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1、弥漫性间质性肺病,北京协和医院 呼吸科 徐作军,需要讨论的问题,间质性肺病的概念双肺弥漫性病变 肺纤维化间质性肺病的分类有间质性改变 特发性肺纤维化诊断思路IPF的治疗,一、间质性肺疾病的定义,间质性肺疾病（intersticial lung disease ILD)是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的弥漫性肺部疾病,以慢性炎症和间质纤维化为主要病理特征,最终可导致呼吸衰竭而死亡。有200多种不同疾患，大多数病因不明，发病机制不清，发病隐袭，呈慢性过程，偶可见急性发病。,肺间质由位于肺泡之间的组织所组成。基底膜；结缔组织；毛细血管网及淋巴管等。肺实质肺泡上皮；肺泡腔。,基本概念,基本概
2、念,Diffuse parenchymal lung disease(DPLD)Interstitial lung disease(ILD)Idiopathic interstitial pneumonitis(IIP)Idiopathic pulmonary fibrosis(IPF)Usual interstitial pneumonitis(UIP),环境职业相关的ILD无机粉尘(矽肺、石棉肺等)有机粉尘(外源性过敏性肺泡炎)气体烟雾(二氧化硫等)药物治疗相关的ILD抗生素及化学药物(呋喃妥因等)非甾体类抗炎制剂心血管药物(胺碘酮等)抗肿瘤药物(博莱霉素等)违禁药物(海格因等),肺感染相
3、关的ILD血型播散性肺结核病毒性肺炎肺孢子菌感染慢性心脏疾病相关的ILD 左心室衰竭 左至右分流ARDS恢复期癌性淋巴管炎慢性肾功能不全相关的ILD移植物排宿主反应相关的ILD,ILD的原因-已知原因,特发性间质性肺炎(IIP)特发性肺间质纤维化(IPF)/寻常型间质性肺炎（UIP）包括急性间质性肺炎（AIP）脱屑型间质性肺炎（DIP）呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）非特异性间质性肺炎(NSIP)淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)隐原性机化性肺炎(COP)结节病淋巴管平滑肌瘤病(LAM)胶原血管病相关的ILD 类风湿性关节炎(RA)进行性系统性硬化症(PSS)系统性红斑狼疮(SLE)多肌
4、炎和皮肌炎(PMDM)干燥综合征 混合性结缔组织病(MCTD)强直性脊椎炎(AS)肺泡充填性疾病 Goodpasture综合征 弥漫性肺泡出血综合征 肺泡蛋白沉积症(PAP)慢性嗜酸细胞性肺炎(CEP),肺血管炎相关的ILD Wegener肉芽肿 Churg-Strauss综合征 显微镜下多血管炎(MPA)坏死性结节样肉芽肿病(NSG)淋巴增殖性疾病肺受累 淋巴细胞性间质性肺炎 血管中心性淋巴瘤(淋巴瘤样肉芽肿)遗传性疾病 家族性肺纤维化 结节状硬化病 神经纤维瘤病肝病相关的ILD 慢性活动性肝炎 原发性胆汁性肝硬化肠道病相关的ILD Whipple病 溃疡性结肠炎 克隆(Crohn)病其他I
5、LD 免疫母细胞性淋巴结病 淀粉样变性 支气管中心性肉芽肿 Langerhans组织细胞增生症(LCH),原因不明,DPLD/ILD,肉芽肿疾病结节病、LCH,胶原血管疾病肺肾综合征,吸入因素职业（有机无机）环境（包括家居）气体蒸汽气溶胶爱好鸟宠物,遗传因素家族性IPF结节性硬化神经纤维瘤病代谢储存病,某些特异性疾病PAP癌性淋巴管炎LAM/IPH肺静脉阻塞性疾病医源性（药物放射）,特发性间质性肺炎（IIP）,感染病毒非典型病原体PCP,继发于其他系统疾病：消化、肾脏、血液等,发病机制,损伤,炎症,修复和纤维化,多种因素可以引起肺组织的损伤宿主反应包括炎症和修复正常的对损伤的保护性反应,以炎症
6、消散和适当的修复而终止过度的修复导致肺的纤维化,炎症细胞 实质细胞,肺纤维化,O2 OH H2O2,嗜酸性细胞,肥大细胞,巨噬细胞,淋巴细胞,上皮细胞,内皮细胞,成纤维细胞,IL-4,IL-4 FGF-2,TGF TNF IL-1 PDGF IGF-4 HB-EGF TGF-,IL-4IFN,ET-1,PDGF TGF TGF ET-1 PGE2,FGFD 成纤维细胞生长因子TGF 转移生长因子IGF-1 胰岛素生长因子HB-EGF 肝素结合表皮样生长因子 IFN 干扰素PGE 前列腺素E2ET-1内皮素-1,Epithelial cells,Collagen,Myofibroblast,Ce
7、ll death,Growth factors and other products of epithelial cell Injury,Tissue Model of Lung Fibrosis,Capillary,Endothelialcells,特发性间质性肺炎分类,Historical Classification of IPF,Adapted from Ryu JH,et al.Mayo Clin Proc.1998;73:1085-1101.Adapted from ATS/ERS.Am J Respir Crit Care Med.2002;165:277-304.,1970s,
8、2003,IdiopathicIPsHeterogeneousgroup that includeda number ofdiseases,UIP/IPF,NSIP,DIP,RB-ILD,AIP,Cellular,Fibrotic,Interstitial Lung Diseases,SarcoidosisHypersensitivity Pneumonitis,AsbestosisLAMBMLLG,COP,LIP,已知原因的DPLD，如药物所致，胶原血管疾病,特发性间质性肺炎（IIP）,肉芽肿所致DPLD，如结节病,其他类型的DPLD，如淋巴管平滑肌肌瘤病、组织细胞增生症,特发性肺纤维化（I
9、PF/UIP）,呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）,隐原性机化性肺炎（COP）,脱屑型间质性肺炎（DIP）,急性间质性肺炎（AIP）,非特异性间质性肺炎（NSIP）,淋巴细胞间质性肺炎（LIP）,弥漫性肺间质疾病（DPLD）,间质性肺病的分类,诊断思路,间质性肺疾病的共同特点 临床症状、胸部影像学、肺功能和肺部病理生理改变非常类似：运动性呼吸困难；胸相呈双侧弥漫性间质性浸润；限制性通气功能障碍和弥散功能下降，休息或运动时PaO2异常；组织病理特征为肺间质的炎性和纤维化改变。,诊断思路,病史：包括环境接触史、职业史、个人史、治疗史、用药史、家族史及基础疾病情况。症状：进行性呼吸困难干咳咯
10、血胸痛肺外表现：肌痛、疲乏、发热、关节疼痛或肿胀、光过敏、雷诺氏现象、眼干、口干等,体格检查：爆裂音（Velcro音，似尼龙带拉开）：表浅、细小、高调的吸气相罗音。杵状指：在IPF时发生率尤为频，4080有杵状指。紫绀：2353 ILD病人有紫绀，表明疾病已进入晚期。肺动脉高压征象：晚期有明显的肺动脉高压，肺动脉听诊区，第二心音亢进。,诊断思路,实验室检查嗜酸细胞增多症：见于嗜酸性肺炎；血管紧张素转化酶（sACE)增加：结节病特异性自身抗体(RF,ANA,ENA)：结缔组织疾病抗中性粒细胞胞浆抗体:系统性血管炎特发性肺纤维化可有免疫系统检查异常：血沉增快：8094；球蛋白水平升高 见于1744
11、%；低度ANA阳性,诊断思路,肺功能检查ILD 肺功能特征：限制型通气障碍气体交换(弥散)功能障碍肺功能正常或阻塞性通气功能障碍不能作为排除间质性肺疾病的依据，如结节病、朗格罕组织细胞增多症及淋巴管肌瘤病。疾病早期，肺功能可无异常；吸烟者，肺容积可保持正常，这是由于同时合并肺气肿所致。,诊断思路,支气管肺泡灌洗液检查(BALF),诊断思路,正常人 non-smoker 平均 smokerMacrophage(%)78-98 90 89-100Lymphocyte(%)1-20 10 0-9Neutrophils(%)0-1.5 1 0-1.4Eosinophils(%)0-0.6 1 0-0.
12、7CD4/CD8 1.0-3.8 1.0-2.5 0.0-2.6,支气管肺泡灌洗液检查(BALF)1.细胞分类：各种间质性肺病中，支气管肺泡灌洗液细胞的计数有如下改变：IPF和胶原血管性疾病伴肺间质纤维化中性粒细胞增多。外源性过敏性肺泡炎、结节病：淋巴细胞增多。嗜酸粒细胞性肺炎：嗜酸粒细胞增加。2.CD4/CD8比值：外源性过敏性肺泡炎：TLC，CD4/CD8 结节病：TLC，CD4/CD8,诊断思路,支气管肺泡灌洗液检查(BALF)3.灌洗液颜色：铁锈色或血性：肺泡出血 米汤或牛奶状：肺泡蛋白沉着症,诊断思路,诊断思路,支气管肺泡灌洗液检查(BALF)对IPF没有确诊作用一些疾病如感染、肺出
13、血、肺泡蛋白沉积症、朗罕细胞性组织细胞增多症及一些职业性肺病易诊断BAL对结节病和外原性过敏性肺泡炎有提示诊断的作用BALF中以淋巴细胞增多为主者对糖皮质激素反应较好，预后相应较好。嗜中性细胞和嗜酸细胞增多为主者，糖皮质激素效果不如细胞毒性药物，这些病人预后较差。,肺组织活检经支气管肺活检（TBLB）外科开胸肺活检（OLB）经胸腔镜肺活检小开胸肺活检经皮肺穿刺,诊断思路,TBLB的诊断价值受取材部位和标本量的限制，仅对部分弥漫性肺疾病的诊断有价值。肉芽肿性疾病：结节病、BOOP、过敏性肺泡炎肿瘤：肺泡癌、淋巴管炎样癌等感染：结核、霉菌等特殊：PAP、LAM、肺泡出血等对IIP病例，因病变可能呈
14、灶性分布，标本过小则根本不能反映病理学改变全貌，TBLB所取少量组织无论反映是炎症还是纤维化，均只能作为非特异性病变，不能据此诊断或排除IPF,诊断思路,开胸肺活检的诊断价值诊断IIP的最可靠标准可使9095%病例确诊肺活检标本不仅要有足够的量，还应具有足够代表性，故对活检部位也有要求取2块肺组织，一块紧邻明显病变部位，另一块则远离病变部位没有明显病变或以终末期病变为主的标本均属非特异性，没有诊断价值,诊断思路,诊断思路,胸部影像学检查,DPLD 敏感性 特异性 CXR 80%82%HRCT 94%100%,普通CT vs HRCT,显示为间质性网结影，分布于中轴支气管血管束、小叶核心和周围间
15、质，肺血管影模糊或不规则。,PAP,血管炎合并肺间质纤维化,PLCH,WG,PCP,CMV,LAM,IPFUIP,Cellular NSIP.a 53-yr-old male with a 6-mo history of dyspnea.,DIP,关于弥漫性间质性肺疾病的诊断，需依靠病史、体格检查、胸部 X 线检查（特别是HRCT）、支气管镜和肺功能检查来进行综合分析。诊断步骤包括下列三点：明确是否是弥漫性间质性肺病(ILDDPLD)？明确属于哪一类ILDDPLD?对特发性间质性肺炎(IIP)进行鉴别诊断？,诊断思路,病史、体格检查、胸部 X 线检查和肺功能测定,不是 IIP如：可能与胶元血管
16、疾病、环境、应用药物有关,可能是IIP,HRCT 能明确诊断 IPF，并且有典型的临床表现,临床上无典型的IPF表现或HRCT不典型,具有诊断另一种DPLD 的特征，如 PLCH,怀疑其他,TBLB或BALF？,如果无诊断意义,TBLB,BALF或其它相关检查,外科肺活检,不能明确诊断的IIP,HRCT,UIP,NSIP,OP,DAD,DIP,RB,LIP,特发性肺间质纤维化IPF/UIP,IPF/UIP概貌（一）,IPF为特发性间质性肺炎（IIP）中一独立临床疾患原因不明主要局限于肺老年，男性多见,IPF/UIP概貌（二）,临床特点进行性呼吸困难干咳少痰或无痰听诊时吸气末高调湿性啰音胸部X光
17、平片及HRCT异常发现限制性通气功能障碍，弥散功能下降杵状指、紫绀,IPF(UIP)存活率,UIP,UIP在HRCT的特征,在肺外周部和下叶肺组织更显著；双肺网格状影及胸膜下蜂窝样改变；牵引性支气管扩张常见；可见到磨玻璃样改变，但不是主要病变,1有外科肺活检资料1）组织病理学表现为UIP特点。2）肺功能异常，表现为限制性通气功能障碍和/或气体交换障碍。3）胸部X线表现为典型的异常影像。4）除外其它已知病因所致的间质性肺病，如胶原血管病，环境因素，药物性肺病等。,IPF/UIP的诊断,2.无外科肺活检资料1)主要诊断标准 除外其它已知病因所致的间质性肺病，如胶原血管病，环境因素，药 物性肺病等。
18、肺功能异常，表现为限制性通气功能障碍和/或气体交 换障碍。胸部HRCT表现为双肺网状改变，晚期出现蜂窝肺，可 伴有极少量磨玻璃影。经支气管镜肺活检（TBLB）或BALF检查不支持其它 疾病的诊断。,IPF/UIP的诊断,IPF/UIP的诊断,2）次要标准 年龄50岁；隐匿起病或无明确原因进行性呼吸困难；病程3个月；双肺听到吸气性Velcro罗音。缺乏肺活检资料原则上不能确诊IPF，但如患者免疫功能正常，且符合所有的主要诊断标准和至少3/4的次要诊断标准，可以临床诊断IPF。,IPF/UIP 的治疗,IPF/UIP不能自行缓解皮质激素有效率很差（15%）强的松与免疫抑制剂合用为标准治疗方案，疗程
19、一般一年强的松:0.5mg/kg X 4周,0.25mg/kg X8周,0.125mg/kg X4周硫唑嘌呤：剂量为每天2-3mg/kg,最大量150mg/天。通常以 25-50mg 为起始剂量,每1-2周增加25mg,直至每日最大剂量。环磷酰胺:剂量为每天2mg/kg,最大量150mg/天。通常以25-50mg 为起始剂量,每1-2 周增加25mg,直至每日最大剂量。2-3月宜对疗效进行评价，注意药物副作用,IPF/UIP 的治疗注意事项,年龄 70 岁,极度肥胖伴随心脏病、未控制的高血压、糖尿病、精神疾患和骨质疏松症,则不适于糖皮质激素治疗。严重的蜂窝肺以及HRCT缺乏磨玻璃征象时，患者的
20、病情已趋于晚期，此时治疗的意义不大。与环磷酰胺比较,硫唑嘌呤没有膀胱损伤副作用和低致癌性,因此较常用。服用硫唑嘌呤时,应每月监测肝功能,如果肝酶异常增加,大于正常的 3 倍,应该减量或停药。,徐作军协和医院呼吸科手机：13671345136E-mail:,谢谢！,开胸肺活检指征,年龄在65岁以下无家族史，无结缔组织病，病情进展较快，伴发热、盗汗、消瘦等系统性症状有咯血、反复气胸、外周血管炎或不能解释的肺动脉高压影像学表现不典型：胸片或CT以磨玻璃样变或斑片结节状影为主分布上的不典型以上肺叶为主或呈单侧或中心性分布肺门或纵隔淋巴结肿大有胸膜炎或胸膜增厚,IPF急性加重的诊断标准,诊断为IPF的患者在1个月内出现：1、呼吸困难加重 2、HRCT见蜂窝肺新出现的磨玻璃影、浸润影 3、动脉血氧在同检测条件下降低10mmHg以上 具备上述3项的全部即可诊断，但必须除外肺感染、气胸、恶性肿瘤、肺栓塞和心衰等病因。参考项目：1、CRP,LDH升高 2、KL-6,SP-A,SP-D等升高（Taniguchi H.Jpn J Chest Dis,2005;64:1071),IPF急性加重的治疗,糖皮质激素免疫抑制剂环孢素A,
