情考虑减量或推迟治疗。,腹 泻,腹泻一般在服药两到三周后会出现症状，发生率较高，但绝大多数人症状较轻，属于1级腹泻。但也有一部分人会出现2级甚至3级的腹泻，对患者生活造成了严重的影响。,分 级,1级腹泻：每日大便次数增加低于4次。2级腹泻：每日大便次数增加4-6次。3级腹泻：每日大便次数增加7次以上，失禁，需住院治疗，日常活动受限。,处理策略,清淡饮食，避免可加重腹泻的食物如辛辣、油腻的食物。首次出现时即应开始对症治疗，常用的药物有
6、易蒙停和泻特灵。对于中度腹泻患者，给予易蒙停首次剂量4mg，维持剂量2mg，直到腹泻停止。对症处理后仍不能缓解的则应减量或停药。需要注意的是，对于高龄患者，尤其是80岁以上患者，如果出现腹泻，应当给予全身支持治疗。,肝损伤,很多患者服用吉非替尼之后会出现严重的肝功能损伤，尤其是CYP2D6 PM型和CYP3A5 PM型代谢酶突变的患者，使用吉非替尼会显著增加肝毒性的发生率。部分患者甚至会出现黄疸性肝炎、黄疸型肝萎缩，严重时可致患者死亡。因此患者在服用EGFR TKI时要密切注意肝功能的监测。如果患者本身已患有慢性肝炎、肝硬化或酒精性肝炎肝硬化等疾病，选用吉非替尼时应警惕。,使用EGFR-TKI
7、靶向药时，应注意：,用药前仔细询问患者是否有肝脏相关病史，有肝病病史患者，谨慎选用吉非替尼。避免合并使用抑制CYP3A4酶的药物，如：利福平、卡马西平、苯妥英、苯巴比妥等。密切监测：肝损伤可发生于TKI治疗后7天-6个月内。用药后，于第一个月每两周做一次肝功能检测，第二个月开始每月检查一次肝功能。治疗：保肝、糖皮质激素、营养支持等。,口腔黏膜炎,1级，几乎无症状或症状较轻，粘膜之红斑。2级，疼痛可耐受，不影响进食，不均匀分布的补丁状溃疡或伪膜，出血与轻微创伤。3级，严重疼痛，影响进食，组织坏死，显著的自发性出血，危及性命的后果。,如何处理？,1级：维持原剂量，根据需要每日使用含去炎松的牙膏2-
8、3次。2级：维持原剂量。根据需要每日使用含去炎松的牙膏2-3次，口服红霉素每日250mg-350mg，或口服米诺环素每日50mg。3级：EGFR-TKI暂停使用2-4周。降至2级或2级以下时，根据医师的判断重新开始EGFR-TKI治疗，如果毒性未加重，则增加剂量。如果2-4周无改善，停用EGFR-TKI，每日使用氟倍他索软膏2-3次，每日口服红霉素500mg或米诺环素100mg.,甲沟炎,1级：甲襞水肿或红斑，指甲周围的表皮破裂。2级：甲襞水肿或红斑与疼痛；伴随分泌物或指甲板分离，需使用器械的日常活动受限。3级：需要手术治疗或静脉注射抗生素；自我照护之日常活动受限。,第1级：外用抗生素/抗菌剂
9、（1%氯林可霉素、1%红霉素、1%四环素或1%氯霉素、碘软膏），醋浸泡（每天将手指或脚趾浸泡于白醋水1：1中15分钟），外用超强效类固醇。第2级：外用抗生素，醋浸泡；每周敷用一次硝酸银；外用超强效类固醇。第3级：转诊给皮肤科医师；外用抗生素，醋浸泡；每周敷用一次硝酸银；考虑指甲拔除术与使用全身性抗生素。,间质性肺炎,间质性肺炎一般在使用EGFR-TKI治疗后3-7周内发生。我国患者间质性肺炎不常见，发生率在1%左右，但一旦发生，如果未及时处理，很可能会导致患者死亡。危险因素：老年患者，WHO PS=2分、吸烟、日本裔（日本人发生率较高）、接受过放射性治疗的患者、既往有间质性肺炎病史者。,处理对
10、策,停用EGFR-TKI药物支持治疗吸氧使用糖皮质激素进行经验性治疗：甲强龙起始剂量通常为120-320mg/d（2-5mg/Kg/d）,分2-4次静脉给药，3-7天；重症者需采用激素冲击疗法：予以甲强龙1000-2000mg/d（20-30mg/Kg），分2-4次静脉给药，3天后减量。获得疗效后，甲强龙逐步减量，通常每3日减少40mg/d，减量至40-80mg/d后改为甲强龙片剂32-40mg/d或强的松40-60mg（1mg/kg/d）口服，3-4周后口服激素逐步减量，通常是每月减5mg/d,低剂量维持至少一年以上。,以吉非替尼为代表的第一代EGFR-TKI主要表现为肝毒性和间质性肺炎，而
11、在以阿法替尼为代表的第二代靶向药物中，皮疹和腹泻则更多见。临床建议：皮疹和腹泻反应少，推荐第一代EGFR-TKI靶向药，肝毒性小，推荐第二代EGFR-TKI靶向药。,Alk抑制剂副作用,非常普遍的副作用是肝功能异常、视觉效应（闪光，视力模糊，重影，一般在服用克唑替尼后不久就会出现）、神经病（神经麻痹，神经结合处，末端或者肌肉发麻）、头昏眼花、疲倦、水肿（身体组织积液，引起手足水肿）、肠胃不适（恶心，呕吐，腹泻，便秘，食道咽喉不适）、食欲不振，味觉减退、皮疹。其概率可能是大于10%。普遍的不良反应是红细胞，白细胞，血小板减少、心率降低。其概率大概是在1%10%之间。不常见不良反应是肾脏闭囊液。其
12、概率大概是在0.1%1%之间。,一服用前后注意事项说明中告知饭前饭后均可。总结多位病友经验，要饭后吃。吃药时多喝水，不要让胶囊在口腔或食道附着或融化，避免影响食欲或发生食道炎。也可以吃完药再吃点食物，保证药物快速进入胃内，尽快被包裹，减少胃内刺激。,二关注相关检查及化验指标1、开始服药注意观察心电图变化，典型表现为Q-T间期延长，超过450ms要停药，心内科会诊。2、每两个月做一次超声心动检查，常见二尖瓣或三尖瓣关闭不全，心包积液。带来血压下降，心率降低。血压低于90/60mmHg，心率低于60次/分，心包积液达到中度，建议心内科会诊。3、监测心肌酶变化，心肌酶高建议吃辅酶Q10。4、定期查验
13、血常规，白细胞低于3*109/L或中性粒细胞低于1.5*109/L，口服升白药或打升白针，克唑替尼减到200mg，bid。中性粒细胞低于1*109/L要停药，待升至1.5*109/L后才能服药。5、关注肝功能、肾功能。指标高可口服护肝药。6、2个月左右复查一次胸部增强CT，病变稳定继续服药。有进展或纤维化需停药。7、半年左右做一次头部增强核磁和骨扫描，关注远端转移。有脑转要密切关注，1-2月检查一次。,三、副作用的处理1、常见便秘或腹泻。便秘可口服莫沙比利增加肠蠕动。口服褔松或杜密克，两种均为比较安全药物，可将肠道内食物稀释软化润滑，有利于顺利排便。排便困难可使用开塞露或甘油灌肠剂。2、服药时有恶心，可服药前口服胃复安或吗丁啉。发生食道炎要去医院就诊。3、活动后下肢水肿尽量平卧，减少活动，严重时可以使用利尿剂，同时注意补钾。4、其他副作用根据指标对症处理，或及时就诊。,
